阿尔茨海默病患者α2巨球蛋白与β淀粉样肽结合能力的实验研究

近来一些研究结果证实α2巨球蛋白(α2M)具有同β淀粉样肽(Aβ)的结合,抑制Aβ积聚和纤维形成,参与Aβ体内运转,同时促进Aβ的胞饮清除等多种功能[1] 。为了研究老年人尤其是阿尔茨海默病(AD)患者体内的α2M在Aβ代谢清除中的作用改变,我们研究了AD患者及其健康老年人同健康青年人外周血的α2M同Aβ的结合能力差异。资料和方法:AD组2 6例,其中男9例,女17例。平均年龄79 6岁,AD患者均是《社区主要老年疾病中综合防治试点研究———阿尔茨海默病流行性调查》国家“九五”攻关项目确诊的患者。非痴呆老年人组2 7例,其中男9例,女18例,平…     

α2-巨球蛋白基因Ⅰ1 000Ⅴ、苷酸缺失多态与阿尔茨海默病的相关性研究

目的探讨上海地区汉族人群中α2-巨球蛋白基因(A2M)Ⅰ 1 000 Ⅴ、苷酸缺失多态(Ins/Del多态)与阿尔茨海默病(AD)发病风险的关系.方法采用聚合酶链反应和限制性片段长度多态方法,于116例AD患者(AD组)和135名正常人(对照组)中检测A2M基因两种多态各基因型及等位基因的频率.通过比值比(OR)的计算作疾病关联分析.结果 AD组与对照组在A2M基因Ⅰ 1 000 Ⅴ多态Ⅰ/Ⅴ基因型分布的差异有显著性(χ2=3.905,df=1, P=0.048),但无Ins/Del多态分布的差异.A2M基因Ⅰ/Ⅴ基因型与AD呈接近显著性的关联[(OR=2.25, 95 %可信区间(95%CI)∶0.99～5.09, χ2=3.76, P=0.52)];按apoE ε4基因分层后,仅非ε4型人群中存在Ⅰ/Ⅴ基因型、Ⅴ等位基因与AD的关联(Ⅰ/Ⅴ基因型OR=2.98, 95%CI∶1.16～7.64, χ2=6.16, P=0.013;Ⅴ等位基因OR=2.77, 95%CI 1.12～6.87, χ2=4.82, P=0.039).A2M基因Ins/Del多态与AD间无相关(P>0.05);即使按apoE ε4基因分层后,AD组和与照组间也无差异.结论上海地区汉族人群中A2M基因Ⅰ 1 000 Ⅴ多态可能构成AD的一种疾病易感因子,其作用独立于apoE ε4基因.     

α2—巨球蛋白基因与Alzheimer病的研究进展

Alzheimer病（AD）的定位克隆研究结果证实了12号染色体上AD疾病基因的存在。位于该染色体的α2－巨球蛋白基因（A2M）已作为AD的功能候选基因，构成继载脂蛋白E基因之后的另一主要AD风险基因。A2M基因与AD的相关性研究业已成为AD遗传学研究的热点，本文拟对此进行综述。     

α2-巨球蛋白基因多态在帕金森病及阿尔茨海默病中的分布

目的　比较α2 巨球蛋白 (α2 macroglobulin ,A2M)基因 18号外显子 5′端 5个碱基的插入/缺失 (Ins/D)多态、2 4号外显子上缬氨酸 /异亮氨酸 (I 10 0 0V)多态 ,在帕金森病 (PD)及阿尔茨海默病 (AD)患者中的分布情况。方法　采用聚合酶链式反应 限制性片断长度多态性 (PCR RFLP)方法 ,在 6 6例PD患者、115例AD患者中观察A2M基因两种多态的分布 ,并通过比值比 (OR)对A2M基因两种多态与PD、AD作相关分析。结果　A2M基因I 10 0 0V多态基因型及等位基因分布 ,在PD、AD组与健康对照人群间的差异有显著意义 (基因型PD :χ2 =7 4 0 9,df =1,P =0 0 0 6 5 ,AD :χ2 =6 6 2 5 ,df =1,P =0 0 0 9;等位基因PD :χ2 =5 183,P =0 0 2 3,AD :χ2 =4 2 12 ,P =0 0 4 0 ) ,其中Ⅳ杂合基因型与PD及AD均呈显著的正关联 (PD :OR =3 0 3,95 %CI:1 38～ 6 5 8;AD :OR =2 5 2 ,95 %CI :0 99～ 5 0 9) ;但PD、AD两组间差异无显著意义 (P >0 0 5 )。各组间A2MIns/D多态基因型及等位基因的分布亦无明显差异。结论　A2M基因 2 4号外显子I 10 0 0V多态可能不仅是AD的疾病易患因子 ,也是PD的疾病易患因子。     

超氧化物歧化酶基因突变子对阿尔茨海默病转基因小鼠β-淀粉样蛋白表达影响的实验研究

β 淀粉样蛋白 (Ａβ)在阿尔茨海默病 (ＡＤ)发病过程中起关键作用已被研究证实。本研究应用Ａβ在海马神经元表达的转 β 淀粉样蛋白前体蛋白 (ＡＰＰ Ｃ10 0 )基因小鼠 ,转入铜 /锌超氧化物歧化酶 (Ｇ93ＡＳＯＤ1)基因来探讨ＳＯＤ1基因表达对Ａβ代谢的影响。对象和方法 :转ＡＰＰ Ｃ10 0基因鼠和转Ｇ93ＡＳＯＤ1基因鼠通过杂交育种产生四种基因型小鼠 ,用ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｌｏｔ确认ＡＰＰ Ｃ10 0基因和聚合酶链反应确认Ｇ93ＡＳＯＤ1基因的存在。年轻 (2～ 3个月龄 )和年长 (8～ 9个月龄 )的转双基因雄性杂合子小鼠各 4只作为研究组 …     

β-淀粉样蛋白代谢异常与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）临床常见进行性认知功能下降,行为异常,最终出现痴呆。神经病理 可见 tau 蛋白神经纤维缠结、β-淀粉样蛋白（Aβ）蓄积形成老年斑,以及小胶质细胞增生和神经元、白 质、突触的大量缺失。由于淀粉样蛋白病理可能早于 tau 蛋白病理,早于 AD 脑萎缩及临床症状的出现, 现阐述 Aβ 代谢异常与 AD 的相关性。     

β淀粉样蛋白与细胞因子S100β表达的相关性研究及其 …

目的 研究大鼠脑内Ａβ４０的沉积与细胞因子Ｓ１００β表达的关系。方法 我们将Ａβ４０定向注射于大鼠的双侧海马，采用免疫组化方法观察了Ｓ１００β的表达。结果 Ｓ１００β免疫组化显示，Ａβ４０处理的大鼠海马区域有细胞因子Ｓ１００β的表达，而在生理盐水对组照组的大鼠海马区未出现Ｓ１００β的阳性表达。结论 结果提示Ａβ４０可诱导大鼠海马Ｓ１００β表达。在超过生理性效应的阈值水平之上慢性持续性表达时，Ｓ１０     

阿尔茨海默病与β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体损伤突触功能

神经突触具有高度可塑性,突触的形成和重塑是神经元活动依赖性的,是学习记忆、认知功能的基础。包括阿尔茨海默病（AD）在内的多种表现出认知缺陷的神经疾病,均存在突触结构或者功能的异常。AD病程缓慢,临床早期表现为单纯的记忆功能损伤,证据显示此症状是海马突触效能发生微细改变所致。近20年来,大量实验证实β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体能够弥散到突触间隙,是最早的损害突触完整性和可塑性的因素。多种不同来源的Aβ寡聚体（包括体外合成的,细胞分泌的,AD转基因动物和AD患者脑内的）,能够破坏海马脑片或者动物在体的长时程增强效应（Long-term potentiation, LTP）,降低器官型培养的海马脑片的树突棘密度,损害啮齿类动物的认知和记忆功能。AD患者皮质中可溶性Aβ（包括寡聚体）的水平与认知功能呈强相关性。而不可溶的淀粉样沉淀可能是作为具有突触毒性的寡聚体的一种储备。     

β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的新观点

关于β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的关系有多种观点,新的观点认为Aβ斑与阿尔茨海默病并不相关,Aβ的生成是神经元损伤的非特异性反应,甚至认为Aβ斑沉积是阿尔茨海默病的结果。也有学者认为阿尔茨海默病的发生与Aβ状态、分布、性质的改变有关,与Aβ斑数量的增多无关。     

阿尔茨海默病与淀粉样β分泌酶基因的相关性研究

目的 探讨淀粉样β分泌酶(BACE)基因与阿尔茨海默病(AD)发病风险的关系。方法 采用聚合酶链反应和限制性片段长度多态方法，在上海121例汉族AD患者和165名正常人中检测BACEl 91 591C／G、BACE2 1158C／T及apoE基因多态的分布。按比值比(OR)做疾病关联分析。结果 (1)BACEl基因91591C／G多态G／G基因型、G等位基因均与AD显著关联[G／G基因型：OR＝2．072，95％可信区间(95％CI)＝1．259—3．412;G等位基因：OR＝1．626，95％CI＝1．155—2．289]；按apoEε4等位基因分层后，仅apEε4阳性者中存在显著相关(G／G基因型：OR＝5．339，95％CI＝1．627—17．523；G等位基因：OR＝2．203，95％CI＝1．149—4．226)。(2)AD患者与正常对照人群间BACE2基因1169C／T多态分布的差异无显著性(X^2＝0．645，v＝2，P＝0724)。结论 上海地区汉族人群中，BACEl基因可能协同apEε4基因，共同参与AD的发病风险。     

β淀粉样蛋白、炎性细胞因子与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病主要病理特征是大脑皮层与海马区出现老年斑和神经元纤维缠结。β淀粉样蛋白是老年斑 的主要成分,能激活小胶质细胞与星形胶质细胞,使炎症细胞因子过度表达,导致炎症反应,而抗炎治疗具有积极 作用。     

降低细胞胆固醇水平对β-淀粉样肽生成的影响

目的观察降低细胞胆固醇水平对β-淀粉样肽(β-amyloid,Aβ)生成的影响,初步探讨胆固醇和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的相关性。方法以稳定表达人野生型淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞为模型,分别给予β-甲基环糊精或洛伐他汀对细胞系进行处理;胆固醇定量试剂盒测定细胞内胆固醇水平的变化,放射免疫法测定细胞培养液中Aβ的含量,Western Blot方法半定量检测全长型APP和可溶性APPα的水平。结果β-甲基环糊精和洛伐他汀处理组分别降低细胞胆固醇水平67.5%和49.5%(P<0.05),细胞培养液中Aβ含量分别降低39.5%和25.7%(P<0.05),sAPPα含量分别增加3.5倍和2.0倍(P<0.05)。结论降低细胞胆固醇水平使细胞外Aβ含量减少,sAPPα含量增加,这提示胆固醇可能通过影响APP代谢途径而参与AD的病理过程。     

阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白与内质网应激的相关研究

在阿尔茨海默病发病机理中,β淀粉样蛋白(Aβ)神经毒性作用是AD形成和发展的关键因素。内质网作为重要的细胞器,其功能改变对细胞产生深刻影响,内质网的应激反应会产生蛋白质构象功能障碍,导致过多的Aβ形成,从而引发一系列的病理改变。因此内质网应激对阿尔茨海默病的发病起着重要影响。     

淀粉样β肽相关阿尔茨海默病治疗进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)为最常见的痴呆类型,目前尚无特效治疗方法.临床上使用的抗AD药物主要为胆碱酯酶抑制剂及美金刚胺,一般仅能改善AD的临床症状而不能阻滞其病程进展.老年斑(senile plaques,SP)及神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFT)为AD的两个经典病理改变,主要见于AD患者脑内的海马、杏仁核、颞叶、前额叶等部位[1].     

基于清除β淀粉样蛋白在治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的神经退行性疾病,AD的病理蛋白主要包括β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau,了解Aβ的生成和清除途径对于延缓甚至阻止AD是至关重要的。由于目前尚无有效干预手段,处于研究中的治疗方法非常多,针对Aβ的研究最为热门,本文将阐述Aβ生成及代谢,介绍目前关于Aβ的治疗方法的研究,分析通过促进外周代谢途径来减少脑中Aβ的浓度的治疗方法,为AD的治疗提供新思路。     

丹参酮对β-淀粉样肽致拟痴呆小鼠的保护作用及机制

目的探讨丹参酮对β-淀粉样肽（A13）致拟痴呆小鼠（AD小鼠）的保护作用及机制。方法利用单侧脑室一次性注射可溶性大片段Aβ1-42复制拟痴呆动物模型，将小鼠随机分为对照组，模型组、脑复康（200mg／kg）组及丹参酮（20、40、80mg／kg）组。通过避暗实验和Morris水迷宫实验观察丹参酮对AD小鼠学习记忆能力的影响及血清、脑、肝脏内SOD、MDA含量和皮层和海马中AChE、NO含量的变化。结果脑室内注射Aβ1-42后小鼠出现学习记忆障碍；血清、脑、肝中SOD活性降低、MDA含量增加；大脑皮层、海马组织中AChE、NO含量上升；应用丹参酮后AD小鼠学习记忆能力提高，丹参酮组中、高剂量组抑制了血清、脑、肝中SOD活性的降低和MDA含量的增加（P〈0．01，0．001），亦减少大脑皮层、海马组织中AChE、NO的生成（P〈0．05，0．01，0．001）。结论丹参酮对β-淀粉样肽致拟痴呆小鼠具有一定的保护作用，其机制可能与抗氧化、抑制AChE生成有关。     

β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病神经元退变的研究现状

阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）是以智能衰退为主要表现的神经系统退行性疾病,是引起痴呆的主要原因。其主要病理特征为细胞外间隙Aβ（β-amyloid protein）沉积所形成的老年斑（Senile Plaque,SP）、细胞内异常磷酸化的Tau蛋白聚集所形成的神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles,NFT）、血管淀粉样变性以及皮质、海马神经元丢失等。随着社会老龄化,AD的发病率越来越高,但AD的病因目前尚不清楚,研究认为AD是由遗传、代谢和环境因素所构成错综复杂的广泛病因谱所致,而Aβ神经毒性是各种因素引起AD的共同通路,是AD形成和发展的关键因素。     

海马注射β-淀粉样蛋白建立阿尔茨海默病大鼠模型的实验研究

目的：海马注射β-淀粉样蛋白（Aβ）建立阿尔茨海默病（AD）大鼠模型，并进行初步评价。方法：应用凝聚态Aβ1-40进行大鼠右侧海马齿状回（DG）背侧细胞带微量注射，2周后从学州记忆、海马组织病理和异常磷酸化tau蛋白表达的变化3个方面评价大鼠模型。结果：Aβ1-40注射后大鼠Morris水迷宫学习记忆能力明显受损（P〈0．01）；注射区内DG背侧细胞带神经元丢失（P〈0．01）；注射侧海乌内Aβ沉积；海马神经元内异常磷酸化tau蛋白的表达显著增加（P〈0．01）。结论：凝聚态Aβ1-40海马注射具有明确的在体神经毒性作用，可导致大鼠认知功能下降以及海马内Aβ沉积、神经元丢失和神经元内异常磷酸化tau蛋白的表达，可成功建立AD大鼠模型。     

阿尔茨海默病患者外周淋巴细胞对Aβ1-40刺激反应性研究☆

目的探讨阿尔茨海默病(AD)外周淋巴细胞免疫功能的变化.方法淀粉样蛋白肽(Aβ140)等刺激AD患者外周淋巴细胞,测定其增殖功能和凋亡细胞比例;异硫氰酸荧光素(FITC)标记单抗直接标记,流式细胞仪测定T细胞亚群.结果轻、中～重AD组淋巴细胞对Aβ1-40刺激的增殖能力都显著低于对照;白介素-2(IL-2)分泌、白介素-2受体(IL-2R,CD25)表达和T细胞亚群及细胞凋亡在各组间无差异.结论AD病人淋巴细胞对Aβ1-40刺激增殖反应低下,提示AD患者对Aβ1-40清除能力减弱可能与AD发病有关.     

阿尔茨海默病转基因果蝇模型β淀粉样蛋白对胆碱能突触的毒性影响

目的研究β淀粉样蛋白（Aβ）多肽对阿尔茨海默病（AD）转基因果蝇大脑中胆碱神能经元突触的影响。方法分别建立转Aβ40,Aβ42基因果蝇AD两个模型组,以野生果蝇（canton-s）作为对照组。采用生物素染色和激光共聚焦成像记录投射神经元的形态;通过全细胞膜片钳方法记录各组投射神经元胆碱能的自发突触后电流和微兴奋性突触后电流;检测各组果蝇的嗅觉短期记忆能力。结果与对照组相比较,Aβ42组的自发突触后电流的频率和振幅均有明显降低,差异有统计学意义（P〈0.05）;Aβ42组微兴奋性突触后电流的频率明显下降,差异有统计学意义（P〈0.05）。在巴甫洛夫的嗅觉相关的短期学习记忆测试中,与对照组相比较,Aβ40,Aβ42两组果蝇学习记忆指数均明显降低,差异有统计学意义（P均〈0.05）。结论 Aβ肽对胆碱能突触传递的影响提示,其可能是由Aβ肽引起胆碱能神经元变性和记忆不断下降的可能机制之一。