Wilson病诊断和治疗现状

1912年Wilson书写了他首篇最经典Wilsondisease(WD)临床与病理的研究著作,并推测中毒可能为其病因。Rumpel(1913)首次发现WD肝铜增高,在1948年Mandelbrote等发现尿铜排泄增高,Cumings观察到WD肝脑铜均增高,因而WD被认为是铜代谢障碍所致。直至1952年Scheinberg才发现了铜蓝蛋白的异常。青霉胺标志着近五十年本病的治疗喜人的进展,而近十余年来WD遗传基因的研究,昭示着有望本病的基因治疗这一天的到来。     

肝豆状核变性发病机制、临床表型-基因型关系及药物治疗研究进展

肝豆状核变性又称Wilson病(WD),WD中铜与铜蓝蛋白结合受损，导致游离铜主要在肝脏、大脑和其他器官中沉积。WD的患病率为1/30 000。在临床上，大多数WD患者都是年轻人，其特征是锥体外系症状、肝硬化、角膜K-F环、血清低铜蓝蛋白水平(<50 mg/L)和24 h高尿铜排泄(>100 mg/L)。目前WD主要的治疗措施为药物治疗。在一些终末期肝病或急性肝衰竭的病例中，肝移植是提高生存率的一种选择。本综述结合国内外对WD发病机制、临床表型与基因型的关系及药物治疗进展的研究作出了概述。     

不同临床分型的Wilson’s病临床特点分析

探讨不同亚型Wilson’s病（WD）的临床特点及肝型患者预后转归。方法收集256例WD患者的临床资料并随访，根据临床表现将患者分为不同的临床亚型，进一步分析比较肝型、脑型和混合型WD患者的临床特点差异和随访追踪肝型WD患者的预后。结果在256例WD患者中，以混合型（152例，59.4%）和肝型（74例，28.9%）患者常见，而脑型（27例，10.5%）和其他亚型（3例，1.2%）较少；肝型WD患者失代偿期肝硬化比例（78.4%）高于混合型患者（22.0%，P〈0.001）；肝型WD患者肝脏血清生化学指标（转氨酶、ALP、GGT、胆红素以及球蛋白水平）高于混合型WD患者（P〈0.05）；肝型WD患者血清铜[（1.04±1.50） mg/L]水平明显低于脑型WD患者[（2.96±2.88） mg/L]和混合型WD患者[（2.34±2.68） mg/L，P〈0.001]，但两者铜蓝蛋白和尿铜水平无统计学差异（P〉0.05）；肝型WD患者K-F环检出率（64.9%）低于脑型WD患者（92.6%）和混合型WD患者（90.1%，P〈0.05）；经Logistic回归分析显示角膜K-F的有无与年龄（OR=0.922，P=0.014）、血清铜蓝蛋白（OR=35902.1，P=0.015）相关；平均随访31例肝型WD患者（8.3±5.8）年，3例（9.7%）进展为混合型WD患者。结论 WD以混合型和肝型最多见，肝型患者肝脏损害比混合型更为严重，提示肝脏是WD最主要的靶器官。     

移植治疗肝豆状核变性的临床和研究进展

肝豆状核变性(WD)是一种遗传性铜代谢障碍性疾病,表现为铜异常沉积而致多脏器损伤.WD致病基因主要在肝脏表达,提供患者正常的肝细胞(或组织)可以纠正其遗传缺陷,改善铜代谢.此文主要从肝移植和细胞移植角度回顾近年来WD治疗的新进展,为进一步治疗WD提出可能的思路和方法.     

肝豆状核变性的中医治疗进展

肝豆状核变性,又称Wilson病(WD),是一种以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。目前研究表明其铜代谢异常主要表现为胆汁排铜减少和铜蓝蛋白合成障碍。前者与大分子量铜结合蛋白缺乏或金属巯基蛋白异常有关,后者由铜蓝蛋白的基因转录水平降低等原因所致。WD致病基因造成上     

肝豆状核变性动物模型的研究进展

肝豆状核变性(WD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其发病机制复杂，涉及多系统多脏器及体内复杂的铜稳态调节系统，其中肝脏是铜离子最常沉积的器官，肝损伤也是WD最早和最常见的表现，因此寻找一种理想的动物模型在WD研究中非常重要。本文通过对目前国际上常用的WD动物模型进行综述，系统地归纳了不同模型的背景，肝脏、神经等系统表现以及模型应用，并对不同动物模型的特点进行了比较，为各类WD动物模型的应用提供借鉴。     

尿铜在肝豆状核变性诊断中的意义

尿铜是诊断肝豆状核变性（Wilson disease，WD）的重要指标之一。然而，尿铜增加并非WD所特有。不同尿铜水平对于WD诊断的意义是一个尚未完全解决的问题。近年来我们就这一问题进行了系统的研究，现将结果报告如下。     

妊娠期肝豆状核变性的管理

肝豆状核变性（Wilson病,WD）是一种以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。它是由ATP7B基因突变引起,导致铜从胆汁排泄障碍,进而在肝脏和脑等部位病理性沉积。早期诊断、早期治疗可以显著改善患者预后。但目前关于妊娠期WD的治疗和管理仍未达成明确共识。现对妊娠期WD的临床管理进行总结,以供临床医生参考。     

上腹部磁共振成像与彩色超声对肝豆状核变性患者伴发肝硬化临床诊断意义比较

肝豆状核变性(Wilson disease,WD)是一种以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传疾病,属于较罕见的神经系统退行性疾病,传统上在神经科一般归类于锥体外系或运动障碍疾病。全世界发病率达1/30000[1]。WD患者由于体内铜的代谢障碍,过量铜元素全身沉积,尤其在豆状核小脑脑     

以肝硬化为主要表现的成人Wilson病

Wilson病（WD）即肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）是一种以原发性铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病，是先天遗传病中为数不多的可治性疾病之一，好发于青少年，如不治疗后果严重，如早期诊断治疗则完全可以控制病情并基本恢复正常的生活和工作。据胡纪源等报道，误诊率很高，竞达51．04％。我们总结一组以肝硬化为主要表现的成人WD，作临床分析，以利提高对该病的认识。     

肝豆状核变性患者肝组织WD基因mRNA的表达特征

采用原位杂交结合图象分析的半定量方法研究肝豆状核变性(WD)基因mRNA的表达特征,并对WD患者WD基因全部21个外显子进行DNA序列测定,探索WD的发病机制。 一、材料与方法 1.实验对象:WD患者4例,病例符合WD的临床诊断标准。(1)具有肝病史、肝病体征或锥体外系征;(2)血清铜蓝蛋白降低和肝铜升高;(3)角膜K-F环。行脾切除术时获取肝组织标本;对照组1例,男,32岁,来自肝脏外伤修补术的肝组织标本,经各项检查排除各种肝炎、肝硬化、肝肿瘤疾病。     

以精神障碍为首发症状的肝豆状核变性病人临床特点分析

目的分析以精神障碍为首发症状的肝豆状核变性(Wilson病,WD)病人的临床特点。方法回顾性分析24例以精神障碍为首发症状并最终确诊为WD的病人临床资料。结果本组24例中最常见的精神障碍为情绪障碍,其中焦虑障碍15例(62.50%),且多伴角膜色素环(K-F环),24例(100.00%)均检查出角膜K-F环。病人发病前无明显诱因16例(66.67%),误诊20例(83.33%),误诊率高,故就诊时实验室检查及影像学检查结果多已显示铜代谢异常及相关内脏受损。实验室检查可见血清铜蓝蛋白200 mg/L者22例(91.67%),行头颅核磁共振(MRI)扫描14例中9例异常(64.29%),24例(100.00%)B超均示不同程度的肝实质异常声像改变。临床上予以驱铜、护肝、对症及中药治疗为主,其中23例(95.83%)有效。结论肝豆状核变性病人以精神障碍为首发者较少。此类病人精神症状明显,易掩盖其他症状、体征,临床医生应进行详细的神经科查体并完善相关检查,以减少误诊、漏诊率。     

肝豆状核变性患者Wilson病蛋白及其基因的改变

目的探讨肝豆状核变性(WD)发病的分子生物学机制.方法通过肝活检获得WD患者的肝标本,利用体外胶原酶温育分离并培养肝细胞,对WD患者肝细胞WD蛋白进行Western-blot蛋白印迹检测;同时采用荧光PCR技术筛查其WD基因突变,并进行直接DNA测序.结果肝细胞蛋白印迹可见特异WD蛋白(Mr155 000条带)的表达.3例WD患者中WD1的Mr155000条带密度无明显变化,WD2,WD3的特异条带密度降低,仅有对照组的36%,提示其WD基因肝内表达异常;荧光PCR筛查发现一例患者存在exon8 Arg778Leu突变,DNA直接测序证实为2333 G→T杂合突变.结论 WD基因在WD患者肝细胞的表达存在异常,这可能与WD基因Arg778Leu位点突变有关,直接检测WD基因产物有助于研究WD的病理机制.     

肝豆状核变性基因治疗的研究进展

Wilson病（WD）是一种ATP7B基因突变导致铜排泄障碍的常染色体隐性遗传性单基因疾病。药物治疗是目前WD的主要治疗方法,药物应答不佳或急性肝衰竭需考虑肝移植,但面临药物治疗依从性以及不良反应、肝源的紧缺等问题。WD的基因治疗有可能永久纠正异常铜代谢,是目前研究的焦点问题。现围绕基因治疗的载体和CRISPR/Cas...     

重视肝豆状核变性的研究：新书《肝豆状核变性》推荐

肝豆状核变性(WD)是一种常染色体隐性遗传性疾病,1912年最早报道本病,1993年WD基因克隆成功。WD基因编码铜转运P型-ATP酶(ATP7B),该基因发生突变,机体的铜排泄发生障碍,一旦铜在肝脏、脑、肾等器官大量蓄积,则引起肝脏、神经、肾脏、骨关节病等多个器官和系统病变。欧美国家WD发病率约为20~30/106,国内尚无可靠统计资料,估计不会比国外低。随着我国经济发展,人民对健康的需求增加,WD等少见病的就诊人数明显增多,WD的重要性日趋明显。我国1932年最早报道本病,近年来在临床和基础研究方面取得了较大的进展,每年发表论文80篇左右。但勿…     

肝豆状核变性与慢性乙型肝炎重度患者临床特征分析*

目的 观察肝豆状核变性（WD）伴黄疸患者的临床特征,探讨肝豆状核变性黄疸患者临床鉴别诊断的侧重点。方法 回顾性分析52例以“黄疸待查”初次入院的WD患者的临床资料,包括临床表现和常规实验室指标的变化。采用序列分析法检测全血基因组8、12、13、16外显子的突变情况。结果 本研究纳入WD患者24例和慢性乙型肝炎重度患者28例。WD患者发病中位年龄（33.2岁）显著低于乙型肝炎（41.8岁,P=0.049）,WD患者自起病至明确诊断的中位时间（8.2月）显著长于乙型肝炎（1月,P<0.001）;WD患者24 h尿铜水平（919.83±1017.15 μg）显著高于乙型肝炎（204.79±191.85 μg,P<0.001）;WD患者血清γ-谷氨酰转肽酶水平（175.74±245.99 U/L）显著高于乙型肝炎（133.44±115.95 U/L,P=0.004）,且与24 h尿铜水平呈正相关（r=0.552,P=0.012）;24例WD患者全部,而仅4例乙型肝炎患者可检出ATP7B突变。结论 肝豆状核变性伴黄疸患者除可利用血清铜、铜蓝蛋白检测进行筛选性诊断外,24 h尿铜检测为重要的鉴别诊断指标,而血清γ-谷氨酰转肽酶可能是该病潜在的诊断指标。     

WilSon病蛋白及其基因在肝豆状核变性患者中的改变

目的探讨肝豆状核变性(WD)发病的分子生物学机制.方法通过外科手术获得3例WD患者、2例对照者的肝活检标本,利用胶原酶温育消化法分离肝细胞,并进行体外原代培养;肝细胞裂解离心后,使用6%聚丙烯酰胺凝胶行SDS-PAGE电泳,分离WD蛋白;以抗人WD蛋白抗体为第一抗体、辣根过氧化物酶标记的羊抗兔抗体为第二抗体,对肝细胞WD蛋白进行Westem-blot印迹检测,观察特异性条带数目、密度深浅和分子量大小;同时采用荧光PCR技术,筛查所有研究对象WD基因8号外显子(exon 8)的突变情况,对异常者进行DNA直接测序结果 WD患者及对照者肝细胞WD蛋白Westem-blot检测均表现为特异的155kDa条带,3例WD患者中1例无明显变化,另2例出现155kDa条带密度降低,仅有对照组密度的1/3～1/2,提示这两例患者的WD蛋白在肝内表达异常;荧光PCR筛查发现1例患者存在exon 8 Arg778 Leu突变,DNA直接测序证实为2273G→TG杂合突变.结论 WD基因蛋白产物在WD患者肝细胞的表达存在异常,这可能与WD基因Arg778Leu位点突变有关,直接检测WD基因蛋白产物有助于研究WD的发病机制.     

以肝病为首发表现的Wilson病患者病理及突变位点分析

目的对以肝病为首发表现的Wilson病(Wilson’s disease,WD)患者ATP7B基因外显子进行PCR扩增并测序,研究WD患者基因突变的特点。方法研究对象包括20名无亲缘关系的正常对照者和45例WD患者,提取基因组DNA,扩增外显子的部分片段,并对扩增产物进行测序分析。结果健康对照者未见异常,WD组检测到21种突变,包括4种新发突变,其中12号外显子Lys952Arg和16号外显子Val1140Ala突变频率均为30.2%,为突变热点。肝脏病理主要表现为不同程度的肝脏损伤,48.9%有脂肪变性,所有患者均有不同程度的肝纤维化,86.7%铜染色阳性。结论我国以肝病为首发表现的WD患者ATP7B基因突变是以少数几个热点突变为主和其他广泛存在的少见突变为辅为特征。     

肝豆状核变性诊疗新进展

肝豆状核变性,又称Wilson病(Wilson’s disease,WD),是一种由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。中国WD的发病率高于西方国家。WD会导致患者体内铜过度储积,主要影响肝脏和大脑的基底神经节,也会影响其他器官系统。其诊断主要通过血液、尿液、肝脏病理和基因检查等明确。基因检测还可以用来筛选患者的家庭成员。WD是少数可用药物治疗的遗传病之一,方法包括使用铜螯合剂(青霉胺、曲恩汀、二巯基丙醇、二巯丁二酸和四硫代钼酸铵等)和减少胃肠道吸收铜的药物(锌剂)。目前大多数治疗方法都是根据国外专家的经验和证据制定的,有必要研究和开发适合中国WD患者的治疗方案。     

15例肝豆状核变性的临床分析

肝豆状核变性又称威尔逊病(Wilson disease,WD),是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病,主要累及肝脏和中枢神经系统[1],其发病隐匿,临床早期缺乏特征性指标,误诊率高。收集1998—2004年15例WD患者进行分析,以提高对本病认识。1.一般资料:15例患者中,男性9例,女性6例;年龄12~