乙二醛酶Ⅰ的结构、功能及其与阿尔采末病的关系

胞质中的乙二醛酶系能有效去除胞内α-羰基醛类化合物的细胞毒性,对细胞具有重要的保护作用,乙二醛酶Ⅰ是该酶系的关键酶。α-羰基醛是体内形成晚期糖基化终末产物(AGEs)的主要活性中间体。α-羰基醛和AGEs都能促进阿尔采末病(AD)的发生和发展。因此乙二醛酶Ⅰ的表达和酶活性水平与AD病变具有非常重要的关系。     

二羰基化合物与糖尿病慢性并发症关系的研究进展

二羰基化合物是一种高反应性毒性化合物，近年来研究表明，糖尿病患者体内二羰基化合物水平增高，且由于其本身的毒性作用及快速生成晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）特性，与糖尿病慢性并发症有一定的关系。本文以甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）、3-脱氧葡萄糖醛酮（3-dexoyglucosone，3-DG）为例，将二羰基化合物的生成代谢及其与糖尿病慢性并发症的关系作一综述。     

糖尿病并发症治疗的新靶点甲基乙二醛

甲基乙二醛（MG）是人体内糖代谢产生的一种毒性副产物，糖尿病患者体内MG显著增加。MG的积累可导致肾病、心血管病、白内障和老化等多种糖尿病并发症。实验证明MG能与氨基酸残基反应，导致蛋白质降解和交联，形成高级糖化终产物（AGEs）。在生理条件下，MG还能修饰核酸，引起碱基变化，进而导致细胞毒性。本文对MG的代谢途径及其蛋白质、核酸和细胞毒性进行综述，探讨通过阻断MG生成或促进其代谢来治疗糖尿病并发症的策略。     

甲基乙二醛与相关疾病的研究进展

甲基乙二醛(methylglyoxal,MG)作为糖酵解过程固有的毒性副产物在人体内广泛分布。生理条件下,只有很少的葡萄糖会转变成MG。但在疾病或代谢异常的条件下,体内糖酵解发生异常,导致MG积累超过正常水平。MG作为高反应活性的α-羰基醛,能够与长寿蛋白反应生成晚期糖基化终末产物(advanced glycosylation end products,AGEs)。同时MG和AGEs均能刺激细胞产生活性氧(reactive oxygen species,ROS),最终诱发细胞凋亡。MG及其糖化作用与糖尿病、血管病变和神经退行性病变等多种疾病的发生发展密切相关。该文对MG的来源、代谢和毒性进行阐述,并对其近年来在相关疾病中的研究进展进行总结。     

糖尿病并发症的药物治疗

糖尿病并发症对人类健康造成极大危害，针对各种糖尿病并发症的病因开发其治疗药物已成为人们关注的热点，并取得可喜进展。本文分类概述糖尿病并发症治疗药物的作用机制、临床应用及疗效研究，其药物包括醛糖还原酶抑制剂、糖基化终产物抑制剂、抗氧剂以及血管紧张素转换酶抑制剂。     

晚期糖基化终产物靶向治疗药物与糖尿病血管内皮功能紊乱

糖尿病人的低生活质量及高死亡率大都与血管并发症有关。晚期糖基化终产物(AGEs)在糖尿病血管并发症中具有重要作用,其导致的血管内皮细胞功能紊乱是许多血管病变的起因,从而成为引发各种糖尿病并发症的原因之一。研究显示,AGEs抑制剂与裂解剂能够预防或逆转各种糖尿病并发症,这两种药物的研究及应用将为糖尿病血管并发症的治疗提供新的选择。     

西红花酸对糖尿病大鼠体内晚期糖基化终产物的形成及其受体表达的影响

目的:观察西红花酸对糖尿病(diabetic melli-tus,DM)大鼠晚期糖基化终产物(AGEs)的形成和受体(RAGE)蛋白表达的影响。方法:以链脲佐菌素诱导DM大鼠模型,并将DM大鼠随机分为DM模型组和西红花酸治疗组(50 mg.kg-1.d-1),另设正常组,给药21 d后,血糖仪测定大鼠空腹血糖;试剂盒分别测定AGEs中间产物即血清果糖胺(FMN)和糖化血红蛋白(GHb)的含量;荧光分光光度法测定主动脉及肠系膜血管床AGEs的水平;病理切片观察肠系膜动脉的变化;免疫组化法检测RAGE蛋白在肠系膜动脉中的表达。结果:西红花酸治疗后,对DM大鼠血糖值无明显影响;但FMN和GHb水平与模型组比明显下降;AGEs在主动脉和肠系膜血管床中沉积减少;肠系膜动脉血管损伤减轻;RAGE蛋白表达显著下降。结论:西红花酸可抑制蛋白质非酶糖化反应,减少AGEs及其中间产物的形成,下调RAGE蛋白表达,保护DM大鼠血管。     

非酶糖基化抑制剂的体外筛选方法

目的:建立非酶糖基化抑制剂(NEGI)的体外筛选模型并筛选NEGI.方法:依据非酶糖基化(NEG)致衰老假说,用酶基糖基化终产物(AGE)多克隆抗体建立体外NEGI筛选模型.采用竞争性AGE-ELISA方法定量测定AGE的含量.结果:从60余种中草药组分、合成化合物中筛选得到了3种NEGI,AG2070为化学合成的化合物,INEG-1和INEG-2都属于中药多糖,在结构上与其他NEGI都不同.这3种抑制剂在体外实验中均显示出明显的抑制AGE形成的能力.结论:NEGI的体外筛选模型是可行的.     

非酶糖基化终末产物与糖尿病肾脏并发症

非酶糖基化终末产物在糖尿病肾病的发病机制中越来越受到人们的重视。近年来关于非酶糖基化终末产物的作用机制和相关治疗药物的研究都取得了长足的进展。本文主要综述了非酶糖基化终末产物的结构、受体与糖尿病肾脏并发症，以及相关治疗药物的研究进展。     

晚期糖基化终末产物介导糖尿病慢性并发症的分子机制研究进展

晚期糖基化终末产物(AGEs)是蛋白质、脂肪酸和核酸等大分子物质在非酶条件下与葡萄糖等还原糖反应而形成的不易降解的共价化合物。研究表明,糖尿病慢性并发症的发生、发展与长期高糖环境导致的AGEs不断累积密切相关。因此,深入研究AGEs介导糖尿病慢性并发症的分子机制对其临床诊疗具有重要意义。本文就近年来国内外关于AGEs介导糖尿病慢性并发症的分子机制研究进展做一综述。     

乙二醛酶1在疾病中表达调控的研究进展

乙二醛酶1(glyoxalsse 1,Glo 1)是人体中广泛存在的甲基乙二醛解毒酶,在不同物种间具有高度的保守性,与癌症、糖尿病、神经系统疾病等的发生、发展密切相关。该文总结了近年上述疾病中Glo 1拷贝数变异(copy number variation,CNV)、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)以及转录因子和非编码RNA对Glo 1表达调控的影响。旨在深入理解Glo 1在疾病发生、发展中的作用及表达变化规律,以期为疾病防治提供潜在的靶点。     

石斛多糖对SHR晚期糖基化终产物代谢变化及其与炎症因子的关系

目的探讨石斛多糖对自发性高血压大鼠(SHR)炎症因子和晚期糖基化终产物代谢的效果及其剂量。方法提取石斛多糖,将SHR随机分为对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组四组,对照组给开水,低剂量组、中剂量组和高剂量组分别给石斛多糖100、300、500mg/d,干预2个月,比较干预后各组肿瘤坏死因子(TNF-α),白细胞介素(IL)-6,IL-10,晚期糖基化终产物(AGE),可溶性AGE受体(sRAGE)和全长AGE受体(RAGE)mRNA水平。结果与对照组比较,低剂量组TNF-α水平比较,差异有统计意义(P <0.05),中剂量组TNF-α、IL-6和IL-10水平差异有统计意义(P <0.05),高剂量组TNF-α、IL-6和IL-10水平差异有统计意义(P <0.05)。低剂量组sRAGE水平差异有统计意义(P <0.05),中剂量组sRAGE和RAGE mRNA水平比较,差异有统计意义(P <0.05),高剂量组AGE、sRAGE和RAGE mRNA水平比较,差异有统计意义(P <0.05)。石斛多糖能够有效缓解SHR的炎症因子和晚期糖基化终产物代谢紊乱。其改善TNF-α、IL-6、IL-10、AGE、sRAGE和RAGE mRNA的作用有剂量效应关系,纠正SHR炎症因子功能紊乱的有效剂量为300mg/d;纠正SHR晚期糖基化终末产物及其受体功能紊乱的有效剂量为500mg/d。结论石斛多糖可有效缓解SHR的炎症因子功能紊乱,降低AGE水平,提高sRAGE水平,降低RAGE基因的活化,对缓解SHR的血管重塑有积极的作用。其药效有剂量效应关系,中等剂量可有效改善炎症症状,高剂量能改善AGE及其受体症状。     

预防和治疗糖尿病血管并发症的新靶点高级糖基化终产物受体

高级糖基化终产物受体（RAGE）是细胞膜上的免疫球蛋白超家族成员，可与多种相关配体结合而产生不同的病理作用。RAGE配体之一为糖化氧化产物，即高级糖基化终产物（AGE）。AGE主要产生于血浆、血管壁及其他与糖尿病并发症相关的部位。AGE与其受体结合以后会上调受体的表达，启动一个正反馈环，从而使细胞持续处于激活状态，最终导致组织损伤。RAGE可表达于内皮 细胞、平滑肌细胞、单核细胞和神经细胞等.体内外实验均证明阻断AGE－RAGE相互作用可抑制并部分逆转糖尿病大鼠血管通透性增高。在糖尿病伴有加速进行的动脉粥样硬化动物模型中，注射可溶性RAGE（sRAGE)阻断配体和受体的结合后，可完全抑制血管务的进展，同时还可以观察到在不改变血糖和血脂的情况下，动脉粥样硬化有所好转。目前的研究已表明，在糖尿病血管并发症发病机制中，RAGE起着重要作用，阻断其作用有可能成为预防和治疗糖尿病血管并发症的新途径。     

退变性腰椎滑脱症患者髓核和血清中AGEs、RAGE、sRAGE表达变化的相关性及与预后的关系

目的 探究退变性腰椎滑脱症患者髓核和血清中AGEs、RAGE、sRAGE表达变化的相关性研究及其预后的关系.方法 随机选取80例退变性腰椎滑脱症患者作为试验组,选取80名健康志愿者作为对照组.对患者髓核和血清中治疗前后的AGEs,RAGE、sRAGE表达变化水平进行统计,分析退变性腰椎滑脱症患者髓核和血清中AGEs,RAGE、sRAGE表达变化的相关性及其预后的关系.结果 退变性腰椎滑脱症患者髓核和血清中AGEs,RAGE水平显著增加(P＜0.05),而sRAGE水平显著降低(P＜0.05);患者的髓核和血清中AGEs和RAGE表达变化水平与退变性腰椎滑脱症水平呈正相关(P＜0.05),sRAGE水平与退变性腰椎滑脱症水平呈负相关(P＜0.05);患者的髓核中AGEs,RAGE和sRAGE表达变化水平与血清中水平呈正相关(P＜0.05).结论 退变性腰椎滑脱症患者髓核和血清中AGEs,RAGE与病症呈正相关,sRAGE表达变化水平与病症呈负相关.髓核和血清的AGEs、RAGE和sRAGE水平呈正相关.     

维生素E对Ⅱ型糖尿病患者非酶糖基化产物的影响

本文观察了维生素Ｅ对Ⅱ型糖尿病患者糖基化血红蛋白（ＧＨｂ）和糖基化血浆蛋白（ＧＰＰ）的影响。发现治疗８周后，低剂量组（３００ｍｇ／日）患者体内ＧＨｂ和ＧＰＰ水平无显著变化，高剂量组（６００ｍｇ／日）患者体内ＧＨｂ和ＧＰＰ水平则显著下降。说明一定浓度的维生素Ｅ能够抑制糖尿病患者体内非酶糖基化产物的形成，这对糖尿病慢性并发症的防治有重要意义。     

糖尿病大鼠阴茎组织中糖基化终产物、诱导型一氧化氮合酶的表达分析

目的：探讨糖尿病大鼠阴茎组织糖基化终产物（AGEs）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达变化及它们表达的相关性。方法64只雄性Wistar大鼠随机分为糖尿病模型组（DM组）和对照组（NC组）,各32只。在DM组大鼠模型制备成功后的4、8、12、20周,两组各杀检8只大鼠。使用免疫组织化学法观察阴茎组织中AGEs、iNOS的表达定位同时分析其含量变化,使用Real-time PCR检测阴茎组织中AGEs、iNOSmRNA的表达情况。结果大量AGEs和iNOS阳性细胞分别出现于4、8、12、20周DM模型大鼠阴茎组织内,其累计光密度（IOD）值高于对照组,并随病程进展而增高（P<0.05,P<0.01）。 Real-time PCR结果显示,NC组大鼠在造模后4、8、12、20周AGEs和iNOS的表达量差异无统计学意义（P>0.05）,DM模型大鼠阴茎组织AGEs和iNOS mRNA表达水平随着病程进展逐渐增加（P<0.01）,且高于相同时间点的NC组（P<0.01）,Pearson相关分析显示,DM大鼠阴茎组织AGEs与iN-OS的表达水平呈显著正相关（r=0.845,P<0.01）。结论高血糖状态下,阴茎组织内AGEs和iNOS的表达显著增加并呈正相关,可能共同参与了DM阴茎损害的发生。     

糖尿病相关的主要酶靶及其治疗药

酶功能的紊乱在糖尿病的发生、发展过程中占有重要地位。综述了近年来与糖尿病关系较为密切的酶，包括α-葡萄糖苷酶、醛糖还原酶、一氧化氮合酶、血管紧张素转换酶、肉碱脂酰转移酶Ⅰ和Ⅱ、蛋白激酶C、二肽基肽酶Ⅳ、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶，并介绍了以这些酶为作用靶点的药物开发研制情况。     

鸡矢藤提取物对STZ致糖尿病小鼠肾脏的氧化应激作用和晚期糖基化终产物的影响

目的：研究鸡矢藤提取物（EPS）对链脲佐菌素（STZ）所致糖尿病肾病小鼠的疗效观察。方法：雄性昆明小鼠适应性喂养后尾静脉注射150 mg·kg^-1 STZ,72 h后检测小鼠空腹血糖（FBG）以建立糖尿病模型。糖尿病小鼠随机分为5组：模型对照组,二甲双胍阳性对照组,EPS低、中、高剂量组（2.5,5,10 g·kg^-1）。另设空白对照组。各组小鼠连续灌胃给药4周,空白和模型对照组给予等量生理盐水。末次给药后测定小鼠FBG,收集尿液,检测24 h尿蛋白含量;测定血清中肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）和总胆固醇（TC）的含量;检测肾脏组织中丙二醛（MDA）含量,超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性以及晚期糖基化终产物（AGE）水平;HE染色法观察肾脏病理学变化。结果：与模型对照组比较,EPS能显著降低糖尿病小鼠的FBG,并明显降低血清生化指标,降低肾脏组织中MDA、AGE含量和增强SOD、GSH-Px活性,改善肾小管空泡变性和肾小球萎缩。结论：鸡矢藤提取物能有效降低糖尿病肾病小鼠血糖,改善肾功能状态,对STZ所致糖尿病小鼠的肾脏保护作用可能与其能降低AGE的积聚、改善组织的氧化应激状态有关。     

冠心病合并2型糖尿病患者糖基化终产物与单核细胞TLR4的关系

目的：探讨分析冠心病(CHD)合并糖尿病(DM)患者糖基化终产物(AGEs)与单核细胞toll样受体4(TLR4)的关系。方法CHD+DM患者58例(CHD+DM组), CHD患者60例(CHD组),健康对照组50例。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测各组的AGEs,用流式细胞仪检测外周血单核细胞TLR4mRNA相对表达量及TLR4阳性单核细胞比率。结果与健康对照组比较, CHD+DM组及CHD组AGEs及外周血单核细胞TLR4mRNA相对表达量、TLR4阳性单核细胞比率明显增高(P<0.05)；CHD+DM组与CHD组比较, CHD+DM组AGEs及外周血单核细胞TLR4mRNA相对表达量、TLR4阳性单核细胞比率增高(P<0.05)；相关性分析显示升高的AGEs与升高的TLR4mRNA相对表达量及TLR4阳性单核细胞比率呈正相关。结论 CHD+DM患者AGEs及TLR4表达高于CHD患者；CHD患者AGEs及TLR4表达高于健康对照组。AGEs与TLR4的表达呈正相关。