基于两样本孟德尔随机化的克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系研究

目的 本文通过两样本孟德尔随机化的方法探究克罗恩病与胰腺癌发病之间的因果关系。方法 从全基因组关联分析研究数据中筛出与胰腺癌相关的单核苷酸多态性作为基因工具变量,用逆方差加权分析方法、加权中值方法和MR-Egger方法三种孟德尔随机化方法研究克罗恩病与胰腺癌发病的因果关联。比值比和95%可信区间作结果,OR值评价克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系。结果 筛选到80个相关SNPs。逆方差加权分析法显示克罗恩病是胰腺癌发病的危险因素（OR=1.106;95%CI:1.009～1.213;P<0.05）,MR-Egger效应估计值（OR=1.328;95%CI:1.042～1.693;P<0.05）的统计结果与之类似;加权中值法（OR=1.140;95%CI:0.996～1.305;P>0.05）的统计结果无统计学意义。敏感性分析显示研究结果没有产生偏倚,异质性检验表明SNPs不存在异质性。结论 克罗恩病与胰腺癌发病存在正向因果关联。加强克罗恩患者胰腺癌相关的筛查、预防对降低克罗恩患者发生胰腺癌的风险具有重要意义。     

体力活动与卵巢癌因果关联的孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法分析体力活动与卵巢癌发生风险的因果关联。方法 体力活动和卵巢癌的数据分别来自两项公开发表的最新最大的欧洲人群全基因组关联研究汇总数据。从体力活动汇总数据中筛选出16个高度相关的单核苷酸多态性位点作为工具变量。利用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数估计法评估体力活动与卵巢癌之间的因果效应。另外采用排除回文结构工具变量、排除多效性工具变量和“留一法”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法发现遗传预测的体力活动与卵巢癌发生风险无关（OR=0.91, 95%CI:0.66～1.24）,MR-Egger回归（OR=0.61, 95%CI:0.13～2.87）和加权中位数估计法（OR=1.16, 95%CI:0.79～1.69）与逆方差加权法得到的结果一致。敏感性分析表明结果具有稳健性。结论 未有充分的证据支持体力活动与卵巢癌发生风险之间存在因果关联。     

两样本孟德尔随机化法分析抑郁症与间质性肺病关系的研究

目的 采用孟德尔随机化方法分析抑郁症与间质性肺病(ILD)之间的因果关系，为ILD的预防、治疗及预后评估提供新的思路。方法 利用大样本全基因关联研究汇总数据，选择与抑郁症密切相关的遗传位点作为工具变量，逆方差加权法为主，加权中位数法和MR-Egger回归为辅对数据进行两样本孟德尔随机化分析。以OR值评价抑郁症与ILD之间的因果关系，异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析3种方法评估结果的稳定性和可靠性。结果 共纳入37个单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量，逆方差加权法估计抑郁症患者患ILD的风险(OR)是健康人群的1.21倍(95%CI:1.075～1.361,P=0.002)。加权中位数法同样支持抑郁症和ILD之间存在因果效应(95%CI:1.118～1.564,P=0.001)。逆方差加权法和MR-Egger回归的异质性检验结果表明不存在异质性，MR-Egger回归截距项和MR-PRESSO方法检验表明结果受基因多效性影响的可能性较小，leave-one-out分析未发现非特异性SNP。结论 抑郁症与ILD之间可能存在正向因果关联。     

基于孟德尔随机化的血脂六项与冠心病因果关系研究

目的 探究血脂六项指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B）与冠心病之间的因果关系，为血脂六项指标与冠心病发病风险关联提供遗传学证据支持。方法 研究采用MR-Egger回归、加权中位数法（weight median estimator, WME）、随机效应逆方差加权法（inverse-variance weighted, IVW）、加权模型4种回归模型对血脂六项指标与冠心病的因果关系进行孟德尔随机化分析。结果 IVW模型显示甘油三酯（OR=1.402）、总胆固醇（OR=1.414）、低密度脂蛋白（OR=1.867）、载脂蛋白B（OR=1.738）为冠心病的危险因素，高密度脂蛋白（OR=0.791）为冠心病的保护因素，IVW模型则显示载脂蛋白A为有统计学意义的影响因素；MR-Egger回归截距项P值均>0.05，即筛选出的SNP不存在基因多效性，因此孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法；异质性检验结果P值均<0.001，故应重点关注随机效应IVW模型。结论 利用两样本孟德尔随机化方法排除混杂因素和反向因果关联后，得到无偏估计的结果，据此可以确定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白B与冠心病之间存在因果关系。     

弓形虫感染与精神分裂症的两样本孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探究弓形虫感染和精神分裂症之间的因果关系.方法 利用汇总的大样本GWAS数据提取与弓形虫血清抗体密切相关的遗传位点作为工具变量,分别运用MR-Egger回归、加权中位数和逆方差加权法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95％CI评价弓形虫感染与精神分裂症之间是否存在关联.采用Egger-in...     

孟德尔随机化研究甲状腺功能减退症与多囊卵巢综合征的因果关系

目的 采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法研究甲状腺功能减退症(Hypothyroidism)与多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome, PCOS)之间的双向因果关系。方法 根据预设的阈值从甲状腺功能减退症的全基因组关联研究数据(Genome-wide association study, GWAS)中提取出与其强相关的独立单核苷酸多态性位点(Single nucleotide polymorphism, SNP)作为工具变量，主要采用逆方差加权法(inverse-variance weighted, IVW)评估甲状腺功能减退症相关表型与PCOS发生风险的关联；同时采用Cochran Q检验评估SNP的异质性。使用MR-PRESSO检验检测是否存在离群的SNP。MR-Egger截距测试检验SNP的水平多效性。“留一法”敏感性分析检验MR结果是否受单个SNP的影响。结果 共筛选到141个与甲状腺功能减退症相关的SNP,IVW分析法显示甲状腺功能减退症和PCOS之间存在因果关系(OR=16.725,95%CI:1....     

系统性红斑狼疮与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)与心力衰竭之间的关系已受广泛关注,但观察性研究中二者的因果关联是不清楚的,因此本研究旨在使用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究来探究SLE和心力衰竭之间的因果关联。方法 从全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)汇总数据中提取与SLE相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs),并选择符合标准的工具变量。然后,主要用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析,并用MR-PRESSO、加权中值法、MR-Egger法和最大似然比来评估结果的稳健性。另外采用MR-Egger截距项评估工具变量的水平多效性,Cochran Q检验及留一法用来评估异质性。此外,多变量MR研究被用于进一步验证结果的稳健性。结果 IVW结果显示SLE的遗传易感性与心力衰竭相对风险增加呈正相关(OR=1.024, 95%CI...     

臀围与冠心病的因果推断——孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索调整体质指数的臀围与冠心病患病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,从人体测量特征基因研究(GIANT)数据库(211 114名欧洲人)中筛选出与臀围密切相关且相互独立的遗传位点,进而在冠心病全基因重复验证与Meta分析合作组(CARDIoGRAM)数据库(86 995名欧洲人)中选出对应的遗传位点,确定工具变量,通过逆方差加权法的两样本孟德尔随机化方法,以OR值反映臀围与冠心病的因果关系。结果共筛选出70个单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,逆方差加权法结果表明,臀围每增加1倍标准差,冠心病的风险降低16.9%(OR=0.831,95%CI 0.730～0.946);MR-Egger回归截距表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距为-0.0012,P=0.875);"leave-one-out"分析未发现非特异性SNP。结论臀围增加会降低冠心病的患病风险。     

孟德尔随机化探究类风湿性关节炎与冠状动脉疾病因果关系以及步行速度的介导作用

目的 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者的冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)发生风险会升高。由于关节疼痛/僵硬或其他关节问题, RA患者的身体素质通常会有所降低,比如步行速度下降。但是,RA、步行速度和CAD这3者之间的因果关联目前尚不清楚。本研究旨在采用网络孟德尔随机化方法研究RA与CAD因果关系及步行速度在该因果关系中的介导作用。方法 公共数据库下载RA、CAD和步行速度的全基因组关联研究（genome - wide association study, GWAS）统计结果数据,进行两样本的孟德尔随机化分析。RA数据共有103 688例样本,CAD数据有547 261例样本,步行速度有452 264例样本。选取与RA和步行速度相关的独立SNP作为工具变量。使用逆方差加权法与加权中值法进行因果关系分析,并采用MR - Egger和留一法进行模型评价。结果 分析结果显示,RA与CAD的总体因果效应是正相关(OR = 1.03, 95% CI:1.01~1.04, P = 3.90×10 - 5),RA与正常步行速度负相关(β = - 0.02, 95% CI: - 0.04～- 0.01, P = 3.15 × 10 - 4)。步行速度与CAD有显著的负因果效应(OR = 0.841, 95% CI: 0.81～0.88, P = 3.43×10 - 15),中介分析显示,步行速度对RA与CAD的关联效应的贡献比为15.8%。结论 总之,本研究结果表明RA会增加CAD的发生风险且步行速度可能在此因果关系中起到重要的介导作用。     

两样本孟德尔随机化研究肾功能对骨质疏松症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法研究肾功能对骨质疏松症的因果关系。方法 对全基因关联研究(GWAS)的汇总数据进行分析。eGFR和OP的GWAS汇总数据来源于东亚。eGFR数据共包含143 658例样本,OP数据一共212 453例样本。利用与肾功能(以eGFR衡量)密切关联的单核苷酸多态性作为工具变量,分别用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数法行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评价肾功能对骨质疏松症风险的因果关系。结果 共纳入66个单核苷酸多态性作为工具变量,MR-Egger回归结果表明不存在基因的水平多效性(P=0.449)。逆方差加权法结果显示eGFR的降低可增加患骨质疏松症的风险,对数变换后的eGFR每降低一个标准差,会导致骨质疏松的风险增加24%(OR=1.24, 95%CI:1.05～1.46)。结论 肾功能降低对骨质疏松症的发生可能存在因果关联。     

两样本孟德尔随机化研究高血压与焦虑发生风险的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法评估高血压与焦虑发生风险之间潜在的因果关系。方法 研究数据来自全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)汇总数据集,其中焦虑数据包含34 121例样本,高血压数据包含463 010例样本,选取71个与高血压密切相关的遗传位点作为工具变量。分别使用随机效应逆方差加权、加权中位数和Mr-Egger等方法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评估高血压与焦虑之间的因果关系。同时采用Mr-PRESSO和Mr-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法分析结果显示高血压与焦虑发生之间呈显著正相关,比值比(odds ratio, OR)为1.276 ［95%可信区间(confidence interval,CI):1.074–1.515;P=0.005］;加权中位数回归结果显示了相似的因果关系 ［OR, 1.305, 95%CI:1.016–1.676),P=0.037］。此外,漏斗图和Mr-Egger(P=0.27)截距均没有观察到水平多效性和异质性。结论 研究表明,高血压与焦虑发生之间可能存在正向因果关系。     

Consistent Estimation in Mendelian Randomization with Some Invalid Instruments Using a Weighted Median Estimator

Developments in genome‐wide association studies and the increasing availability of summary genetic association data have made application of Mendelian randomization relatively straightforward. However, obtaining reliable results from a Mendelian randomization investigation remains problematic, as the conventional inverse‐variance weighted method only gives consistent estimates if all of the genetic variants in the analysis are valid instrumental variables. We present a novel weighted median estimator for combining data on multiple genetic variants into a single causal estimate. This estimator is consistent even when up to 50% of the information comes from invalid instrumental variables. In a simulation analysis, it is shown to have better finite‐sample Type 1 error rates than the inverse‐variance weighted method, and is complementary to the recently proposed MR‐Egger (Mendelian randomization‐Egger) regression method. In analyses of the causal effects of low‐density lipoprotein cholesterol and high‐density lipoprotein cholesterol on coronary artery disease risk, the inverse‐variance weighted method suggests a causal effect of both lipid fractions, whereas the weighted median and MR‐Egger regression methods suggest a null effect of high‐density lipoprotein cholesterol that corresponds with the experimental evidence. Both median‐based and MR‐Egger regression methods should be considered as sensitivity analyses for Mendelian randomization investigations with multiple genetic variants.     

基于孟德尔随机化方法分析尿酸与慢性肾脏病的因果关系

目的 基于孟德尔随机化方法探究尿酸（uric acid,UA）与慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）之间的因果关系。方法 以UA与CKD形成的全基因组关联研究数据库为基础,筛选出单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs),参数设为P＜5×10-8、连锁不平衡r2＜0.01、kb = 10 000,运用逆方差加权法(inverse - variance weighted,IVW)、MR - Egger回归法、加权中位数法、基于众数的简单估计和基于众数的加权估计5种互补的方法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95%CI评价UA与CKD之间的因果关系,利用异质性检验、水平多效性、逐个剔除检验等进行敏感性分析。设UA与痛风（GOUT）之间的因果关系为阳性对照。结果 共筛选24个与UA和CKD均相关的SNPs,IVW结果显示UA与CKD之间具有相关性,但不存在因果关系,UA升高不是CKD发生的危险因素（OR = 0.95,95%CI: 0.78～1.16）。以GOUT作为阳性对照,IVW结果显示UA与GOUT之间具有显著的因果关系（OR = 1.60,95%CI: 1.22～2.10）,随着UA水平的不断升高GOUT的患病率逐渐增加。敏感性分析表明MR结果具有稳健性。结论 UA与CKD之间有相关性,但未有充分的证据表明UA与CKD之间存在因果关系,故单纯降低UA不能减少CKD的发生风险。     

孟德尔随机化探究2型糖尿病与急性心肌梗死的性别特异性因果关系

目的 观察性研究结果显示2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）是急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）发生的风险因素，且这种风险存在一定的性别差异。然而观察性研究常受到混杂因素的影响，明确两者的因果关系有助于AMI的防控。本研究旨在利用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)模型揭示T2D与AMI之间的因果效应及性别特异性。方法 T2D和AMI的全基因组关联研究(genome - wide association study, GWAS)结果汇总数据来源于欧洲。T2D数据共包含890 002例样本，其中男性425 613例样本，女性464 389例样本。AMI数据一共355 246例样本。利用T2D显著相关且独立的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNPs)作为工具变量，在总体及不同性别中利用两样本MR方法评估T2D与AMI的因果关联。以逆方差加权法(inverse variance weighted, IVW)作为主要的分析方法，使用Cochran Q检验检测性别异质性。结果 分析结果显示，整体人群中T2D对AMI的因果效应呈正相关(OR = 1.06; 95%CI: 1.04 ~ 1.09)。男性人群与总体人群的结果相似(OR = 1.03; 95%CI: 1.02 ~ 1.04)，但是在女性人群中并没有观察到T2D与AMI的因果关系(OR = 1.01; 95%CI: 1.00 ~ 1.02)。异质性分析显示男性和女性之间的结果确实存在显著差异(P = 0.004)。结论 本研究结果表明T2D会增加AMI的患病风险，且这种效应在男性群体中更加明显，具有性别特异性。     

外周血白细胞与高脂血症的关联性：一项孟德尔随机化和观察性研究

目的 探究外周血白细胞及分类计数与血脂间的关联,旨在为高脂血症的防控提供依据。方法 回顾性分析2017—2020年于某医院进行健康体检者的资料。采用限制性立方样条模型拟合外周血白细胞及分类计数与血脂间的剂量-反应关系。基于全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)的汇总数据,运用两样本孟德尔随机化探究白细胞分类计数与血脂指标间的因果关联。采用白细胞分类计数相关的遗传位点作为工具变量,使用逆方差加权、MR-Egger回归和加权中位数法进行孟德尔随机化分析;采用异质性检验、多效性检验和逐个剔除检验进行敏感性分析。结果 共纳入18 647例体检者进行横断面分析,高脂血症患病率为42.70%,且患者的白细胞及分类计数均高于非高脂血症者(P<0.05)。白细胞及分类计数增加可导致高脂血症患病风险增加(P<0.05);且与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯升高有关(单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞除外),与高密度脂蛋白胆固醇降低有关(P<0.05)。遗传预测的淋巴细胞与低密度脂蛋白胆固醇(OR=1.04, 95%CI:1.01...     

Coffee Consumption and Prostate Cancer Risk: Results from National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2010 and Mendelian Randomization Analyses

The aim of this study was to examine the association between coffee and prostate cancer. Firstly, we conducted an observational study using data from National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999–2010. Coffee intake was derived from 24 h dietary recalls. Weighted multivariable-adjusted logistic regression was applied to evaluate the association. Then, we performed Mendelian randomization (MR) to explore the possible causal effect of coffee on prostate cancer risk. Primary and secondary genetic instruments were obtained from genome-wide association studies among 375,833 and 91,462 individuals separately. Prostate cancer summary statistics were extracted from Prostate Cancer Association Group to Investigate Cancer-Associated Alterations in the Genome (PRACTICAL) (79,194 cases and 61,112 controls) and FinnGen project (4754 cases and 63,465 controls). Inverse variance weighted (IVW) was the primary analytical method. Through selection, we enrolled 8336 individuals (weighted number = 58,796,070) for our observational study in NHANES. Results suggested that there was no association between coffee and prostate cancer. MR analyses with primary genetic instruments also did not support a causal association between coffee intake and prostate cancer risk, whether using summary data from PRACTICAL (IVW: OR 1.001, 95% CI 0.997–1.005) or FinnGen (IVW: OR 1.005, 95% CI 0.998–1.012). Similar results were observed when using secondary genetic instruments. Therefore, our study did not support a causal association between coffee intake and prostate cancer risk. Further studies with a larger sample size are needed to examine if an association exists by different coffee bean types, roasting procedures, and brewing methods.