天然药物成分致突变性风险预测与评价方法研究进展

天然药物成分复杂，无法逐一完成系统的致癌性风险评价及体内遗传毒性试验。鉴于计算机毒理学结合体外致突变风险评价方法在遗传毒性杂质致突变性评价方面的快速发展，也可考虑将此评价模式应用于天然药物成分的致突变性筛选与机制研究。从计算机毒理学和体外致突变性评价两方面出发，综述天然药物致突变性的研究方法，为其遗传毒性试验评价及监管提供借鉴。     

网络毒理学及其在中药毒性成分预测中的应用研究

为了了解与掌握网络毒理学研究方法及其在中药毒性成分预测中的应用;简介网络毒理学的概念,分析了网络毒理学的研究思路,总结了相关毒性预测工具与软件,概述了毒性预测的方法与研究思路,重点综述了网络毒理学在中药肝毒性、肾毒性成分、心脏毒性成分与急性毒性成分预测中的具体应用;随着现代计算机技术的发展,网络毒理学已经广泛应用于中医药相关领域,尤其在中药毒性成分预测中,更是发挥着重要的作用;随着中医药的现代化,人们更深刻的认识了中药的毒性成分,迫切需要用现代技术方法对中药毒性进行预测与评价,为进一步认识和发展网络毒理学及其在中药毒性成分预测中的应用提供了参考依据。     

系统生物学技术用于中药肝毒性发现与评价的研究进展

目的梳理近10年来基因组学、蛋白质组学、代谢组学等系统生物学技术在中药肝毒性标志物筛选、肝毒机制研究、毒性预测与毒性蛋白质、基因组数据库建立等方面研究进展与应用前景。方法对近10年来国内外发表的相关文献进行分析、整理和归纳。结果与传统毒理学研究方法相比,系统生物学技术可更快、更准确地发现毒性物质,用于潜在的生物标记物寻找和毒靶研究,也可作为机制研究的补充和验证;但受技术限制在应用中尚存在缺乏规范的毒性评价体系、缺乏足够的基础数据等问题。结论系统生物学技术提升了中药肝毒机制的认知水平,在中药肝毒性评价、机制研究、临床诊断领域提供了一个适宜技术,尤其为肝毒性生物标记物发掘、肝毒性预警奠定了技术可行性。     

蛋白质组学技术在药物性肝损伤生物标志物研究中的应用

临床前药物性肝损伤的评价存在灵敏性低和特异性差的问题,常产生假阴性结果和出现意外的毒性,是导致药物终止开发甚至退市的重要原因之一。在药物肝毒性临床前研究中,可以利用蛋白质组学技术的快速、灵敏、高通量等优点,寻找和发现新的肝毒性生物标志物,使药物开发过程更为安全有效。本文对肝毒性生物标志物的研究现状,蛋白质组学在生物标志物的发现及验证等方面的技术发展进行了综述分析,并且着重归纳了该技术在中药致肝损伤方面的生物标志物研究中的应用。与传统评价方法相比,蛋白质组学技术对于发现新型肝潜在毒性生物标志物具有不可替代的优势。随着蛋白质组学技术结合其他组学技术的发展,其在药物肝毒性早期筛选、生物标志物的临床桥接等方面将取得突破性的进展。     

基于毒性整体早期评价的“十八反”中药配伍禁忌毒性表征的研究思路及方法

鉴于目前中药毒性研究主要存在的体外评价不能全面真实地反映机体状态、传统的检查方法对毒性早期评价不敏感和毒性评价指标不能综合判断中药配伍是否致毒、增毒的问题,本文通过构建"毒性整体早期评价筛选-验证及优化-应用"的中药靶器官毒性早期评价的研究方法,主要包括基于代谢动态指纹谱对靶器官毒性整体早期评价生物标志物的筛选、优化和验证、生物学意义的阐释以及在中药配伍禁忌中的应用等研究内容,试图寻找敏感的、先于常规生化指标变化的靶器官毒性早期评价生物标志物。通过分析"十八反"配伍组合作用于整体动物后生物标志物的变化规律,发现黑顺片具有心脏毒性,半夏、瓜蒌、贝母、白蔹以及白芨均无心脏毒性,反药配伍组合后均产生心脏毒性且相较黑顺片单味药毒性均有所增加,明确回答"半蒌贝蔹及攻乌"中药配伍前后是否致毒、增毒的科学问题。     

新药评价中彗星试验方法学研究及发展趋势

彗星试验是一项检测单细胞损伤的试验方法,近年来在毒理学研究中发展很快。对彗星试验的原理和方法,及其在新药评价遗传毒性研究、生殖毒性研究和靶器官毒理学研究中的应用进行了分析和介绍,并提出了彗星试验技术的发展趋势。     

分子生物学技术在中药毒理学研究中的应用前景

目的分析生物色谱技术、单细胞凝胶电泳、穿梭质粒、基因芯片技术以及转基因动物等分子生物学技术在中药毒理学研究中的应用与前景。方法对近年来国内外发表的相关文献进行分析、整理和归纳。结果与结论运用分子生物学技术进行中药毒理学研究,必须以中药理论为指导,以现代中药毒理学研究成果为基础,通过理论与技术的系统结合,使现代分子生物学技术在发现中药毒性物质、揭示毒性机制方面发挥作用,也对中药毒理学研究的科学化、规范化、现代化和国际化具有重要的促进作用和学术意义。     

毒理基因组学在临床前药物致癌性评价中的研究进展

毒理基因组学是将基因组信息和技术应用于毒理学研究的一门新兴学科,是一种有效的毒理学动物实验替代方法,其主要技术手段为高通量的基因芯片技术,其快速发展为药物致癌性评价开辟了新的途径。文中综述了临床前药物致癌性评价的现状以及毒理基因组学在非遗传毒性药物临床前致癌性评价中的研究进展,包括肝脏基因表达谱分析鉴定致癌物和非致癌物,经典致癌物短期动物实验的基因表达谱预测致癌物,基于不同致癌机制的基因表达谱预测致癌物,非遗传毒性药物致癌机制的研究,以及基因芯片数据的质量控制和分析五个方面,并探讨了存在的问题和发展前景。     

药物毒理学的研究进展

近年来,国内药物毒理学发展迅速,在研究思路和观念、技术和手段、策略和方法上发生了巨大转变,其主要表现为;研究过程和实验操作逐步走向规范化、标准化;逐步采用体外筛选评价模型代替整体动物实验;在药物开发、申报、临床监测的各个环节药物毒理学发挥着主动指导作用;随着现代生物医药技术的发展,特别是基因组学、蛋白质组学和代谢组学等的出现为药物毒理学的发展赋予了新的契机,使之经历了研究思路、方法、技术和理念的巨大转变。药物毒理学是根据药物的理化特性,运用毒理学的原理和方法,对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制,以便降低药物对人类健康的危害。毒理学是一门研究外源因素(化学、物理、生物因素)对生物系统的有害作用的应用学科。是一门研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率和毒性作用机制的科学,也是对毒性作用进行定性和定量评价的科学。是预测对人体和生态环境的危害,为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。然而药物毒理学是研究药物毒性的作用机制,并对药物进行全面系统的安全性评价的一门学科,在指导临床合理用药,降低药物不良反应及减少因药物毒性而导致的新药开发失败等方面起到了至关重要的作用。因此药物毒理成为现阶段我国研发人员所要攻克的重要问题。     

应用Toxtree平台预测中草药重要成分的致癌性和遗传毒性

应用Toxtree平台预测研究人员建立的中草药重要成分数据库中984种中草药重要成分的致癌性和遗传毒性。结果发现:在984种中草药重要成分中,共有255种具有遗传毒致癌性结构预警(SA),141种有非遗传毒致癌性SA,284种有Ames试验SA,761种有啮齿类体内微核试验SA。本文给出了各结构分类的预测结果,并给出了120种黄酮类化学物的致癌性和遗传毒性预测结果。中草药重要成分的Toxtree QSAR预测结果,可用于识别潜在的健康危害,筛选、评价实验的优先性。但预测结果提示,尚有一些问题有待于解释、进一步优化SA和模型的评价。     

多组分中药化合物组释放同步性评价方法

中药剂型中所含各组分的理化性质不同， 其释放特征往往存在差异。目前尚无定量评价此种差异的方法。基于Kalman滤波法原理， 定义了化合物组异步性特征参数“化合物组相对误差(relative chemomic error， ε)”， 并据此建立同步性参数“同步性因子(synchronization factor， SF)”和反映化合物组释放同步性的参数“平均同步因子(average synchronization factor， SF_av)”等评价参数。采用随机产生的模拟数据， 示例化合物组释放同步性评价的计算过程和方法学意义。结果显示， 模拟数据的化合物组相对误差与各组分释放度变异系数呈高度线性相关(r=0.996 8)； 多组分中药化合物组的释放特征不同步是中药制剂的基本特征， 而化合物组释放同步性评价可能成为中药制剂质量评价的重要内容， 本文建立的量化评价化合物组同步特征的方法能直接定量地反映多组分中药释放的异步性和同步性特征。     

Hypothesis of potential active components in Angelica sinensis by using biomembrane extraction and high performance liquid chromatography

The screening and analysis of bioactive components in traditional Chinese medicines (TCMs) is very important not only for the quality control of crude drugs but also for elucidating the therapeutic principle. In this study, a method for screening potential active components from TCMs was developed by using biomembrane extraction and high performance liquid chromatography. Based on the methodology, aqueous extract of Angelica sinensis (WEAS) was used, and four compounds were detected by HPLC in the desorption eluate of red cell membrane extraction for WEAS. The compounds were identified as ferulic acid, ligustilide, senkyunolide H and senkyunolide I based on their UV, MS and NMR spectra. Actually, ferulic acid and ligustilide are considered as major active components in Angelica sinensis. Therefore, this method may be applied to predict the potential bioactivities of multiple compounds in TCMs simultaneously.     

基于计算毒理学的遗传毒性评价研究进展

计算毒理学是一种使用计算方法分析、模拟、可视化或预测化学品毒性的毒性评估方法,在时间、成本和动物福利方面具有明显优势。近年来,使用计算工具预测遗传毒性正受到监管机构更多的关注,ICH M7指南表明在药品监管中认可应用(Q)SAR模型预测药物杂质的Ames致突变性。本文讨论了经典的遗传毒性计算评估方法及其原理,总结目前常用的遗传毒性评价模型及模型的构建现状,回顾计算毒理学在药物杂质、纳米材料和化妆品成分的遗传毒性评价中的应用,旨在为评价遗传毒性的计算模型的构建和优化提供一定参考,进一步促进计算毒理学在国家遗传毒性监管中的应用。     

基于转运体的中药毒性及药物相互作用研究进展

中药-药物的相互作用已成为药物毒性研究的热点。许多中药的活性成分或其提取物在体内的药效和毒性与转运体相关，转运体的表达或活性可明显影响中药在体内的药动学和生物活性。其中，基于转运体的马兜铃酸、雷公藤甲素等中药成分的肝、肾毒性的研究十分广泛，而中药对转运体的作用也会对其他药物的代谢产生影响从而发生药物的相互作用。主要基于转运体角度来概述中药毒性及对其他药物代谢的影响，对中药的毒性研究及临床上的合理用药具有指导意义。     

我国生殖毒理学研究进展

我国生殖毒理学研究在 60年代以评价化学物致畸效应为主 ;70年代有关刊物详尽描述了致畸和繁殖试验的方法 ;80年代制定的法规将喂养繁殖试验、喂养致畸试验和传统致畸试验列为必做试验 ,并在致突变试验项目中列出睾丸生殖细胞染色体畸变分析和精子畸形试验 ;90年代的研究内容已由单纯致畸研究扩大至男 (雄 )性和女 (雌 )性生殖和发育毒理 ,在研究手段上由整体动物实验扩大至全胚胎培养、组织培养、细胞培养 ,并运用了分子生物学理论和技术。现从生殖毒性测试的发展、观测生殖毒性指标的进展、化学物生殖毒性研究进展等几个角度对我国生殖毒理领域的研究作一概述 ,并提出今后的研究动向将会以生殖细胞遗传毒性研究、拓宽研究对象以及开展环境内分泌干扰物的研究为主     

盘龙七片联合依托考昔治疗膝骨关节炎的临床研究

目的 探讨盘龙七片联合依托考昔治疗膝骨关节炎的临床效果.方法 选取2019年6月—2020年12月天津市第一中心医院收治的134例膝骨关节炎患者,随机分成对照组(67例)和治疗组(67例).对照组口服依托考昔片,1片/次,1次/d.治疗组在对照组基础上口服盘龙七片,3片/次,3次/d.两组连续治疗8周.观察两组患者临床疗效,比较治疗前后两组患者主要症状与体征改善情况,膝骨性关节炎生存质量量表(QOL-KOA)评分,血清白细胞介素-1β(IL-1β)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子 β1(TGF-β1)、一氧化氮(NO)水平.结果 治疗后,治疗组总有效率为95.5％,明显高于对照组的85.1％(P<0.05).治疗后,两组患者膝关节疼痛视觉模拟量表(VAS)评分和西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)总分均显著低于同组治疗前(P<0.05),晨僵时间显著短于治疗前(P<0.05),且均以治疗组的改善更显著(P<0.05).治疗后,两组QOL-KOA中各项目评分及其总分均显著降低(P<0.05),且治疗组的降低更显著(P<0.05).治疗后,两组血清IL-1β、MMP-9、VEGF和NO含量均显著低于同组治疗前,血清TGF-β1水平均显著高于本组治疗前(P<0.05),且治疗组明显好于对照组(P<0.05).结论 盘龙七片联合依托考昔治疗膝骨关节炎的整体疗效满意,能安全有效地缓解患者症状与体征,提高生活质量.     

Progress and problems in evaluating and validating alternative assays in toxicology

Various techniques have been proposed and subsequently developed as potential replacements for whole-animal topical toxicology assays. Comparisons of in vitro and in vivo endpoints, the solubility of test agents, solvent effects, interactions between components of complex test samples and the standardization of data presentation are factors that influence not only individual laboratory results but interlaboratory reproducibility and the acceptance of newly developed alternative methods. Representative alternative test systems for evaluating topical toxicity are discussed. Examples of problems, data and solutions based on the authors' experience and on experience in other laboratories are reviewed. Specific problems in choosing endpoints, comparing results, recognizing responses of different types of target cell, evaluating the influences of support media in culture and interpreting published animal-based data are included.     

Proteomics in the search for mechanisms and biomarkers of drug-induced hepatotoxicity

The safety assessment for pharmaceuticals includes in vivo repeated dose toxicity tests in laboratory animals. These in vivo studies often generate false negative results and unexpected toxicity. The appearance of this unexpected toxicity is one of the major reasons for the drawback of a drug from the market. The liver is often a target organ in toxicology since it is responsible for the metabolism and elimination of chemical compounds. Therefore, there is need for new screening methods which classify hepatotoxic compounds earlier in development. This will lead to safer drugs and a more efficient drug discovery process. Furthermore, these new screening methods are preferably in vitro test systems, aiming at reducing the use of laboratory animals. In this review the possibilities of proteomics and its promising results for improving current predictive and mechanistic toxicological studies are described. Biomarkers or protein panels for hepatotoxic mechanisms, which reflect the in vivo situation, need to be identified to allow a better toxicity screening. Therefore, in vivo studies and in vitro cell models are discussed and evaluated with regard to the protein expression of their metabolic enzymes, their similarities with liver, their use for analyzing toxicological mechanisms and hepatotoxicity screening. Studies in which proteomics are combined with other omics-technologies are also presented. The results from these integrated data analyses can be used for the development of improved panels of biomarkers for toxicity screening.