非线性混合效应模型法在群体药代动力学和群体药效学中的研究进展

群体药代动力学和群体药效学是近年来得到快速发展的药学领域，具有广阔的应用前景。本文对群体药代动力学和群体药效学重要估算方法非线性混合效应模型法进行综述，包括基本概念、常用模型、模型确定方法、数值计算和应用等方面。     

群体药代动力学研究进展

群体药代动力学(PK)用统计学和动力学原理,对不同的人群定量计算其PK参数,并描述其个体间和个体内变异的特征以及来源。近年来其受到越来越多的重视,本文对群体PK的原理及应用进行了综述。     

群体药代动力学及其在新药研究中的应用

近年来新药临床研究越来越重视群体药代动力学的应用。群体药代动力学可以定量地描述病理、生理、合并用药等多种因素对药物代谢的影响，可将PK参数中的各种变异区分开，指导用药方案的调整，从而增强对新药有效性和安全性的评价。本文对群体药代动力学的研究方法及其在新药研究中的应用进行综述．     

群体药代动力学研究方法

本文着重对群体药代动力学研究方法和研究过程进行介绍,使读者进一步了解非线性混合效应模型方法的特点和具体应用。     

以NONMEM法建立老年患者口服地高辛的群体药物动力学模型

目的：建立中国老年人口服地高辛的群体药代动力学（PPK）模型,为临床个体化给药提供参考。方法：收集105名长期口服地高辛的老年患者188次地高辛的测定结果以及相关临床数据。应用NONMEM软件求算PPK参数值,建立基础模型和最终模型,并进行模型验证。结果：经NONMEM法处理,所有因素中血清肌酐Cr对地高辛体内清除率有显著性的影响。最终模型公式为：CI=5．77＊[1-0．000657＊（Cr-130．3）];Ka：0．15h^-1;Vd：374L。结论：用NONMEM软件拟合可获得老年患者地高辛群体药代动力学最终模型,该模型经内部验证,稳定可靠。     

肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学研究

目的考察肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,为临床个体化用药提供参考。方法回顾性收集空军总医院62名肾移植术后口服环孢素A患者常规血药浓度监测数据160个。用NONMEM法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体重、术后时间、肝肾功能及联合用药等固定效应对药动学参数的影响。结果患者体重(WT)、红细胞压积(HCT)、总胆红素水平(TBIL)对环孢素A体内清除率有影响。最终模型公式为:CL/F=30.5×[1+0.0105×(WT-61.36)]×[1-1.15×(HCT-0.289)]×[1-0.0125×(TBIL-9.26)](L.h-1);Vd/F=3.85×WT(L);Ka=1.28(h-1)。CL/F的个体间变异为10.9%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。结论用NONMEM软件拟合可获得肾移植患者术后口服环孢素A的PPK最终模型,该模型可为临床合理使用环孢素A提供参考依据。     

中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学

目的:建立中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学(PPK)模型,研究法罗培南在中国健康人体内的药动学特点,评价法罗培南药动学的影响因素。方法:基于两个临床研究中心的健康受试者的临床研究资料,利用Phoenix NLME软件建立法罗培南的群体药代动力学模型,并用VPC验证法和自举法进行验证。结果:法罗培南在健康志愿者体内的药代动力学符合有滞后时间的一级消除动力学一房室模型,个体间变异符合指数模型。法罗培南清除率(CL/F)和分布容积(V/F)的群体典型值分别为650.68mL·h-1·kg-1和594.24mL/kg。结论:饮食、性别对法罗培南的群体药代动力学参数有显著影响。所建立的PPK模型可以较好地估算服用法罗培南的的个体及群体药动学参数,为指导临床合理用药提供药动学参考。     

用NONMEM法建立西酞普兰群体药代动力学模型

目的建立中国人西酞普兰(抗抑郁药)的群体药代动力学(PPK)模型,为临床个体化给药提供参考。方法用群体药代动力学方法,对西酞普兰生物等效性研究中23例受试者的血药浓度和临床资料进行分析,用NON-MEM软件求算西酞普兰的PPK参数值,建立西酞普兰的PPK模型,并进行模型验证。结果经NONMEM法处理,所有因素中,年龄、体重以及CYP2C19基因型对中央隔室清除率有显著性的影响;体重对分布容积有显著性的影响。年龄和体重的增加对清除率影响分别为-0.39L·h-1.a-1和0.18L.h-1·kg-1。结论用NONMEM软件拟合获得的西酞普兰群体药代动力学最终模型,经验证稳定可靠。     

左旋多巴中国人群药动学模型的建立

目的:建立中国人群左旋多巴/苄丝肼复合制剂中左旋多巴的群体药动学模型。方法:前瞻性收集服用多巴丝肼片的帕金森病(PD)门诊患者稳态谷浓度97例102个血样和健康志愿者13例153个密集血样,高效液相色谱-电化学(HPLC-ECD)法测定左旋多巴(LD)血药浓度。应用NONMEM软件进行群体药动学数据分析,Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证。另收集20例PD患者22个血样点作为验证组进行模型外部验证,计算最简模型和最终模型对验证组的平均预测误差(MPE)和平均绝对误差(MAE)对模型进行外部验证。结果:数据采用一房室模型拟合,年龄(AGE)对LD清除率有显著影响,性别(SEX)、体质量(WT)、给药剂量(TAMT)、合并用药不影响LD的药动学参数。LD的基础模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=18.2×EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=48.4,ka(h-1)=2.13×EXP[ETA(2)];最终模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=17.9×(55/AGE)0.59×(EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=47.5,ka(h-1)=2.14×EXP[ETA(2)]。CL、V、ka的群体典型值分别为17.9 L.h-1、47.5 L、2.14 h-1。Bootstrap重复抽样显示所建立的最终模型稳定、可靠,最终模型对验证组的MPE和MAE较最简模型有显著改善,显示模型有效,且有一定代表性。结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算个体药动学参数,为临床个体化给药提供参考。     

他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学研究

本研究旨在考察口服他克莫司(tacrolimus)在中国肾移植患者中的群体药物动力学特征并探讨群体药物动力学参数和相关因素间的关系。研究中回顾性搜集了58例肾移植患者的802份他克莫司稳态全血样本资料。患者随机分为模型建立组(41例)和模型验证组(17例)。用非线性混合效应模型(NONMEM)程序中的一级评估法(first-order estimation，FO)对模型建立组的数据进行分析。计算清除率(CL/F)、表观分布容积(V/F)的群体典型值，定量评价人口统计学指标、生化指标和合并用药等固定效应因素对药物动力学参数的影响。单室一级吸收和消除模型能够较好地拟合数据。最终模型包含了移植术后时间(POD)、红细胞压积(HCT)、谷草转氨酶(AST)、合并使用佩尔地平(NICA)和地尔硫(DIL)等对CL/F的影响。用模型验证组数据进行验证的结果表明观测值和模型预测值之间没有明显的偏倚，模型的稳定性和准确度较好。CL/F和V/F的群体典型值分别为21.7 L·h^-1和241 L；相应的个体间变异分别为41.6%和49.7%。观测值与预测值之间的残差SD为2.19 μg·L^-1。本文建立的模型可以为临床他克莫司剂量选择提供一定参考。     

丙戊酸清除率的群体药动学模型的建立

目的:建立中国癫痫病患者丙戊酸清除率的群体药动学模型.方法:前瞻性收集上海、北京两地4所医院服用丙戊酸的350名患者的稳态血药浓度(n=435).数据分析采用非线性混合效应模型.结果:最终模型为:CL(L·h-1)=0.0422·Dose·BSA0.269·1.41(如果合用卡马西平,否则为1)·1.37(如果合用苯妥因,否则为1)·(0.00735·PBS 0.807)(如果合用苯巴比妥,否则为1)·(Dose/950)(如果Dose大于950 mg·m-2·d-1,否则为1)·1.21(如果BSA大于1.7 m2,否则为1)·1.24(如果年龄小于6,否则为1).上式中Dose为日剂量(mg·m-2·d-1);BSA为体表面积(m2);PBS为苯巴比妥的日剂量(mg·m-2·d-1).结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据.     

NONMEM法建立大鼠外周和中枢左旋多巴群体药动学模型

目的:建立大鼠左旋多巴(levodopa, LD)群体药动学模型,考察LD药动学参数的影响因素。方法:14只大鼠随机分为高、低两个剂量组,单次灌胃给予多巴丝肼片。采用脑微透析技术收集大鼠纹状体细胞外液透析液,同时采集外周血;高效液相色谱-电化学法测定透析液及血浆LD浓度,并利用非线性混合效应模型(Nonlinear mixed effect model, NONMEM)进行群体药动学数据分析。结果:建立了包含大鼠个体间变异、个体自身变异及体质量、给药剂量等固定效应参数的统计学模型,原始数据估算的参数值均位于Bootstrap估算参数值的2.5%~97.5%范围内,视觉预测评估法显示建模大鼠外周血和中枢纹状体LD浓度基本位于90%百分位数范围之内,所建立的最终模型稳定、有效、且有较强的预测能力。体质量可影响LD药动参数K₃₂。结论:建立的群体药动学模型能较好地描述LD在大鼠中枢及外周血的药动学特点。大鼠给药剂量对LD药动参数无影响,体质量可影响LD药动参数。     

Application of NONMEM to routine bioavailability data

Although NONMEM has been proposed as a modeling tool for sparse data sets, little work has described its application to pharmacokinetic data which is also amenable to typical evaluations. An analysis was performed with NONMEM using plasma concentration data obtained during the development of liquid and capsule extended-release (ER) pseudoephedrine products. A total of four studies (single dose and steady-state studies for both the liquid and capsule formulations) were evaluated, each with an immediate-release (IR) control, and consisting of 18 to 20 subjects. NONMEM analyses provided additional information which could not be obtained through traditional means. Specifically, NONMEM provided not only estimates of residual error from single dose and steady-state studies but also a stochastic measure of bioinequivalence and dose-dumping. It permitted hypothesis testing in the same process as pharmacokinetic parameter estimation, such as contrasting absorption rates from capsule and suspension ER products. A less biased estimate of absorption rate was obtainable for E R formulations by utilizing IR runs. Finally, these NONMEM runs confirmed that, even when data are plentiful and amenable to two-stage analyses, NONMEM provides estimates that may in fact be more meaningful and less susceptible to assay or residual variability. Fundamental differences between population and two-stage approaches are discussed.Glossary NONMEM NONlinearMixed Effects Models Program - ER Extended release (formulation) - IR Immediate release (formulation) - Study SUSP-SD Single dose suspension bioavailability study - Study SUSP-SS Steady-state suspension bioavailability study - Study CAP-SD Single dose capsule bioavailability study - Study CAP-SS Steady-state capsule bioavailability study - D Dose,g - V Population average apparent volume of distribution, L/kg - Ke Population average terminal elimination rate constant, hr^–1 - Ka Population average absorption rate constant, hr^–1 - V _j,ke _j, andKa _j The jth individual's estimates ofV, Ke, andKa - _jV, _j ke, and _j Ka Randomly distributed interindividual (between-subject) errors with a mean of zero and variances estimated by NONMEM - CONC Predicted concentration, ng/ml - CONC _mij The ith predicted concentrations from pharmacokinetic(V, Ke, Ka) and statistical ( _j V, _j Ke, _j ^Ka ) model - CONC _ij The ith observed concentration from the jth individual - _ij Residual intrasubject (within-subject) error corresponding toCONC _ij, - CF _Ka ,CF _BIO Contrast fractions for capsule vs. suspension parameters corresponding toCONC _ij - KaREL Relative absorption rate expressed as a ratio ofKa for Formulation ER divided byKa for Formulation IR - Population (typical) parameter estimate from NONMEM - ₂ Interindividual () variance estimate from NONMEM (reported as %CV in Tables) - ₂ Intraindividual () variance estimate from NONMEM (reported as% CV in Tables) - SEE Standard error of the estimate - 95% CI 95% Confidence interval for, ², or ² - %CV Coefficient of variation, expressed as percent - t _i The ith sample time, associated withCONC _mij , andCONC _ij - Ka _IR Ka from formulation IR - Ka _ER Ka from one of the ER formulations - BIO Bioavailability of an ER formulation relative to Formulation IR - _jBIO, _j KaREL Ratio error terms whose variances can describe frequency distribution for bioinequivalence and dosedumping of ER formulations     

成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学研究

目的:建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学(population pharmaco-kinetics,PPK)模型。方法:收集55例慢性肾小球肾炎患者的268个他克莫司血药浓度数据。采用非线性混合效应模型考察CYP3A5基因型、体质量、年龄、实验室指标、合并用药等对他克莫司药动学参数的影响,建立他克莫司PPK模型,并通过拟合优度诊断、Bootstrap自举法及正态预测分布误差法对模型进行验证。结果:他克莫司表观清除率及表观分布容积的群体典型值分别为13.8L·h-1和733L,CYP3A5基因型和合并用药五酯胶囊对他克莫司清除率具有显著影响。经验证他克莫司PPK模型稳定有效。结论:首次建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司PPK模型,可为慢性肾小球肾炎患者的他克莫司个体化给药提供参考。     

肾病综合征患者他克莫司的群体药动学研究

目的 应用非线性混合效应模型NONMEM考察成人肾病综合征患者他克莫司的群体药动学特征。方法 回顾性收集肾病综合征患者51例,246个血药浓度监测数据。以其年龄、性别、体质量、他克莫司日剂量、肝肾功能及合并用药等为协变量,采用具有一级吸收和消除的一室模型拟合数据,并通过自举法和正态化预测分布误差法对模型进行验证。结果 他克莫司的表观清除率（CL/F）为13.9 L·h^-1,表观分布容积（V/F）为382 L,他克莫司日剂量（DD,mg·d^-1）、红细胞压积（HCT）、合并使用五酯胶囊对CL/F有显著影响。模型评价显示该模型及参数估算值可靠稳定,CL/F的最终模型为CL/F=13.9×0.668^WZ×（DD/2）^0.354×（HCT/0.394）^-0.522,其中合并使用五酯胶囊时WZ为1,反之为0。结论 建立的肾病综合征患者口服他克莫司的群体药动学模型能较好地估算患者的群体及个体药动学参数,可为该药的个体化给药方案设计提供参考。     

Population pharmacokinetic and pharmacodynamic model of norvancomycin

去甲万古霉素群体药代动力学与药效学研究@张菁$Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan University!Shanghai 200040, China @张婴元$Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan University!Shanghai 200040, China @施耀国$Institute of Antibiotic     

非线性混合效应模型法估算注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片的清除率

目的建立注意缺陷多动障碍患者（ADHD）哌甲酯缓释片清除率的群体药动学模型。方法前瞻性收集闽南地区服用哌甲酯缓释片治疗的78例ADHD患者的消除相血药浓度（n=165）,采用非线性混合效应模型（NONMEM）法分析数据。结果最终模型为CL（L·h^-1）=254·（WT／34．7）^0.663·0．884（如果合用丙戌酸钠,否则为1）·EXP（ETA（CL））,WT为体质量（kg）。结论成功建立ADHD患者哌甲酯缓释片治疗的群体药动学模型,根据患者的生理用药资料,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据。