精氨酸及精氨酸脱羧酶抗体对痛阈及吗啡镇痛作用的影响(英文)

目的进一步阐明胍丁胺对阿片药理作用的影响。方法采用小鼠醋酸扭体法、小鼠热辐射甩尾法、小鼠热板法评价了精氨酸及精氨酸脱羧酶抗体对痛阈、吗啡镇痛及其耐受作用的影响。结果在小鼠醋酸扭体实验中,脑室注射精氨酸能剂量依赖性地抑制小鼠扭体次数,最大抑制率达84 %。在小鼠热辐射甩尾模型中,精氨酸不影响小鼠的甩尾时间,但能剂量依赖性地增强吗啡的镇痛作用,使吗啡2 .5 mg·kg-1的最大可能镇痛百分率从23 %增加到71 %。此外,在小鼠热辐射甩尾实验中,精氨酸能抑制吗啡100 mg·kg-1所诱导的急性耐受。精氨酸上述作用可被咪唑啉受体拮抗剂咪唑克生(3mg·kg-1,ip)所抑制。在小鼠热辐射甩尾实验和小鼠55℃热板实验中,精氨酸脱羧酶抗体能抑制吗啡镇痛,并能加重吗啡所致的耐受。结论上述结果提示,精氨酸及精氨酸脱羧酶在痛阈、吗啡镇痛及吗啡依赖形成过程中具有重要作用。     

利鲁唑对吗啡镇痛、耐受和依赖作用的影响(英文)

目的　研究利鲁唑对阿片镇痛、耐受及躯体功能的调节。方法　采用冰醋酸扭体 ,5 5℃热板法和热辐射甩尾法观察利鲁唑对小鼠痛阈及吗啡镇痛效应的影响 ;采用小鼠急性和慢性吗啡耐受模型及小鼠吗啡依赖模型 ,观察利鲁唑对吗啡耐受和依赖的作用。结果　单独皮下注射利鲁唑 2 .5～ 10mg·kg- 1在以上 3种模型无镇痛作用 ,然而能剂量依赖性地增强吗啡镇痛效应。利鲁唑 2 .5～ 10mg·kg- 1剂量依赖性地对抗吗啡引起的急性和慢性耐受。在小鼠吗啡依赖模型中 ,利鲁唑 2 .5～ 10mg·kg- 1剂量依赖性地抑制吗啡戒断症状的产生。结论　利鲁唑自身无镇痛作用 ,但能显著增强吗啡镇痛效应 ,并能预防吗啡所引起的耐受和依赖     

脊髓D-型氨基酸氧化酶通过过氧化氢介导吗啡镇痛耐受

目的研究脊髓星形胶质细胞D-型氨基酸氧化酶(DAAO)/H2O2介导吗啡镇痛耐受的神经生物学作用。方法在全身或脊髓鞘内连续7 d注射吗啡建立吗啡耐受动物模型的同时长期给予或单次给予DAAO抑制剂或沉默脊髓DAAO基因siRNA后,进行5%福尔马林刺激,考察在小鼠或大鼠福尔马林(第Ⅰ相急性疼痛和第II相中枢敏感化疼痛)、热板和甩尾疼痛模型中吗啡镇痛作用耐受性的变化。结果皮下或脊髓联合给予吗啡和一系列结构不同的DAAO抑制剂如CBIO,AS057278和苯甲酸钠,在小鼠/大鼠急性疼痛(热板、甩尾)和福尔马林疼痛模型(第I相急性疼痛和第II相中枢敏感化疼痛)能完全预防吗啡对镇痛的耐受作用,单次剂量可完全逆转已形成的吗啡耐受状态,且DAAO抑制剂预防和逆转吗啡镇痛耐受作用与脊髓DAAO活性抑制成正性相关;脊髓注射siRNA/DAAO完全预防吗啡耐受;吗啡疼痛耐受形成后,脊髓过氧化氢升高15.1%;同时脊髓给予ROS非特异性清除剂PBN亦可完全阻断福尔马林II相疼痛和吗啡镇痛耐受状态。结论脊髓星形胶质细胞DAAO通过生成过氧化氢介导吗啡镇痛耐受性的形成,是阻断吗啡耐受的一个潜在性新靶点分子,为吗啡镇痛耐受揭示一条新的传导通路。本研究结果还表明DAAO至少是脊髓星形胶质细胞介导吗啡镇痛耐受的分子之一,为开发DAAO抑制剂作为新型镇痛药物以及单独使用或与吗啡合用拮抗吗啡耐受提供了药理学基础。     

胍丁胺代谢产物腐胺对吗啡镇痛、耐受和依赖的影响

目的观察腐胺对吗啡镇痛、耐受及依赖的影响,探讨腐胺治疗阿片耐受性和依赖性的潜力。方法小鼠醋酸扭体模型和55℃热板法测痛阈;吗啡恒定剂量给药制备耐受模型,55℃热板法测痛阈;吗啡递增剂量给药制备依赖模型,纳洛酮催促观察戒断症状,以胍丁胺(40 mg.kg-1,ig)为阳性对照药,腐胺灌胃给药剂量分别为10,20,40,80 mg.kg-1。结果在小鼠醋酸扭体模型中腐胺具有镇痛作用;而在小鼠55℃热板实验中,腐胺本身无镇痛作用,能较弱地增强吗啡镇痛;腐胺能够减弱吗啡耐受的形成,对已形成的吗啡耐受也有治疗作用;腐胺能够减弱吗啡躯体依赖的形成和表达。结论腐胺和胍丁胺具有相似的生物学活性,具有治疗阿片耐受和依赖的潜力。     

足三里和肾俞穴位埋线对大鼠吗啡镇痛耐受和运动行为敏化的影响

目的：探讨足三里和肾俞穴位埋线对吗啡镇痛耐受和行为敏化的影响。方法：用热辐射甩尾法和热板法测定大鼠痛阈，用运动轨迹记录动物自发活动；应用NADPH—d组织化学显示一氧化氮合酶阳性神经元。结果：与对照组相比，足三里埋线减缓慢性吗啡处理的痛阈下降和明显减少大鼠活动度（P〈0．05），而且大鼠大脑伏隔核和背侧纹状体内一氧化氮合酶5H性神经元表达显减少；肾俞埋线组痛阈和活动度较对照组均未见明显差异（P〉0．05），但背侧纹状体区一氧化氮合酶阳性神经元表达明显减少（P〈0．05）。结论：穴位埋线于足三里可减缓吗啡镇痛耐受，逆转吗啡行为敏化形成，其作用机制可能与抑制伏隔核和背侧纹状体区一氧化氮合酶表达有关。     

大鼠脑室或脊髓蛛网膜下腔注射八肽胆囊收缩素抗血清翻转吗啡耐受

连续6天给大鼠皮下注射递增剂量的盐酸吗啡(5～30mg/kg),则吗啡镇痛效果逐渐减弱,产生耐受。给吗啡耐受的大鼠侧脑室(icv)注射八肽胆囊收缩素(CCK-8)抗血清2μl,可使吗啡耐受作用被翻转50％(P<0.001)。给吗啡耐受的动物以电针刺激,表明电针与吗啡镇痛两者之间有交叉耐受。icv注射CCK-8抗血清可使电针交叉耐受翻转50％以上(P<0.001)。脊髓蛛网膜下腔(ith)注射CCK-8抗血清也可产生类似的作用,但不如icv注射的明显。单独icv或ith注射CCK-8抗血清对痛阈无显著影响。以上结果表明中枢神经系统CNS)中CCK-8可能参与吗啡耐受的形成机理。     

吗啡镇痛耐受大鼠背根神经节κ阿片受体mRNA表达下调

目的:测定吗啡镇痛耐受大鼠背根神经节(DRG)中μ、δ、κ阿片受体的mRNA表达,进一步探索吗啡镇痛耐受中DRG阿片受体的作用。方法:健康成年♂Wistar大鼠20只,随机平均分为生理盐水对照组(NS组,n=10)和吗啡组(MS组,n=10)。采用盲法进行给药和疼痛行为测定。每天早、晚两次皮下注射(sc)药物,并于上午注射药物前、后30 min测定大鼠的热甩尾潜伏期(TFL)作为痛阈指标。NS组sc生理盐水1 ml.kg-1,MS组sc吗啡10mg.kg-1,连续注射7 d,d8早晨各组分别取5只处死,剩余大鼠(分别记为NSN亚组和MSN亚组)d8早晚两次sc纳洛酮0.4 mg.kg-1,并在d9处死。以TFL恢复至基础水平作为出现吗啡耐受的标准。大鼠处死后采用实时聚合酶链反应(real time PCR)方法检测L4-S4节段DRG中3种阿片受体的mRNA表达。结果:观察期两组大鼠的体重增加量差异无显著性,两组大鼠每天注射前测定的TFL差异无显著性。MS组大鼠在d1 sc吗啡后,TFL明显升高(P<0.05);d2注射吗啡后TFL达到最高,且明显高于d1用药后水平(P<0.01),随着吗啡用药次数增加,MS组用药后的TFL逐渐下降,d7应用吗啡后TFL降至基础水平(P>0.05),d8应用纳洛酮后,MSN亚组和NSN亚组的TFL并未发生显著性变化。采用real time PCR的2-ΔΔCt方法计算DRG中阿片受体的表达,MS组大鼠L4-S4节段DRG中μ受体和δ受体的mRNA表达与NS组差异无显著性,而κ受体的mRNA表达显著低于NS组;应用纳洛酮前、后,3种阿片受体的mRNA表达水平无明显改变。结论:DRG中κ受体的mRNA表达下调可能参与了吗啡镇痛耐受的形成。     

β内酰胺类药物对吗啡耐受的影响

新近发现阿片类药物的长期应用必然导致胶质细胞的激活，而伴随激活所释放的细胞因子能放大神经元对谷氨酸盐的反应，继而造成阿片类耐受及戒断性痛敏的发生。2005年NATURE的一篇章证明，某些β-内酰胺抗生素（头孢曲松），能抑制谷氨酸引起的兴奋性传递，推迟ALS的发生和发展，提高存活率。也有学研究发现，在吗啡依赖的动物模型中，脊髓及部分脑区谷氨酸转运体GLT-1的表达下凋。提示，吗啡慢性处理可能抑制GLT-1的蛋白合成。而β-内酰胺如是谷氨酸转运体的激动剂，促进谷氨酸的清除，将为预防吗啡耐受及缓解神经源性痛的新药开发提供了一条新的思路。目的：考察β内酰胺类药物对吗啡耐受模型的影响。方法：用小鼠热板法和大鼠热辐射甩尾法测痛，实验分组（n=6）分别为盐水对照组、吗啡对照组、吗啡＋药物不同剂量组，皮下给药，每天三次，比较给药前后动物痛阈的变化。     

谷氨酸转运体和吗啡耐受及依赖

吗啡通过μ阿片受体产生镇痛作用，可用于急慢性疼痛治疗，但吗啡耐受及依赖使其应用受到限制。吗啡耐受及依赖的机制非常复杂，关联到许多调控因素，其中谷氨酸能神经递质系统发挥了重要作用。大量的实验证明吗啡耐受及依赖后谷氨酸失衡。利用微透析技术，研究者发现清醒的吗啡依赖大鼠细胞外谷氨酸与对照组相比无明显差异，但利用纳洛酮等药物催促戒断症状后，蓝斑、导水管周围灰质等的胞外谷氨酸浓度显著增加。与此相似，吗啡耐受后，细胞外谷氨酸水平较对照组无明显改变，但给予单次吗啡刺激后，胞外谷氨酸的水平也明显升高。     

脊髓Cx43通过JNK通路介导大鼠慢性吗啡镇痛耐受

目的探讨脊髓缝隙连接蛋白43(connexin 43,Cx43)在慢性吗啡镇痛耐受中的作用及其是否通过JNK通路介导慢性吗啡镇痛耐受。方法 Sprague-Dawley(SD)成年♂大鼠连续7 d鞘内注射吗啡10μl(1.5 g.L-1)建立慢性吗啡镇痛耐受模型。采用热辐射甩尾法测定甩尾潜伏期以观察吗啡的镇痛效果。应用Western blot法检测Cx43、磷酸化JNK(p-JNK)、总JNK(t-JNK)、磷酸化c-Jun(p-c-Jun)和总c-Jun(t-c-Jun)的表达;免疫组织荧光染色法检测脊髓Cx43的免疫反应性(immnunoreactivity,IR)。结果吗啡耐受引起大鼠脊髓Cx43的表达明显增多;Gap26(特异性Cx43阻断剂,1.5 g.L-1,10μl)可以拮抗吗啡镇痛耐受,并且明显地抑制慢性吗啡镇痛耐受所致的脊髓JNK及c-Jun的激活。结论脊髓Cx43通过JNK通路介导大鼠慢性吗啡镇痛耐受。     

河豚毒素与吗啡联合用药对吗啡依赖性与镇痛耐受作用的影响

目的:研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)与吗啡联合使用对吗啡依赖性及镇痛耐受作用的影响。方法:采用吗啡依赖性小鼠模型及热板实验,评价单独使用吗啡(2.5 ml.kg-1)以及联合给药(吗啡2.5 mg.kg-1+TTX 0.5μg.kg-1、吗啡2.5 mg.kg-1+TTX 1.0μg.kg-1)对纳洛酮催促戒断症状及镇痛耐受性的影响。结果:联合用药可以抑制吗啡依赖性小鼠戒断后体重的丢失,明显抑制吗啡依赖小鼠纳洛酮催促后的跳跃反应,抑制小鼠热板实验的潜伏期时间的增加。结论:TTX与吗啡联合用药可以抑制吗啡的依赖性与镇痛耐受作用的产生。     

河豚毒素与吗啡联合用药对吗啡依赖性与镇痛耐受作用的影响

目的:研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)与吗啡联合使用对吗啡依赖性及镇痛耐受作用的影响。方法:采用吗啡依赖性小鼠模型及热板实验,评价单独使用吗啡(2.5 ml.kg-1)以及联合给药(吗啡2.5 mg·kg-1+TTX 0.5μg·kg-1、吗啡2.5 mg·kg-1+TTX 1.0μg·kg-1)对纳洛酮催促戒断症状及镇痛耐受性的影响。结果:联合用药可以抑制吗啡依赖性小鼠戒断后体重的丢失,明显抑制吗啡依赖小鼠纳洛酮催促后的跳跃反应,抑制小鼠热板实验的潜伏期时间的增加。结论:TTX与吗啡联合用药可以抑制吗啡的依赖性与镇痛耐受作用的产生。     

羟甲芬太尼镇痛效应和毒性的耐受性

羟甲芬太尼(OMF)和吗啡分别sc 1.5μg·kg~(-1)和1.0 mg·kg~(-1)后对小鼠的醋酸扭体反应有很好的抑制作用。以上述剂量间隔12 h重复给药,OMF和吗啡对扭体反应的抑制率随给药次数增加而下降;热板镇痛实验sc OMF 3μg·kg~(-1)吗啡15 mg·kg~(-1),其镇痛阳性率仍随给药次数增加而下降。OMF耐受组和吗啡耐受组交叉给药,各组耐受性仍然存在。这些结果表明OMF和吗啡的镇痛效应都有耐受性,且二者存在交叉耐受。小鼠毒性耐受实验显示OMF的毒性反应亦存在耐受性。     

PRELIMINARY STUDIES ON INCREASED NALOXONE POTENCY AND ITS RELATIONSHIP TO MORPHINE TOLERANCE AND DEPENDENCE IN MICE

1. Morphine pretreatment (8 0 mg/kg s.c.) induced no overt tolerance to its antinociceptive effect in mice 4 h later, but enhanced the antagonistic potency of naloxone. 2. A molecular sieve morphine pellet implanted for 24 h induced measurable tolerance, but the relative potency of naloxone was not significantly different from that observed after single-dose morphine pretreatment. The development of tolerance and increased naloxone potency do not, therefore, run parallel. 3. Naloxone-precipitated withdrawal symptoms were observed after single-dose morphine and after pellet implantation. However, molecular sieve morphine pellet implantation induced a higher degree of dependence as compared with single dose morphine pretreatment. 4. These results indicate that the rate of development of increased naloxone potency and of morphine tolerance and dependence do not run parallel. This implies that caution must be exercised in regarding increased naloxone potency as a sensitive indicator of the initiation and development of tolerance and dependence to morphine.     

可乐定脱毒治疗对吗啡依赖大鼠吗啡条件性位置偏爱效应和镇痛作用的影响

目的:研究给予吗啡依赖大鼠可乐定治疗对吗啡奖赏效应和镇痛作用的影响。方法:采用剂量递增法(5-40mg·kg-1,每天3次,30d)建立吗啡依赖大鼠模型,在自然戒断后7d内给予可乐定(0.1mg·kg-1,每天3次)进行治疗;停用可乐定后训练大鼠吗啡(1mg·kg-1)条件性位置偏爱(CPP),观察CPP的形成速度和维持情况;期间利用热痛甩尾法,观察吗啡(5mg·kg-1)的镇痛作用。结果:CPP训练4d后,经可乐定治疗的大鼠形成了吗啡CPP,而未经可乐定治疗的大鼠没有形成CPP;经过8d训练后,经可乐定治疗及未治疗的大鼠均形成了明显的吗啡CPP;在训练停止后14d,经可乐定治疗大鼠的CPP已消退,而未经可乐定治疗的大鼠CPP没有消退。在镇痛实验中,可乐定治疗及未治疗大鼠应用吗啡前后的甩尾时间组间比较差异不显著。结论:可乐定治疗能改变吗啡依赖大鼠的吗啡奖赏效应,但不影响大鼠对吗啡镇痛作用的耐受。     

三氟拉嗪对吗啡镇痛耐受性的翻转作用

目的··:研究三氟拉嗪对吗啡镇痛耐受性的影响。方法··:热板测痛法,测定三氟拉嗪对小鼠热板(55℃)痛阈值(s)的影响;慢性吗啡处理使小鼠对吗啡的镇痛作用产生耐受性 ,观察低剂量三氟拉嗪对吗啡耐受小鼠最大镇痛效率的影响。结果··:(1)三氟拉嗪(2-20mg·kg-1)呈剂量依赖性延长小鼠的热板(55℃)痛阈值(s) ;(2)慢性吗啡处理使6mg·kg-1 吗啡最大镇痛效率降低42.2%(P<0.05),9mg·kg-1 吗啡最大镇痛效率降低9.8%(P>0.05) ;(3)合用低剂量三氟拉嗪(2mg·kg-1)和吗啡(6mg.kg-1)可以使吗啡耐受小鼠的最大镇痛效率提高47.9 %(P<0.01),其最大镇痛效率与单独急性吗啡(6mg·kg-1)处理相同。结论··:三氟拉嗪对小鼠的吗啡镇痛耐受性存在翻转作用     

THE EFFECT OF ADRENALECTOMY ON THE DEVELOPMENT OF MORPHINE TOLERANCE AND PHYSICAL DEPENDENCE IN MICE

A molecular sieve morphine pellet implanted for 24 h induced measurable tolerance and physical dependence in mice. 2 Adrenalectomy sensitized the animals to the antinociceptive effect of morphine. However, the degree of tolerance induced by morphine pellet implantation was not significantly affected. 3 Quantitative assessment of naloxone-precipitated withdrawal symptoms showed that adrenalectomy slightly enhanced the development of physical dependence. 4 These results indicate that adrenalectomy has no effect on the rate of development of morphine tolerance but may be involved in the development of physical dependence.     

吗啡抗体对吗啡依赖小鼠纳洛酮催促戒断症状的影响

目的 :评价吗啡抗体对吗啡依赖小鼠纳洛酮催促戒断症状的影响。方法 :采用混合酸酐法制备琥珀酰吗啡 ,并分别与蓝载体 (BC ,bluecarrier)、KLH和BSA等 3种载体交联成酯 ;常规检测抗原性 ,并免疫小鼠 ,用ELISA法检测抗体滴度 ,纳洛酮催促戒断实验来评价 3种交联物对吗啡依赖性的影响。结果 :与 3种不同载体交联的吗啡酯在 5 μg·ml- 1 包板浓度时显示了良好的抗原性 ;用其免疫的 3组小白鼠的平均抗吗啡抗体滴度都超过 1∶16 0 0 0 ;对照组小鼠及BC组、KLH组、BSA组免疫小鼠在15min内跳跃次数依次为 :2 3 6 7±s 10 2 3次 ,0 88±s 1 36次 ,2 6 3±s 4 87次 ,10 0 0±s 5 71次 ,4组小鼠跳跃次数存在显著性差异 (P <0 0 1)。结论 :与 3种载体交联的吗啡酯都能诱导产生高滴度的抗体 ,对吗啡诱导的成瘾性抑制作用有所不同 ,其中BC偶联的吗啡酯较其它两种载体 -吗啡酯交联获得更好的效果。     

慢性摄入吗啡和U50488H对鼠心к-受体的影响

本研究观察了大鼠慢性摄入吗啡和U50488H对心脏κ-受体结合特性的影响。慢性吗啡处理9d后,大鼠对吗啡产生升温效应耐受性,同时心肌κ-受体的K_d和B_(max)均增加,提示慢性吗啡处理后心肌κ-受体数目上调,但亲和力降低。而慢性U50488H处理4d后即产生完全的降温效应耐受性,同时心肌κ-受体的K_d增加,B_(max)无明显改变,提示慢性U50488H处理后心肌κ-受体亲和力下降。结果表明,大鼠μ和κ阿片耐受引起心肌κ-受体的调节机制是不同的。