mTOR信号通路与胃癌的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及其信号通路调控蛋白质的合成,细胞生长、迁移、凋亡以及血管形成等,该信号通路在胃癌中常被高度激活,并与胃癌的复发、转移等临床病理特性密切相关。雷帕霉素及其衍生物通过阻断mTOR通路的信号传递,抑制胃癌细胞生长,促进肿瘤坏死,并与其他化疗药物产生协同作用,有望为胃癌预防和治疗提供有效的方法。     

mTOR结合蛋白的研究进展

mTOR(mammalian target of rapamycin,mTOR)是雷帕霉素在哺乳动物细胞内作用的蛋白激酶,通过PI3K/Akt信号磷酸化激活而调控细胞分裂、促进转录、信号翻译等。研究表明,mTOR在肿瘤的形成和发展中扮演着非常重要的角色,并参与肿瘤的侵袭和转移。目前,以mTOR为治疗靶点成为肿瘤治疗的研究新热点。本文就近年来有关mTOR靶标及其结合蛋白研究进展作一综述。     

mTOR通路及其抑制剂抗肿瘤的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是PI3K/Akt通路的下游分子,可接受生长因子、营养、能量等多种信号,是细胞生长和增殖的关键调节分子.许多肿瘤中存在有编码mTOR信号通路相关蛋白的基因突变,这些蛋白的异常表达可引起mTOR通路的过度激活.目前,以mTOR为治疗靶点成为肿瘤治疗的研究新热点.本文就近年来有关mTOR通路及其抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展作一综述.     

mTOR抑制剂耐药机制及预测依维莫司疗效标志物的研究进展

摘 要： 依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂，可改善晚期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative，HR+/HER2-）乳腺癌患者的预后。然而，依维莫司耐药日益发展，缺乏有效的标志物预测其疗效，对其临床应用造成了挑战。针对这一重要的临床问题，全文整理了近年来mTOR抑制剂的耐药机制及依维莫司疗效预测标志物的相关研究，以期提供参考。     

mTOR作为抗癌靶点在泌尿系统肿瘤治疗中的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)能调节蛋白合成,细胞生长和凋亡.针对雷帕霉素抗肿瘤机制的研究表明,很多实质性肿瘤细胞中mTOR均高表达,包括泌尿系统肿瘤,如前列腺癌,膀胱癌和肾癌.前列腺癌和膀胱癌的体外、体内实验证实了mTOR信号通路在调控肿瘤侵袭和转移中的重要性.雷帕霉素及其类似物西罗莫司(temsirolimus,CCI2779)和依维莫司(everolimus,RAD001)都有明确的抗肿瘤作用.治疗前列腺癌和膀胱癌的研究已经进入临床试验阶段.在肾癌的研究中,temsirolimus已经进入临床Ⅱ及Ⅲ阶段.本文针对mTOR作为抗癌靶点在泌尿系统肿瘤治疗中的研究进展作一综述.     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2靶向治疗肿瘤的研究进展

小分子抑制剂选择性的靶向杀伤肿瘤细胞,而对正常细胞无毒副作用,显示出很好的抗肿瘤前景。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）是一个非常有希望的靶点,最近研究发现mTORC2的活性在多种肿瘤的形成和侵袭中是必不可少的,而且mTORC2抑制剂靶向治疗肿瘤有着广泛的影响。本文就mTORC2的生物学特性及以mTORC2为靶点治疗肿瘤的前景进行综述。      

PI3K/AKT/mTOR通路调控乳腺癌细胞FASN过表达的分子机制

目的:研究PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌细胞FASN过表达中的作用,研究抑制该通路能否协同FASN抑制剂发挥靶向抗肿瘤作用。方法:荧光素酶检测法检测mTOR抑制剂rapamycin对乳腺癌细胞FASN转录活性的影响。Western blotting检测PI3K抑制剂LY294002及rapamycin对乳腺癌细胞AKT、pAKT、mTOR通路成员以及FASN的表达影响。分别给予乳腺癌细胞FASN抑制剂cerulenin、rapamycin及两者联合给药,MTT法检测不同干预法对细胞存活的影响。结果:Rapamycin可明显降低乳腺癌细胞FASN启动子活性,其中在FASN过表达的SKBR3细胞中最明显。LY294002作用后pAKT、pmTOR、FASN的表达均明显降低。Ra-pamycin作用后mTOR、pmTOR、p4EBP-1、pp70S6K及FASN的表达均明显下调。Cerulenin可对乳腺癌细胞产生细胞毒作用,在SKBR3中更显著。Rapamycin对乳腺癌细胞的细胞毒作用与FASN的表达无关。Rapam-ycin能够协同cerulenin对乳腺癌细胞产生细胞毒作用,且在SKBR3细胞中更明显,小剂量rapamycin联合小剂量cerulenin即达到较大细胞毒作用。结论:PI3K/AKT/mTOR通路参与调控乳腺癌细胞FASN的过表达,mTOR通路抑制剂联合FASN抑制剂有望成为高侵袭性乳腺癌新的治疗方法。     

mTOR信号通路调控HK-Ⅱ表达对结肠癌细胞增殖的影响

目的：探讨mTOR信号通路是否可通过调控HK—Ⅱ蛋白表达的途径来影响结肠癌细胞增殖。方法：Western印迹检测结肠癌细胞mTOR、HK—Ⅱ蛋白表达水平，并观察抑制mTOR信号通路对HK—Ⅱ蛋白表达的影响。采用MTT法检测mTOR和HK—Ⅱ特异性抑制剂作用后结肠癌细胞增殖的变化。结果：mTOR、HK—Ⅱ蛋白在4种结肠癌细胞中均明显表达；抑制mTOR可阻断结肠癌细胞HK—Ⅱ蛋白表达；抑制mTOR和抑制HK—Ⅱ均可明显控制结肠癌细胞增殖，且两者有协同效应。结论：mTOR信号通路可能通过调控HK—Ⅱ的表达影响结肠癌细胞增殖。     

mTOR和survivin在神经胶质瘤中的表达水平及临床意义

目的 探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和生存素(survivin)在神经胶质瘤中的表达水平及临床意义.方法 选取89例神经胶质瘤患者(观察组)和10例因脑外伤须行脑减压术的患者(对照组),观察组根据病理分级分为低分级组(Ⅰ级20例、Ⅱ级24例)和高分级组(Ⅲ级21例、Ⅳ级24例).取观察组患者的神经胶质瘤组织标本和对照组患者的正常脑组织标本,通过免疫组化法检测mTOR和survivin的表达水平,并分析其与临床特征的关系.结果 mTOR和survivin在对照组标本中均未有阳性表达,而观察组中高分级组患者的mTOR和survivin阳性率高于低分级组(P﹤0.05);mTOR和survivin的表达水平均与病理分级呈正相关(r=0.443,P=0.000;r=0.379,P=0.000).mTOR和survivin在不同病理分级、肿瘤大小患者中的表达情况比较,差异有统计学意义(P﹤0.05),且survivin在不同病理类型患者中的表达情况比较,差异有统计学意义(P﹤0.05).mTOR和survivin在神经胶质瘤中的表达呈正相关(r=0.279,P﹤0.05).结论 mTOR和survivin在神经胶质瘤中的表达明显增加,随着神经胶质瘤病理分级的升高,其表达水平升高且两者呈正相关.mTOR和survivin可能在神经胶质瘤的发展过程中发挥着重要作用,可为临床靶向治疗提供指导.     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其与胃癌的关系

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号途径在多种恶性肿瘤中存在异常激活或变异,该途径激活可以调控肿瘤细胞的增殖、存活以及转移能力,进而导致恶性肿瘤发生发展。雷帕霉素及其衍生物通过阻断mTOR通路的信号传递,抑制胃癌细胞生长,促进肿瘤坏死,并能与其他化疗药物产生协同作用,有望为胃癌预防和治疗提供有效的方法。     

IQGAP1通过mTOR信号通路促进肝癌细胞增殖

研究IQGAP1（IQ domain GTPase-activating proteins,IQGAP1）对肝癌细胞株增殖及mTOR信号转导通路的影响,阐述其诱导细胞增殖的机制。方法：Western blot检测IQGAP1在肝癌细胞株HepG2、Huh-7中的表达。选择高表达IQGAP1的细胞株,针对IQGAP1基因的mRNA序列合成siRNA,采用脂质体转染法将其转入HepG2细胞;采用MTT法分析细胞的增殖;流式细胞仪检测细胞周期变化;免疫印迹法观测IQGAP1、mTOR和p-mTOR蛋白表达的变化。结果：IQGAP1在HepG2和Huh-7细胞中均表达,且在HepG2细胞中表达高于Huh-7细胞。IQGAP1 siRNA转染HepG2细胞后,抑制细胞的增殖;DNA合成前期（G0/G1期）细胞比例上升,合成期（S期）细胞比例下降;mTOR表达变化不明显,而p-mTOR的表达下降。结论：IQGAP1促进肝癌细胞的增殖,其机制可能是通过mTOR相关信号通路实现的。     

WNT信号传导通路与胃癌

Wnt信号传导通路与肿瘤的发生、发展密切相关。目前已知有十几种恶性肿瘤与Wnt信号传导通路的失调密不可分。文章探讨Wnt信号传导通路中各组成成分及其相互作用及其与胃癌发生、发展的关系。     

Hedgehog信号通路在胃癌中的研究进展

Hedgehog信号通路是来自内胚层的信号分子之一,在个体胚胎发育诱导、模式的形成和细胞命运的决定中起着关键的作用,信号紊乱会导致各种组织器官畸形.在个体发育成熟后,Hedgehog信号通路只在特定的部位表达,与器官正常功能的维持、机体内环境的稳定有着密切的关系.然而,越来越多的研究显示Hedgehog信号通路与肿瘤的发生发展有着密切的关联.已有研究报道胃癌中也明显存在Hedgehog信号通路的异常活化.本文从Hedgehog信号通路过度表达的机制、成员突变、非经典Hedgehog信号通路、胃癌干细胞、上皮间质转化等方面出发,将近几年来Hedgehog信号通路与胃癌发生发展关联方面的研究进展进行报道.     

趋化因子受体CXCR4/CXCL12信号转导通路与胃癌淋巴结转移关系的研究

目的:检测趋化因子受体CXCR4/CXCL12信号转导通路在胃癌组织、远癌正常粘膜以及转移淋巴结中的表达情况,分析CXCR4/CXCL12在胃癌淋巴结转移中的作用。方法:应用Western blot检测胃癌组织中CXCR4/CXCL12通路成员表达。结果:胃癌组织中CXCR4/CXCL12表达水平明显高于正常胃粘膜(P<0.05);32例淋巴结转移癌组织中22例CXCR4/CXCL12蛋白表达高于原发癌;CXCR4/CXCL12表达水平与淋巴结转移有关(P(0.05)。结论:趋化因子受体CXCR4/CXCL12在原发胃癌及其淋巴结转移癌组织中均呈高表达,CXCR4信号转导通路可能在胃癌淋巴结转移过程中起重要作用。     

趋化因子受体CCR7与PI3K/Akt通路在胃癌组织中的表达及意义

目的 观察趋化因子受体CCR7和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（PKB或Akt）在胃癌组织中的表达情况,探讨CCR7与PI3K/Akt通路的关系。方法 采用RT-PCR法检测32例胃癌及相应癌旁对照组织中CCR7mRNA、PI3KmRNA、AktmRNA的表达;Western Blotting法检测CCR7、p-Akt蛋白的表达。结果 胃癌组织中CCR7mRNA、PI3KmRNA、AktmRNA与癌旁对照组织的表达水平相比,差异均有显著性（P〈0.001）,且CCR7mRNA与PI3KmRNA、AktmRNA表达呈正相关（P〈0.05）。CCR7、P-Akt蛋白在胃癌组织中的表达水平明显高于癌旁对照组织（P〈0.05）,两者表达与肿瘤TNM分期、浸润深度、分化程度、淋巴结转移与远处转移有关（P〈0.05）,并且CCR7、P-Akt表达水平呈正相关（P〈0.05）。结论 胃癌组织中高表达的CCR7可能通过PI3K/Akt通路促进胃癌的侵袭转移。     

胃癌流行病学与分子生物学病因的研究进展

 引言胃癌 (GastricCancer)是我国最常见的消化道肿瘤 ,占恶性肿瘤死亡率的第一位。全国平均年死亡率为 1 6/ 1 0万 ,高发区达 60 / 1 0万。在国外 ,胃癌死亡率在不同人种、不同地区和同一地区不同时期有显著性差异 ,发病率较高的地区是日本 ,南非和东欧等 ,我国也是胃癌高发区之一。根据统计数据显示 ,世界范围内胃癌的发病率有不同程度的降低 (主要是工业化国家 ) ,但它仍是因癌症而死亡的第二大原因。由此可见 ,胃癌已严重影响到我国及世界人民的生命健康 ,对胃癌的流行病学和分子生物学病因及发病机制的研究已成为目前医学工作之重点。本文回顾近年来国内外这一研究领域的主要成果 ,并就胃癌发病的危险因素与发病机理进行综述。1　流行病学危险因素1 .1　饮食因素　国内外大量流行病学调查资料显示[1 ,2 ] ,在整个胃癌发病的过程中饮食因素为胃癌的主要因素 ,特别是通过不良饮食习惯和方式摄入某些致癌物质 ,其中最受重视的为NOC(N 亚硝基化合物 ,N nitrosocompounds)的前体物 ,如亚硝胺、亚硝酸盐、硝酸盐类等 ,该类物质进入体内可合成有强致癌性的NOC从而引发胃癌。国内的福...     

PI3K/AKT/mTOR信号通路在三阴性乳腺癌中的作用及靶向治疗研究进展

摘 要：三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）是一种特殊类型的乳腺癌亚型,占所有乳腺癌的15%,具有高度异质性。目前临床上以化疗为主要治疗手段,但效果并不理想。全文主要介绍了TNBC的生物学特点、分子分型和重要相关通路,其中PI3K/AKT/mTOR 信号传导通路在TNBC中尤为重要,该通路上的相关靶点为TNBC提供了更好的精准治疗。