靶向周细胞肿瘤血管正常化：重塑肿瘤微环境的新策略

近年研究表明,周细胞（PCs）与肿瘤微环境（TME）内的各类细胞成分（如癌细胞、基质细胞、免疫细胞）存在紧密的相互作用关系,可通过异常的旁分泌通路介导肿瘤偏好性的肿瘤血管新生及失能,形成免疫抑制性TME并促进肿瘤进展。结合最新的非小细胞肺癌研究进展,本文就PCs在TME中的潜在功能与作用进行了综述,并讨论了靶向PCs的肿瘤抗血管治疗及肿瘤血管正常化治疗在重塑TME中的潜在价值,即通过靶向PCs肿瘤血管正常化而突破现阶段联合抗血管治疗实体瘤的困境,该理念或将成为改善化疗、小分子抑制剂靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗等联合抗肿瘤治疗的新策略。     

肺癌相关成纤维细胞的异质性及研究进展

癌相关成纤维细胞(CAFs)是构成肿瘤微环境的主要细胞成分之一,具有促进肿瘤的血管新生、肿瘤浸润和侵袭、肿瘤上皮间质转化等作用.近年来单细胞转录组学、细胞代谢和重编程等技术更加深入地阐明了CAFs异质性及调节肿瘤细胞的机制.本文就CAFs的异质性特点、炎症及代谢紊乱特征,以及靶向TME治疗等领域的进展作一综述,旨在介绍肺癌TME CAFs研究的最新进展,从而为肺癌治疗提供新的理论基础.     

表观遗传学修饰与肿瘤微环境

肿瘤微环境（ tumor microenvironment,TME）是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境,由多种基质细胞、细胞外基质成分（ extracellular matrix, ECM）以及浸润在其中的生物分子所构成。其中重要的细胞成分包括成纤维细胞、巨噬细胞、炎性细胞等;重要的生物分子包括各种生长因子、炎性因子、蛋白酶类等［1］。 TME 通过细胞间连接和分子间“对话（ cross talk）”为肿瘤细胞的生长和增殖提供功能性支架。值得注意的是,早在肿瘤形成前,就已经有微环境中基质细胞的活动,许多研究均揭示TME早在肿瘤细胞浸润基质前就参与了肿瘤发生［2］,因此也产生了癌前病变组织微环境这个概念。本文讨论的TME主要指肿瘤形成以后的微环境。     

肿瘤微环境影响肿瘤多药耐药的研究进展

肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是肿瘤细胞生长的特殊环境,由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后所形成的,组成成分有:血液中的某些细胞如巨噬细胞、粒细胞、NK细胞等,以及组织中的内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、血管等[1].TME的主要组成包括:(1)有形成分,肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞和脂肪细胞等;(2)物理组分,主要是细胞外基质;(3)生化组分,细胞因子、黏附分子、氧张力、酸碱度(pH值)等.近年来,TME对肿瘤多药耐药影响的研究已越来越多,表明二者之间有着复杂而确切的关系.改变TME、切断耐药途径可降低肿瘤耐药率,对提高肿瘤患者的生存率有重要意义.本文将近年来TME对肿瘤多药耐药研究新进展进行综述.     

胰腺星状细胞促进胰腺癌发展及其分子机制研究进展

胰腺癌是一种比较常见的恶性肿瘤,研究表明细胞外基质（ ECM ）在胰腺癌的进展中起着非常重要的作用,而在胰腺癌中负责产生基质反应的细胞就是活化的胰星状细胞（ PSCs）。 PSCs可以促进胰腺癌细胞侵袭和转移、增加胰腺癌的化疗抵抗,而这个过程中涉及到促分裂原活化蛋白激酶（ MAPK ）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT、JAK-STAT通路、Hedgehog（Hh）信号、Rho/Rho激酶等多个信号通路,它们在PSCs的活化及其与胰腺癌细胞相互作用中起重要作用。作者就PSCs在胰腺癌发生和发展所起作用和其中所包含的信号通路的最新研究进展作一综述。     

肿瘤源性外泌体在头颈肿瘤免疫治疗方面的研究进展

肿瘤源性外泌体（tumor-derived exosome,TEX）是肿瘤细胞分泌的具有磷脂双分子层结构的30~150 nm的微囊泡，其内含蛋白质、脂类、核酸(编码及非编码RNA、线粒体DNA)及酶等物质，参与细胞间通讯。TEX可被树突状细胞捕获呈递抗原激活免疫细胞，其内亦含有免疫抑制分子释放导致免疫抑制，改变肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME），促进肿瘤的发展、侵袭、转移。头颈肿瘤作为常见且高发的恶性肿瘤，因其隐匿性、易转移、易复发等特征，患者五年生存率低并且术后生活质量极差。因此，早期筛选指标和更加有效的治疗方案一直是头颈肿瘤研究的热点。本文围绕TEX对TME的影响探讨头颈肿瘤的免疫治疗。     

胃肠道间质瘤的分子靶向治疗进展

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶组织源性肿瘤,约80％～90％胃肠道间质瘤发病机制为c—kit基因突变,导致KIT蛋白异常活化,引起肿瘤细胞不受控制的增殖。5％～10％的患者发病机制与血小板衍生生长因子α（PDGFRα）基因突变有关,5％的患者没有发现基因突变（野生型胃肠道间质瘤）。     

雷公藤甲素抑制胰腺癌的研究进展

雷公藤甲素(TPL)是从雷公藤植物中提取的环氧二萜类化合物。TPL对胰腺癌体外培养细胞及体内实体瘤细胞均有明显的生长抑制作用,主要通过诱导细胞凋亡或促进细胞自溶这两种不同方式杀伤各种类型的胰腺癌细胞。TPL诱导胰腺癌细胞凋亡的主要作用机制有下调部分原癌基因,抑制热休克蛋白70,活化caspase以及抑制核因子κB的激活。此外,TPL还能增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性。     

肿瘤微环境与结直肠癌干性调节相互作用的研究进展

结直肠癌（CRC）是消化系统常见恶性肿瘤之一，肿瘤干细胞（CSCs）理论的提出为CRC的防治带来了新的希望。该理论认为：CSCs是CRC复发、转移的根源，只有消灭CSCs，才能真正消灭肿瘤细胞。但研究发现结直肠癌干细胞（CCSC）干性是受肿瘤微环境（TME）调控的一个动态过程。本文介绍了TME是如何参与CCSC干性调节的，简述了TME各细胞成分通过分泌各种调节蛋白分子参与肿瘤干性调节以及免疫耐受的形成，同时叙述了肠隐窝Wnt、Notch、BMP和Hedgehog信号通路如何相互协同、拮抗维持肠隐窝干细胞的增殖与分化。最后提出TME在CCSC干性状态的维持及肿瘤细胞去分化过程中起促进作用，CCSC干性的维持强烈依赖于来自其微环境的外部信号。只有同时针对CCSC及TME的靶向治疗，才能在消除CCSC的同时，阻止已分化肿瘤细胞去分化恢复其干性，而后者才是CRC靶向治疗的关键。     

系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎以B细胞为靶点的免疫抑制治疗

系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎（SLE/LN）发病与B细胞异常活化相关,其活化可导致病理性自身抗体和炎性细胞因子产生增加。因此,阻断B细胞活化、清除活化B细胞是SLE/LN治疗的新思路。以B细胞为靶点的免疫抑制治疗包括抗CD20+、CD22+B细胞靶向治疗,蛋白酶体抑制剂,B细胞激活因子和增殖诱导配体靶点抑制剂,B-T细胞相互作用的抑制剂,雷帕霉素靶点抑制剂等。本文就以B细胞为靶点的免疫抑制治疗在SLE/LN中的研究进展作一综述。     

微环境下肿瘤相关巨噬细胞极化对乳腺癌进展作用*

乳腺癌是女性最为常见、死亡率最高的恶性肿瘤之一。医学技术的进步一定程度上提高了乳腺癌患者的存活率,但后期化疗产生的耐药导致很多患者在短期内复发或转移。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME ）中肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages,TAMs）对癌细胞的多重影响作用是当前研究的热点。TAMs具有高度可塑性,不同刺激后可极化为经典活化的促炎性巨噬细胞（M1型）和替代活化的免疫抑制巨噬细胞（M2型）,M1和M2型巨噬细胞是TAMs功能表现的两个极端。M2型TAMs和乳腺癌的生长、耐药及预后密切相关,探索促进巨噬细胞向M2方向极化的机制有助于发现乳腺癌新的免疫治疗靶点,选择性控制TAMs亚型转换可能有助于加强化疗效果。本文对极化巨噬细胞的主要功能及其作用机制进行阐述,旨在为乳腺癌的免疫治疗提供新的策略。     

白细胞介素-2 受体及 T 细胞在胰腺癌中表达

目的探讨肿瘤细胞组织中白细胞介素-2 受体(IL-2R)表达与浸润 T 细胞的关系。方法采用免疫组化法对 53 例胰腺癌患者进行 IL-2R 及 T 细胞定量研究。结果浸润在癌巢中的 T 细胞明显少于间质;随肿癌病程进展浸润 T 细胞密度和 IL-2R 表达水平呈一致性下降。结论胰腺癌患者浸润的 T 细胞部分被活化,表达 IL-2R,但活化增殖功能随肿瘤病程进展有不同程度抑制。     

肿瘤微环境中的CXCL12/CXCR4:肿瘤治疗的靶点

肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)是肿瘤细胞产生和存活的场所，其中肿瘤细胞和基质细胞可以分泌趋化因子，同时也表达趋化因子受体。CXCL12及其受体CXCR4被证明在多种肿瘤中异常表达，在肿瘤生长、存活、转移、血管生成及耐药中发挥重要作用，且与免疫细胞的募集及免疫抑制微环境的形成有关，有望成为潜在的治疗靶标。本综述讨论了CXCL12/CXCR4基本生物学特性及信号传导、对肿瘤发展的促进作用、在肿瘤免疫抑制微环境塑造中的作用，还讨论了针对CXCL12/CXCR靶向治疗相关药物的作用机制及一些临床研究，并对目前较热门的基因靶向治疗做了简要介绍。     

化疗药物不同配伍诱导人胰腺癌细胞株细胞凋亡

目的通过对临床常用化疗药物５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）、丝裂霉毒（ＭＭＣ）、卡铂（ＣＢＰ）、阿霉素（ＡＤＭ）和表阿霉素（Ｅ－ＡＤＭ）相互配伍诱导人胰腺癌细胞株细胞凋亡的观察,探讨化疗药物抑制胰腺癌细胞生长的作用机制,为临床制定合理的化疗方案提供理论依据。方法不同配伍的化疗药物作用于胰腺癌细胞后,以倒置显微镜和荧光显微镜观察其形态变化;以流式细胞仪检测细胞ＤＮＡ含量的变化,计算出凋亡细胞的比例;提取细胞ＤＮＡ,进行凝胶电泳确定细胞凋亡的发生。结果联合化疗可以诱导胰腺癌细胞凋亡,与引起细胞坏死相比,诱导肿瘤细胞凋亡的化疗药物剂量小、作用时间短;随作用时间的延长和药物剂量的增加,凋亡细胞的比例也增加;不同配伍的化疗药物诱导不同胰腺癌细胞株细胞发生凋亡的情况是不完全相同的。结论诱导肿瘤细胞凋亡是化疗药物抑制胰腺癌细胞生长的主要机制,能否诱导胰腺癌细胞发生凋亡可作为判断不同配伍的化疗药物抑制胰腺癌细胞生长能力的重要指标之一。     

共刺激人外周血淋巴细胞对大肠癌细胞的杀伤作用

目的：探讨CD28mAb与CD80共刺激活化的外周血淋巴细胞（PBLs）在体外对大肠癌细胞株HT-29杀伤强度及杀伤作用机制,为大肠癌的过继免疫治疗提供参考．方法：获得人PBLs;共刺激;检测活化细胞的体外淋巴细胞毒作用,并用电子显微镜观察效应细胞杀伤的大肠癌细胞超微结构,用流式细胞仪检测大肠癌细胞的凋亡指数．结果：共刺激PBLs对肿瘤细胞杀伤作用较强,达到（69．4±1．2）％．电镜结果显示,效应细胞作用12h肿瘤细胞出现坏死,部分可见凋亡．流式细胞仪检测效应细胞凋亡指数为12h19．6％,48h12．1％．结论：活化的淋巴细胞杀伤大肠癌细胞是通过坏死及凋亡两条途径来实现的．     

基于细胞外基质的胰腺癌纳米治疗策略

目的 通过阐述目前基于细胞外基质构建纳米递药系统治疗胰腺癌的主要策略,为胰腺癌治疗基础研究提供思路与方向.方法 查阅国内外相关期刊文章,整理出其研究思路和结果并总结存在的优缺点.结果 基于胰腺癌细胞外基质的治疗可作为一种除直接针对癌细胞以外的有效治疗策略,通过调节重塑细胞外基质成分来增加药物渗透,扰乱胰腺癌细胞赖以生存...     

微核激活cGAS-STING信号通路的机制及其肿瘤免疫功能

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路可监测微生物入侵和组织损伤等生理病理异常状态,是天然免疫系统的重要组成之一。作为DNA感受器,cGAS主要识别异常定位于细胞质的双链DNA(dsDNA),通过催化合成二级信使环鸟苷酸-腺苷酸启动由STING介导的Ⅰ型干扰素和炎症信号通路。微核是有丝分裂后期染色体错误分离的产物,也是细胞质dsDNA的重要来源之一。作为一类不稳定的亚细胞器结构,微核核膜倾向于不可逆的破裂,导致微核基因组DNA暴露在细胞质中。暴露的微核基因组DNA招募并激活cGAS-STING信号通路,诱导STING下游信号通路活化,包括Ⅰ型干扰素信号通路和经典核因子κB(NF-κB)信号通路,导致细胞衰老、细胞凋亡和细胞自噬的发生,从而介导免疫系统的活化以清除肿瘤细胞,或者直接诱导肿瘤细胞死亡。另外,STING持续激活诱导的内质网应激,以及慢性Ⅰ型干扰素信号通路和非经典NF-κB信号通路的活化,营造了免疫抑制的肿瘤微环境,导致肿瘤细胞免疫逃逸,促进肿瘤转移和肿瘤细胞存活。因此,在肿瘤的发生发展和治疗过程中,活化的cGAS-STING免疫通路扮演着...     

卵巢癌凋亡调控基因的研究现状

细胞凋亡是维持细胞正常新陈代谢的重要功能和特性。细胞凋亡抑制能增加肿瘤细胞的存活时间，免疫监视逃逸。因此，细胞的凋亡抑制和过度增殖是肿瘤发生的重要机制。细胞凋亡异常源自细胞凋亡控制机制的改变，即凋亡抑制基因和凋亡活化基因的异常，研究已证明Caspase在细胞凋亡的执行期发挥关键作用，其激活的通路主要有2条：（1）由细胞外死亡信号激活，死亡信号通过细胞外死亡配体与膜上相应的死亡受体结合传递到细胞内部细胞内的caspase-2、-8、-10被募集激活；（2）由细胞内应激信号激活，它主要由线粒体中的细胞色素C介导，导致caspase-9的激活。细胞凋亡异常主要表现在bcl-2家族蛋白表达异常、p53蛋白功能丧失和IAP过度表达。本文就卵巢癌与凋亡调控基因的研究现状做一综述。     

VEGF—C对胰腺癌细胞凋亡影响的实验研究

目的研究VEGF—C对胰腺癌细胞凋亡的影响。方法建立人胰腺癌细胞株PANC-1裸鼠原位种植瘤模型,原代培养原发和淋巴结转移灶中胰腺癌细胞,通过VEGF—C反义寡核苷酸体外转染抑制其表达,应用RT—PCR及流式细胞术等方法研究对淋巴结转移胰腺癌细胞凋亡及bcl-2的影响。结果体外转染后,原代培养原发和淋巴结转移灶中PANC-1胰腺癌细胞VEGF—C的mRNA表达水平显著降低（P〈0．01）。体外转染VEGF—C反义寡核苷酸抑制其表达后,对照组、SODN组、ASODN组淋巴结转移胰腺癌细胞的凋亡率为（2．83±1．01）％、（4．98±2．05）％、（13．22±2．17）％,ASODN组细胞凋亡率显著提高（P〈0．01）,而原发灶胰腺癌细胞的凋亡率分别为（3．51±1．38）％、（4．79±2．16）％、（5．33±2．18）％,凋亡率无明显影响（P〉0．05）;淋巴结转移胰腺癌细胞的反义组bcl-2表达水平明显下调（P〈0．05）,而原发灶胰腺癌细胞bcl-2表达水平无明显变化（P〉0．05）。结论抑制淋巴结转移灶中胰腺癌细胞VEGF—C的高表达可促进胰腺癌细胞凋亡,这和bcl-2表达下调有关;但对原发灶胰腺癌细胞无明显影响。