抗诺如病毒性胃肠炎药物靶点研究新进展

越来越多的流行病学资料表明诺如病毒是致病毒性胃肠炎的最主要病原体。目前尚缺乏针对诺如病毒性胃肠炎的有效抗病毒药物和疫苗,近年来,在诺如病毒的基因组结构、病毒蛋白、RNA复制和病毒-宿主相互作用等方面取得了重要进展。这些进展为抗诺如病毒性胃肠炎的药物研究提供了新思路。如:通过多糖受体阻断病毒与宿主细胞相互作用、抑制病毒蛋白酶和多聚酶作用和抑制病毒复制等方面。该文就主要的抗诺如病毒性胃肠炎的治疗靶点作一综述。     

抗流感病毒药物靶标及其小分子抑制剂的研究进展

流感病毒(influenza virus, IFV)的暴发给人类的健康和生命造成了严重危害,致病性禽流感病毒(avian influenza virus, AIV)感染不断给人类带来致命性威胁,给世界各国带来极大的恐慌。随着流感病毒生物学特征的深入研究以及药物发现筛选技术的迅猛发展,新一代抗流感药物靶点及其抑制剂被陆续发现,为流感病毒的治疗方案提供了更多的选择。本综述精选近几年最具代表性的研究实例,从药物化学的视角总结了抗流感药物新靶标及其小分子抑制剂的研究进展。     

抗诺如病毒药物及其疫苗研究新进展

诺如病毒(norovirus, NoV)是引起全球急性胃肠炎流行和暴发的主要病原体, NoV感染已成为危害人类健康的重要公共卫生问题。由于缺乏合适和成熟的动物筛选模型和体外细胞培养模型,抗NoV病毒研究进展缓慢,目前临床尚缺乏针对NoV的有效抗病毒药物或疫苗。过去几年,抗NoV药物及其疫苗领域进展较大。本综述通过精选代表性研究实例,总结了抗NoV药物及其疫苗的最新进展。     

寨卡病毒抑制剂研究新进展

寨卡病毒(ZIKV),作为一种由蚊虫传播的黄病毒,感染后期会导致严重的神经系统并发症,如格林-巴利综合征。寨卡病毒感染对孕妇及胎儿的影响尤为显著,会造成新生儿小头畸形。2015年在巴西流行之后,寨卡病毒由于其毒力增加的趋势和传播迅速等特点引起了国际社会的广泛关注。然而目前仍没有可用于治疗寨卡病毒感染的抗病毒药物上市。本综述总结了近几年抗寨卡病毒感染药物研究的新进展,并对该领域的研究趋势进行了展望。     

抗流感小分子药物研究进展

流感病毒种类多、变异快,是对人类健康威胁最大的呼吸道病毒。季节性流感每年均会造成地区性疫情,大流行流感每隔几年导致全球性的流感大暴发,高致病性禽流感病情凶险,死亡率高。而流感病毒极高的基因重配效率严重影响了流感疫苗的效果。因此,抗流感药物成为流感疫情防控的核心手段。随着金刚烷胺、金刚乙胺的长期使用和作为动物饲料添加剂,季节性流感和新发流感病毒对其几乎全部耐药,而随着奥司他韦的广泛使用,流感病毒对神经氨酸酶抑制剂耐药也存在潜在的趋势,加快推进新型抗流感药物研发迫在眉睫。本文从流感病毒感染复制周期入手,对近年来抗流感药物新靶点、新药物实体进行综述,并重点阐述处于临床研究阶段的抗流感新药品种。     

具广谱抗病毒活性的RNaseL小分子激动剂

Thakur CS…∥PNAS.-2007,104(23).-9585～9590.核糖核酸酶L(RNase L)是高等脊椎动物自身免疫对抗病毒感染的基本调节因子,是IFN抗病毒反应中抵抗RNA病毒感染的重要组成部分。在病毒感染过程中双链RNA形成,激活IFN诱导的合成酶,这种合成酶能够使得ATP的5′端磷酸化,形成2′,5′     

丙型肝炎病毒抑制剂研究进展

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染是全球性的公共卫生问题之一,全世界有1.3亿至1.5亿人长期感染,其中四分之一的患者会产生肝硬化、肝细胞癌甚至肝功能衰竭等并发症。完全清除病毒是研究者不断进行抗丙肝新药物研发的目标与动力。本综述精选近几年具代表性的研究实例,从药物化学的视角总结了抗丙肝小分子抑制剂的前沿进展。     

蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂研究进展

对近年来文献报道的小分子蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)抑制剂按其结构类别进行综述.指出PTKs与肿瘤形成、生长过程有密切关系,已成为抗肿瘤研究的一个新靶点.在过去的30多年时间里,人们对大量的天然产物及人工合成化合物进行筛选,得到了许多小分子抑制剂,一些活性强、选择性高的化合物作为抗肿瘤药已进入开发研究的不同阶段,有的正在进行临床研究.     

ACK1小分子抑制剂的研究进展

ACK1/TNK2 (活化的Cdc42相关激酶)是一种非受体酪氨酸激酶,最初通过与GTP结合的小GTP酶Cdc42结合而被鉴定。它在人体中广泛表达,被EGF、PDGF、TGF-β等多种细胞外生长因子激活。激活的ACK1通过与下游效应子相互作用并使其磷酸化来介导信号级联反应。近年来对ACK1生物学功能及其参与癌症的研究多有报道,在肺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种癌症中均发现ACK1的基因扩增和过表达,并与不良预后和转移表型相关,表明ACK1是癌症治疗的潜在靶点。因此,以ACK1为靶点研发高效选择性的小分子抑制剂可为癌症治疗提供潜在的候选药物。本综述简略描述了ACK1的激活方式以及在癌症中作用,介绍了靶向ACK1小分子抑制剂的最新研究进展,并展望和讨论了临床前研究中有应用前景的新型ACK1抑制剂。     

抗新型冠状病毒的小分子药物最新研究进展

目的 综述目前国内外主要小分子抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物的作用机制及临床疗效。方法 针对SARS-CoV-2的分子结构及感染机制,从药物阻断病毒机制、药代动力学特征、临床治疗效果等方面对国内外批准上市的小分子药物进行论述总结。结果 根据SARS-CoV-2目前的流行变异株特点,小分子药物以其特有的优势正表现出巨大潜力。其中,国内外以蛋白酶抑制剂和与依赖RNA的RNA聚合酶抑制剂为重点,抗SARS-CoV-2小分子新老药物的研发已取得重大进展。结论 小分子抗SARS-CoV-2药物可作为防疫的有力武器,早期应用可有效改善临床症状,降低重症率、住院率和死亡率。     

KRAS小分子抑制剂研究进展

约30%人类癌症与RAS突变有关。RAS家族有3种亚型,即KRAS,HRAS和NRAS。KRAS已成为人类癌症中最常出现突变的基因之一,在多种癌症如胰腺癌、肺癌和结肠癌等均发现KRAS蛋白被上调或被突变激活。多年来,针对KRAS突变抗癌药物的临床活性并不乐观。安进公司利用KRAS突变产生的半胱氨酸残基成功开发上市了共价抑制剂AMG510,使KRAS再次成为新药研发热点。本文以小分子与KRAS蛋白的相互作用模式为依据,将KRAS小分子抑制剂分为直接作用抑制剂和间接作用抑制剂,综述了各类抑制剂的代表结构、作用机制和生物活性研究进展,为KRAS小分子抑制剂抗肿瘤新药的开发提供思路和方向。     

人诺如病毒疫苗及治疗药物的研究进展

诺如病毒（norovirus,NoV）是引起急性胃肠炎的主要病原体之一,可以感染所有年龄段的人群。目前针对NoV引发的疾病尚无有效的治疗和预防手段,对于易感人群以及群发性感染,制定预防策略（包括疫苗）是必要的。利用NoV衣壳蛋白VP1以及VP1 P区域自我组装形成的病毒样颗粒是NoV疫苗的主要研究方向,通过基因工程技术设计的多种相关疫苗已在不同系统中表达,临床试验证明部分疫苗具有良好的免疫原性。此外,NoV与其他肠道病原体如轮状病毒的联合疫苗也具有良好的前景。此文重点介绍目前处于临床前以及临床研究的NoV疫苗以及NoV相关疾病的治疗药物。     

酪氨酸激酶及其小分子抑制剂研究进展

近年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制以及细胞分子水平的进一步认识，新药开发已经由传统的底物-受体-基因药理学研究模式向基因-受体-药物这一逆向分子药理学模式转变。而抗肿瘤药物的研究也正从传统的细胞毒药物向着针对肿瘤发生发展机制中多个环节靶向的新型抗肿瘤药物发展，如针对细胞信号传导、凋亡等设计药物。通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。因此，近年来有关酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃，本文将对酪氨酸激酶及其抑制剂的研究进展综述如下。     

激酶小分子抑制剂研究进展

蛋白激酶与肿瘤、炎症、自身免疫病、神经性疾病等众多疾病的发病机制密切相关,近30年以来激酶作为一个非常有潜力的药物靶点受到了广泛研究.截止2020年4月,FDA批准了59个激酶小分子抑制剂上市,再次激发了针对癌症和其他疾病治疗领域的靶向药物的兴起.本文重点分析了59个已获批上市的药物以及处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的121个...     

以RNA为靶标的小分子药物的研究进展

目前临床上所使用的小分子药物大部分以蛋白为靶标,小分子药物通过与靶标蛋白上的特定位点结合而发挥药效。然而可成药的蛋白在总蛋白数中占据较少部分。“不可成药”蛋白占人体总蛋白的80%。因为大部分的蛋白并没有合适的药物结合位点。在中心法则中, RNA处于蛋白质的上游,控制着蛋白质的翻译,靶向RNA的小分子药物研究在一定程度上可以解决蛋白“不可成药”的难题。本综述文章总结了近年来靶向RNA小分子药物研究领域的代表性研究成果,以及靶向RNA小分子药物的筛选方法,并着重分析了靶向新冠病毒RNA的小分子药物的最新进展。     

抗流行性感冒病毒药物研究进展

流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的传染性呼吸道疾病.虽然接种疫苗是减轻流感流行的有效手段,但面对新的大流行病毒的传播和复杂住院流感患者,抗流感病毒药物的应用必不可少.目前,正处于非临床和临床研究阶段的抗流感病毒药物主要包括血凝素抑制剂、M2离子通道蛋白抑制剂、RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂和神经氨酸酶抑制...     

组织蛋白酶L小分子抑制剂的抗SARS-CoV-2活性研究

新冠肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是一种由新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的急性传染性疾病,已给社会经济造成了沉重负担。由于突变体的不断出现,疫苗和单克隆抗体仅对SARS-CoV-2部分毒株导致的感染有效,因此寻找广谱高效的小分子药物以应对SARS-CoV-2感染及未来可能暴发的疫情依然具有重要意义。组织蛋白酶L (cathepsin L,CatL)切割SARS-CoV-2刺突蛋白(spike glycoprotein,S),在病毒进入宿主细胞的过程中发挥着不可或缺的作用,因此CatL是广谱抗冠状病毒药物开发的理想靶标之一。在本研究中,以荧光标记的底物建立CatL酶抑制剂筛选模型,通过高通量筛选获得两个具有CatL抑制活性的化合物IMB 6290和IMB 8014,其半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC₅₀)分别为11.53±0.68和1.56±1....     

抗丙型肝炎病毒药物作用靶标和小分子抑制剂研究进展

针对发病率逐年增高的丙型肝炎,目前主要依靠利巴韦林和干扰素的联合用药加以控制症状,但在治疗同时伴有明显不良反应,而且至今仍无法治愈。因此,临床上迫切需要研发出新型抗丙型肝炎病毒(HCV)药物,并且随着HCV生物学研究的快速发展,对HCV的感染和复制有了更深入的了解,加速了新药研发进程。本文综述了抗HCV药物作用靶标和新型小分子抑制剂,重点对其抑制剂的化学结构、抗HCV活性和构效关系进行了相关总结。     

Mcl-1小分子抑制剂研究进展

MCL-1(myeloid cell leukemia-1)蛋白是BCL-2(B-cell lymphoma-2)蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白成员之一,在多种肿瘤细胞中过表达。Mcl-1蛋白的过表达不仅与肿瘤的发生发展密切相关,还会导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,因此以Mcl-1为靶点的小分子抑制剂是未来抗肿瘤药物研发的重点。本文对2012-2017年间发表的Mcl-1小分子抑制剂进行了综述,主要介绍小分子抑制剂的化学结构和生物活性,旨在为Mcl-1小分子抑制剂的深入研究以及更多海洋来源的新型Mcl-1小分子抑制剂的开发提供参考。