溶瘤病毒在肿瘤治疗中的研究进展

随着生物工程技术的进步,近年来经过基因修饰/改造的溶瘤病毒在肿瘤治疗领域取得很大进展,成为肿瘤免疫治疗研究的热点方向。从非基因编辑型到基因编辑型,溶瘤病毒包含众多种类和结构,疗效及安全性得到极大提升。溶瘤病毒不仅可以直接裂解肿瘤细胞,还可以在肿瘤微环境中表达外源效应基因,诱发并增强机体对肿瘤的免疫杀伤作用,使其成为肿瘤联合治疗的理想搭配,在多种肿瘤联合免疫治疗中取得显著疗效。同时,随着现代合成生物学技术的飞速发展,使我们对溶瘤病毒精准、严谨的改造成为可能,这为理解溶瘤病毒干预肿瘤微环境的机制,增强肿瘤的免疫杀伤效能,开发更加安全、特效的溶瘤病毒类抗肿瘤药物提供了新的思路和技术途径。     

溶瘤病毒在肝细胞癌治疗中应用的研究进展

溶瘤病毒（OV）是一类能特异性地在肿瘤细胞中复制,靶向杀死肿瘤细胞且不损伤正常细胞的病毒,可通过免疫介导机制发挥抗肿瘤作用。目前多种OV正被应用于肝细胞癌（HCC）的临床前研究,已有OV被认定为HCC治疗药物。OV治疗已成为肿瘤免疫疗法之一,在晚期HCC治疗中的临床应用前景广阔,但面临许多挑战,如病毒的传递、抗病毒免疫等,其安全性和有效性也需进一步研究,包括探索联合应用药物组合、调整给药方式和抑制肿瘤微环境等。该文就OV在HCC治疗中应用的研究进展作一综述。     

超声内镜引导基因重组人溶瘤腺病毒植入治疗晚期胰腺癌初步研究

目的 探讨EUS引导基因重组人5型腺病毒H101植入联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的安全性及其临床价值.方法 自2007年5月-12月,共6例晚期胰腺癌患者于EUS引导下将H101分3点注入瘤体内,第2、9、16天行吉西他滨全身化疗,1个月为1个周期,共2个周期.采用计算机三维重建及灌注成傢技术观察肿瘤体积改变及瘤体内部血流灌注情况.记录.临床指标的改善、不良反应及并发症等.结果 6例患者均按预定计划完成治疗,其中5例肿瘤体积较治疗前不同程度缩小(18.21%-38.65%),但差异无统计学意义(P=0.078).1例肝脏转移灶明显缩小.灌注成像显示治疗后2周平均通过时间较治疗前明显延长(P=0.049),血流量、血容量及表面通透性呈有利改变.2例卡诺夫斯基量表评分提高,3例疼痛评分明显下降.3例患者已死亡(生存期分别为2.5、2.5、3个月),3例仍存活患者生存期分别为3、5、10个月.不良反应主要为发热和流感样症状,1例患者发生轻症胰腺炎.结论 结果初步提示EUS引导基因重组人5型腺病毒植入治疗晚期胰腺癌临床安全、可行,与吉西他滨联合具有潜在缩小肿瘤体积、破坏肿瘤血供及改善患者生存质量的作用.     

瘤内注射重组溶瘤病毒联合吉西他滨化疗治疗中晚期胰腺癌19例疗效观察

目的 探讨内镜超声引导下瘤体内注射重组溶瘤病毒(H101)联合吉西他滨化疗治疗中晚期胰腺癌的疗效及安全性.方法 选择无手术指证的未行抗肿瘤治疗的中晚期胰腺癌患者共19例,于内镜超声引导下行H101瘤体内注射,并于注射后第3、10、17 d行吉西他滨静脉化疗(1000 mg/m2),共2个疗程.记录注射前后肿瘤体积,评定疗效;记录患者疼痛及Karnofsky评分变化、不良反应及并发症发生率、生存期.结果 12例肿瘤体积缩小5.3%～69.7%,但治疗前后的平均体积差异无统计学意义(P=0.275).19例患者均完成2周期联合治疗.3例(15.8%)部分缓解;10例(52.6%)稳定;无治愈患者.治疗后平均疼痛评分明显低于治疗前(3.1±1.7比3.9±1.6,P=0.004).治疗后Karnofsky 评分明显提高[(68.4±12.1)%比(61.1±9.9)%,P=0.003)].未发生与操作相关的并发症,与治疗相关的不良反应主要为发热与腹泻.19例患者生存期为2.5～10个月,随访截止时9例患者仍存活.结论 内镜超声引导下瘤体内注射重组溶瘤病毒联合吉西他滨化疗治疗中晚期胰腺癌的方法是安全、有效的,能改善患者生存质量、降低疼痛评分.     

PD-1溶瘤病毒对小鼠卵巢癌的抗肿瘤活性

目的 探讨程序性细胞死亡蛋白(PD)-1溶瘤病毒对卵巢癌的抗肿瘤活性。方法 向C57BL/6J小鼠右前腋下注射人卵巢癌腺癌细胞系SKOV3构建卵巢癌小鼠模型,分别以不同滴度的PD-1溶瘤病毒,测量小鼠肿瘤体积,筛选最佳滴度。将构建好的卵巢癌模型小鼠随机分为模型组、PD-1抗体组、单独溶瘤病毒组、PD-1溶瘤病毒组,每组16只。同时设置对照组16只。测定小鼠肿瘤体积、肿瘤质量;流式细胞术检测T淋巴细胞亚群CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺;酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素(IL)-2、IL-10、干扰素(IFN)-γ浓度;免疫组化法检测肿瘤组织中P53、Ki67阳性表达情况。结果 不同PD-1溶瘤病毒滴度的卵巢癌小鼠肿瘤体积比较差异有统计学意义(P<0.01);随着PD-1溶瘤病毒滴度的升高肿瘤体积逐渐降低。当PD-1溶瘤病毒滴度达到5×10⁷时卵巢癌小鼠肿瘤体积不再明显降低,与1×10⁸时肿瘤体积之间比较差异无统计学意义(P>0.05),因...     

胰腺癌的癌基因治疗

胰腺癌癌基因治疗尚处于实验阶段 ,主要包括自杀基因、反义基因、免疫基因及抑癌基因替代治疗。1　自杀基因治疗将自杀基因 (Suicide gene)导入人肿瘤细胞 ,使其产生酶并将无毒性的药物前体代谢成毒性产物而杀伤肿瘤细胞 ,这种疗法称为肿瘤的自杀基因治疗。大肠杆菌的胞嘧啶脱氨酶能将 5 -氟胞嘧啶 (5 - FC)代谢成 5 -氟脲嘧啶 (5 - fleorouracil,5 -FU) ,5 - FU抑制 RNA和 DNA的合成而导致细胞死亡。有人证实尚未转导的细胞与转导细胞混合培养或接种于裸鼠时 ,也被 5 - FC通过旁观者效应 (bystander effect)的机制杀伤 ,使该方法在肿…     

胰腺癌的治疗现状

胰腺癌的早期诊断较为困难,大多数患者在明确诊断时已是晚期。因此,提高胰腺癌的诊断水平和治疗效果,仍是临床的难题。现将胰腺癌的治疗现状总结如下。１胰腺癌的手术治疗 手术治疗仍是胰腺癌治疗的主要方法。手术效果的提高,得益于早期肿瘤的及时诊断及癌肿切除的彻底性。胰腺外科的淋巴结分为２级：①第１级包括幽门组、胰头上或下组、肝总动脉旁组、胰十二指肠前或后组以及位于肠系膜上动脉起点的一组淋巴结;②第２级包括胰体组、肝总管组、腹腔动脉干组和主动脉旁组。传统的Ｗｈｉｐｐｌｅ手术的切除范围往往不能彻底切除病灶,因…     

重组溶瘤流感病毒靶向杀伤肝癌细胞的实验研究

目的拯救获得重组溶瘤流感病毒株rFlu △ NS/HCC,对其全面鉴定并评价特异性杀伤肝癌细胞的效果。方法利用流感病毒反向遗传学(reverse genetics,RG)技术,以A/Puerto Rico/8/34(PR8)为载体,将NS基因部分敲除,构建重组质粒pFlu △ NS1,与流感病毒PR8的7个质粒pHW191-PB2、pHW192-PB1、pHW193-PA、pHW194-HA、pHW195-NP、pHW196-NA、pHW197-M共转染MDCK和COS-Ⅰ细胞,经拯救、筛选、鉴定获得重组溶瘤流感病毒,命名为rFlu △ NS/HCC。重组溶瘤流感病毒株rFlu △ NS/HCC经SPF鸡胚扩大培养、超滤浓缩、蔗糖密度梯度离心纯化等步骤获得重组病毒,通过血凝试验、RT-PCR、电镜观察病毒形态等方法对rFlu △ NS/HCC进行全面鉴定,并通过MTS细胞活力测定、细胞病变检测评价重组溶瘤流感病毒对不同类型肝癌细胞系的杀伤效果。结果成功拯救重组溶瘤流感病毒rFlu △ NS/HCC,血凝效价为2~(9~10),在HpG2细胞上感染病毒滴度log10TCID50/ml为6.5。MTS和结晶紫染色检测结果显示,重组溶瘤流感病毒rFlu △ NS/HCC感染复数(multiplicity of infection,MOI)≥1时,能够显著降低HepG2细胞活力(P均0.05);MOI≥3时,对SMMC-7721细胞活力影响达显著水平(P均0.05);而不同MOI值的rFlu △ NS/HCC对正常细胞L02无明显影响。结论重组溶瘤流感病毒rFlu △ NS/HCC能靶向杀伤肝癌细胞,有望为临床肝癌靶向治疗提供新的治疗策略。     

大肠癌基因治疗研究进展

大肠癌的基因治疗作为一种新的治疗手段,近年来倍受关注,其很多研究已进入临床阶段.大肠癌基因治疗的研究主要包括:自杀基因治疗、基因修复或置换治疗、反义基因治疗、免疫基因治疗及溶瘤病毒治疗等.此文就近期大肠癌的基因治疗研究结果和存在的问题作一综述.     

miRNA-216a与胰腺癌的研究进展

miRNA-216a是近年来新发现的非编码小分子RNA,在转录水平通过对mRNA的调控影响基因的表达。越来越多的实验证明miRNA-216a在胰腺癌中表达下调,并且通过抑制靶基因表达或者上调自身的表达,进而抑制胰腺癌的发展、侵袭、转移,促进胰腺癌细胞凋亡,miRNA-216a有望成为胰腺癌基因治疗的新靶点,我们就miRNA-216a在胰腺癌中的研究进展作一综述。     

胰腺癌治疗的研究进展

<正>胰腺癌的发病率在全球范围内呈现上升趋势,据统计胰腺癌的死亡率与发病率比例为0.99∶1。在我国近十年来胰腺癌的发病率居恶性肿瘤的第6⁷位,由于复杂的解剖以及病理特点导致其治疗效果不尽如人意。胰腺癌患者的中位生存时间为37位,由于复杂的解剖以及病理特点导致其治疗效果不尽如人意。胰腺癌患者的中位生存时间为3⁵个月,1年生存率<10%〔1〕。胰腺癌的逐年上涨的发病率以及其高死亡率表明其是严重威胁人民健康的恶性肿瘤之一。如何改善胰腺癌患者远期生存率已成为国内外医师的关心重要课题,本文主要结合相关文献,就胰腺癌的治疗进展作一综述。     

胰腺癌相关基因研究进展

近年来，大量研究表明，肿瘤是多种遗传基因改变累积的结果，其中癌基因和抑癌基因的平衡失调是导致癌细胞无限增殖的重要原因。胰腺的恶性肿瘤分为腺癌、内分泌肿瘤及非上皮恶性肿瘤三类，其中90％以上为腺癌，预后极差。在分子水平上研究胰腺癌的发生和发展，成为胰腺实验外科研究的热点。现将胰腺癌基因研究的进展情况介绍如下。     

人乳头瘤病毒与肺癌关系的研究进展

肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均居全球癌症首位.近年来,研究表明肺癌的发生和发展与人乳头瘤病毒密切相关.本文对人乳头瘤病毒的结构与分型、生物学特性、致瘤机制及与肿瘤免疫等进行综述.     

p53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展

p53基因是人类肿瘤细胞中突变频率最高的基因。大量研究表明，p53功能失活的肿瘤细胞更具有侵袭性，并对放、化疗更不敏感。胰腺癌中普遍存在p53基因异常，p53对胰腺癌的发生、发展及其对放、化疗敏感性的作用引起消化界的广泛关注。近年来，恢复肿瘤细胞的野生型p53基因表达已成为一种有效的基因治疗途径。本文对p53基因与胰腺癌的关系以及胰腺癌p53基因治疗的研究近况综述如下。     

胰腺癌基因治疗的研究现状

胰腺癌的基因治疗作为一种新的治疗手段,近年来备受关注,其很多研究已进入临床阶段.胰腺癌基因治疗的研究主要包括:反义基因治疗、自杀基因治疗、免疫基因治疗及肿瘤裂解病毒基因治疗等.本文就近期胰腺癌的基因治疗研究成果与存在的问题作一综述.     

K-ras基因突变在胰腺癌中的作用研究进展

所有恶性肿瘤中胰腺癌的K ras基因突变率最高,K ras基因突变通过多条细胞信号传导途径促使细胞增生、转化和抗凋亡,最后恶变。对突变K ras基因如何影响MEK、ERK、JNK和Akt等的认识不断深入和明确,同时也使突变K ras基因成为分子水平上抗胰腺癌的重要靶向。一系列基因治疗研究,包括核酶、反义核酸及其相关药物研究均显示良好的抗癌效应。随着K ras基因突变研究的不断深入,必将为胰腺癌的诊疗发展开拓更广阔的空间。     

子宫颈癌人类乳头状瘤病毒疫苗的研究进展

研究发现，人类乳头状瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的主要危险因素，因此有关HPV疫苗的研究备受关注。现对子宫颈癌HPV疫苗的研究进展综述如下。     

胰腺癌的基因治疗进展

随着分子生物学的进展,与胰腺癌有关的某些关键基因已被确认,基因治疗是通过阻断原癌基因的激活或恢复抑癌基因的功能,从而对肿瘤产生生长抑制或诱导凋亡的作用,目前已成为肿瘤生物治疗最引人注目的研究领域,并认为是继手术、放疗和化疗待传统疗法之后,肿瘤治疗的新模式。     

DPC4基因对人胰腺癌JF305细胞系生长抑制的初步研究

目的研究DPC4基因对人胰腺癌细胞系JF305的生长抑制作用,及DPC4基因与P21d的关系。方法采用脂质体介导法将pBK-CMV-DPC4质粒导入JF305中,经G418筛选培养获得稳定表达细胞株,采用流式细胞仪法,免疫印迹法检测上述3种细胞中DPC4的表达;同时检测P21在DPC4转染前后蛋白表达水平的变化,通过测定细胞生长曲线检测JF305转染DPC4前后生长、增殖等生物学行为的改变。结果转染pBK-CMV-DPC4的JF305细胞DPC4基因表达较前增加,而未转染及转染空质粒的细胞DPC4表达无明显改变。通过MTT法测定发现转染pBK-CMV-DPC4的JF305细胞增殖能力同未转染及转染空质粒的JF305细胞相比明显受到抑制。与未转染及转染空质粒的JF305细胞相比,转染pBK-CMV-DPC4的JF305细胞中的周期蛋白激酶抑制物P21表达明显增加。结论重组DPC4基因转染人胰腺癌细胞系JF305后,可明显的抑制其生长、增殖能力,进而使其恶性程度下降。DPC4基因可能是通过上调周期蛋白依赖性激酶抑制P21蛋白表达而抑制细胞周期,抑制胰腺癌细胞的生长。     

胰腺癌免疫治疗研究现状

胰腺癌是目前消化系统恶性肿瘤中恶性程度较高的一种,生存率极低,外科手术是目前唯一比较理想的治疗方法。但据统计,只有约10%的患者可行手术治疗,即使是行根治性胰十二指肠切除术的患者术后复发也很常见．且胰腺癌对放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗）敏感性均低。据报道根治术后再辅以化疗患者的5年生存率〈5％。因此,研究胰腺癌手术治疗之外的治疗方法十分重要．包括免疫治疗、基因治疗、抗血管生成治疗等。近年来针对胰腺癌免疫治疗方面有大量报道,我们总结了相关研究成果,就其作一综述。