4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮取代的双芳基脲类化合物的合成及抗增殖活性

目的设计合成4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮取代的双芳基脲类化合物,初步评价其体外抗增殖活性。方法以2-氨基吡啶或2-氨基-4-甲基吡啶为原料,经环合、烃化、还原及酰化共4步反应合成目标化合物;以sorafenib为阳性对照,采用MTT法,测试目标化合物对乳腺癌细胞株MDA-MB-231的抗增殖活性。结果与结论合成了16个未见报道的含4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮药效团的双芳基脲类化合物,其结构经1H-NMR和MS确证;8个化合物显示较好的体外活性,其中,化合物4h活性突出,为sorafenib的8.3倍。     

3,6-双羧甲基-4-氨基-6H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-羧酸的合成研究

目的设计并合成3,6-双羧甲基-4-氨基-6H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-羧酸。方法以柠檬酸为起始原料,经氧化酯化、Gewald反应、氮取代、环合、水解、脱羧反应制备得到目标化合物。结果合成了目标化合物,并利用质谱和核磁数据确证了结构;HPLC归一化法测得质量分数为96.98%。目标化合物的总收率为2.7%。结论 3,6-双羧甲基-4-氨基-6H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-羧酸的合成为雷奈酸锶中杂质的研究提供了方便。     

4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物的合成及其抑制MVEC细胞增殖活性

目的设计合成4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物,并测定其体外抗增殖活性。方法以4-羟基-3-甲氧基苯甲腈为原料,经成醚、硝化、硝基还原制得中间体4-烷氧基-2-氨基-5-甲氧基苯甲腈,该中间体或邻氨基苯甲腈与不同取代的苯胺发生重氮化-偶合反应后再经环合、Dimroth重排反应得到目标化合物;采用MTT法,以瓦他拉尼(vatalanib)为阳性对照药,测试目标化合物对大鼠脑微血管内皮细胞(MVEC)的抗增殖活性。结果与结论合成了15个新化合物,其结构经IR、MS、1H-NMR谱确证;初步药理实验结果显示,2个目标化合物具有明显的抗MVEC增殖活性,其中,化合物7d的活性强于阳性对照,其GI50值为16.34μmol·L-1。     

1,4-二氢噻吩并[3',2':5,6]噻喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸衍生物的合成及抗癌活性研究(英文)

本文以2-巯基噻吩为原料,经6步反应合成了5个1,4-二氢噻吩并[3',2':5,6]噻喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸衍生物,并采用人乳腺癌细胞MCF-7对目标化合物的抗肿瘤活性进行初步评价。所合成化合物在100μM浓度下均有一定的抑制MCF-7活性。     

5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类新化合物的合成及 抗肿瘤细胞增殖活性

目的 设计并合成5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物,评价其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法 以7-溴-1-氯-8-(3-氯丙氧基)-5-环丙基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚为起始原料,经取代、醚化、Mannich 反应、选择性氧化共3步或4步反应合成目标化合物;以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,采用 MTT 法测定了目标化合物对肿瘤细胞株 Bel-7402 和 HT-1080 的抗增殖活性。结果与结论 合成了13 个化合物,其中12 个是未见文献报道的新化合物,其结构经¹H-NMR、MS 谱确证;8个化合物显示出较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中,化合物4a和5a抗增殖活性突出,分别为吉非替尼的3倍和4倍。     

3-氨基-6-甲氧基噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸甲酯的合成工艺研究

目的优化3-氨基-6-甲氧基噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸甲酯的合成工艺。方法以对甲氧基乙酰苯胺为原料,经过构建喹啉环、氰基化、硫化、构建噻吩环4步反应制备目标化合物,并优化各步反应条件。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS谱确证,总收率为67.3%(以对甲氧基乙酰苯胺计),优化后的工艺路线具有收率高、操作简单、污染低、适合大量制备等优点。     

7-烷氧基-6-甲氧基-4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物的合成及抑制MVEC细胞增殖活性

目的设计、合成7-烷氧基-6-甲氧基-4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物,并测定其体外抗增殖活性。方法以4-羟基-3-甲氧基苯腈为原料,与不同卤代烷成醚,再经硝化、硝基还原制得4-烷氧基-2-氨基-5-甲氧基苯腈中间体;中间体与不同取代的苯胺发生重氮化-偶合反应后再经环合、Dimroth重排反应得到目标化合物。采用MTT法,以瓦他拉尼(vatalanib)为阳性对照药,测试目标化合物对大鼠脑微血管内皮细胞(MVEC)的抗增殖活性。结果与结论合成了15个新化合物,经IR、MS、1H-NMR确证结构;初步药理实验结果显示,多个目标化合物具有明显的抗MVEC增殖活性。其中7f、7i、7j、7l、7o的活性强于阳性对照,其GI50分别为15.50、22.66、17.35、16.85、14.77μmol·L-1。     

1-苯氨基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物的设计、合成及体外抗肿瘤活性

目的设计并合成1-苯氨基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物,评价其抗肿瘤活性。方法以5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-环丙基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯为起始原料,经多步反应合成目标化合物。采用MTT法,gefitinib为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物抗肿瘤活性进行进行检测。结果合成了8个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR和MS确证。体外活性实验表明：多种化合物显示良好的抗肿瘤活性,其中化合物10f对Bel-7402和HT-1080肿瘤细胞株的抑制作用分别是阳性对照药gefitinib的6倍和7倍。结论1-苯氨基的苯环上的取代基和1-苯氨基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚的8位引入的3-[[5-（脂肪（环）胺甲基）呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基中脂肪（环）氨的种类均显著影响化合物的活性。     

3-(4-氨基-5-甲基-均三唑-3-硫基)-1-苯丙-1-酮-O-(5-取代苯基-[1,3,4]噁二唑-2-甲基)肟的合成及抗菌活性

目的研究氨基杂环肟类化合物的合成方法和抗菌活性。方法用4-氨基-3-甲基-5-巯基-[1,2,4]三唑与β-氯苯丙酮缩合、肟化、醚化得3-(4-氨基-5-甲基-均三唑-3-硫基)-1-苯丙-1-酮-O-(5-取代苯基-[1,3,4]噁二唑-2-甲基)肟醚目标化合物。用二倍试管稀释方法研究了目标化合物的体外抑菌活性。结果合成了12个新化合物,其结构经MS,IR,1H NMR和元素分析确证。10个目标化合物在体外有一定的抗菌活性。结论该类杂环化合物有待进一步的结构优化研究。     

4-氨基嘧啶取代的双芳基脲类化合物的合成及抗肿瘤细胞增殖活性

目的设计并合成含有不同取代苯环结构的双芳基脲类化合物,初步评价其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法以ABT-869为先导化合物,利用生物电子等排原理,将其3-氨基-1H-吲唑结构改造为氨基嘧啶环设计新目标化合物;以对硝基苯乙腈为起始原料,经与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)缩合、环合、还原、酰化、成脲共5步反应合成目标化合物;以索拉非尼(sorafenib)为阳性对照药,采用MTT法,测试目标化合物对乳腺癌细胞株MDA-MB-231的抗增殖活性。结果与结论合成了18个未见报道的双芳基脲类化合物,其结构经1H-NMR和MS谱确证;6个化合物显示较好的体外活性,其中,化合物5r活性突出,为对照药索拉非尼的1.8倍;并且初步探讨了目标化合物的构效关系。     

含异羟肟酸喹唑啉类非可逆EGFR/HDAC双靶点抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计、合成含异羟肟酸片段的4-芳氨基喹唑啉类衍生物,评价其体外抗肿瘤活性.方法 以4-芳氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉为起始原料,经取代、还原、酰化、还原、缩合及脱保护6步反应得到目标化合物,采用MTT法测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975、人宫颈癌细胞系HeLa和人肝癌细胞系HepG...     

咪唑酮类化合物的微波辅助合成与抗肿瘤活性研究

目的设计、合成14个咪唑酮类化合物并进行抗肿瘤活性研究。方法运用微波辅助方法完成咪唑酮类新化合物的合成,采用MTT法测定目标化合物体外抑制多种肿瘤细胞的增殖活性,并初步探究其构效关系。结果与结论化合物15c、15e等在体外抑制SGC-7901等瘤株增殖实验中呈现较好活性,其IC50<10μmol·L-1,为进一步的研究奠定了基础。     

新型6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的合成一系列新型结构6-芳基茚并异喹啉酮衍生物,并考察目标化合物对DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）的抑制活性及其体外抗肿瘤活性。方法以茚和间氯苯甲酸为原料,分别合成高酞酸和4-甲氧基高酞酸;高酞酸通过脱水反应、与亚胺加成反应制得中间体6-芳基茚并异喹啉酮;该中间体与各种氨基取代的氯代物反应得到目标化合物。采用TopoGEN公司的Topoisomerase Ⅰ drug screning kit来测试目标化合物对TopoⅠ的抑制活性;选取人乳腺癌细胞（MCF-7）、非小细胞肺癌细胞（NIH-H460）和人神经胶质瘤细胞（U251）对目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论共合成了17个未见文献报道的新化合物,其结构均经MS（EI）、1H-NMR确证。体外活性筛选结果表明：目标化合物对TopoⅠ表现出良好的抑制作用,且对3种肿瘤细胞表现出较好的抗增殖活性。     

Determination and stability of CP-31398 in plasma from experimental animals by LC-MS/MS

A sensitive and accurate approach for the determination of CP-31398 (N-{2-[(E)-2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-quinazolin-4-yl}-N′,N′-dimethyl-propane-1,3-diamine hydrochloride) in rat and dog plasma by LC-MS/MS was validated to support preclinical toxicological and pharmacological studies. Based on the results of stability experiments with diluted CP-31398 solutions using NMR, LC-MS/MS and LC-Q-TOF, all sample preparation and handling steps were performed under yellow light to avoid CP-31398 decomposition. CP-31398 was extracted by protein precipitation with acetonitrile and separated using a Phenomenex Luna 3 μm phenyl-hexyl, 100 Å, 30 × 2.0 mm column (rat plasma) or a Phenomenex Synergi 4μ Polar-RP, 80 Å, 30 × 2.0 mm column (dog plasma) at a flow rate of 0.30 mL/min. The mobile phase consisted of A: 1% formic acid in water and B: 1% formic acid in methanol or acetonitrile. Total run times for rat and dog samples were 7 and 8 min, respectively, with accompanying retention times of 1.8 for both columns. A turbo ion spray interface was used as the ion source operating in positive mode. Calibration curves were linear from 5 to 1000 ng/mL. Linearity was assessed using the external standard method. Within-run and between-run accuracy was 93-109% of the true value for all analytes with precision (SD) of 8% or less for all experiments. The validated method was applied to preclinical toxicology studies in rats and dogs after oral administration of CP-31398.     

灯盏乙素衍生物的合成及其生物活性

目的为提高灯盏乙素的生物利用度,设计合成了一系列灯盏乙素衍生物,评价其抗脂质过氧化和抗肿瘤的生物活性。方法通过羟乙基化、羟丙基化、酯化反应合成了一系列灯盏乙素衍生物,采用生化法测试部分衍生物对小鼠脑脂质过氧化产物丙二醛(malondialdehyde,MDA)的抑制作用,采用台盼蓝法测试体外抑制白血病细胞HL-60生长活性。结果合成了13个灯盏乙素衍生物,其中7个为未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR和MS确证;化合物1、13对MDA的抑制作用显著,6-9具有中等强度的抗肿瘤活性。结论灯盏乙素结构中的酚羟基是其抑制脂质过氧化产物MDA的活性基团,葡萄糖醛酸的6-位游离羧基能够增强抗肿瘤活性。     

黄酮乙酸类衍生物肿瘤血管破坏剂的设计、合成及其抗肿瘤活性的初步评价

目的设计、合成一系列黄酮乙酸类衍生物肿瘤血管破坏剂,并测定其体外抗肿瘤活性。方法以邻羟基苯乙酮为起始原料,通过氯甲基化、氰基取代、水解以及缩合等反应得到相应的目标化合物;以5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)为阳性对照药,通过3种模型对目标化合物的抗肿瘤活性进行评价,包括采用Alpha LISA法检测目标化合物对RAW 264.7细胞的促TNF-α分泌作用、采用MTS法测定化合物的细胞毒作用,以及采用鸡胚绒毛尿囊膜模型测定化合物对鸡胚血管生成的影响。结果与结论合成的18个化合物均未见文献报道,其结果经1H-NMR、MS谱确证;活性评价结果表明有3个目标化合物在抗肿瘤测试中表现出较好的体外抗肿瘤活性。     

Transition metal complexes of novel ethyl pyruvate hydrazones as potential antitumor agents: synthesis and physicochemical properties, DNA interactions and antiproliferative activity

A new series of ethyl pyruvate hydrazones and their later first row transition metal(II) complexes have been synthesized and characterized by means of elemental analyses, vibrational, electronic, ¹H and ¹³C NMR, electron paramagnetic resonance, and mass spectroscopic techniques along with thermal and magnetic studies. All complexes were found to be monomeric in nature and have octahedral geometry. The prepared compounds were evaluated for antiproliferative activity against the two human cancer cell lines (HeLa and HepG2). The Cu(II) complexes were found to have potential activity against the cell lines used than the ligand and other complexes. In addition, the DNA-binding/cleaving capacity of the compounds were analyzed by absorption spectroscopy, viscosity measurement, thermal denaturation studies and gel electrophoresis methods.     

雌酮芳杂环腙化合物的合成及抗肿瘤活性评估

目的设计合成某些雌酮芳杂环腙类化合物,并进行体外抗肿瘤活性测试。方法以雌酮为原料,通过雌酮与水合肼反应,生成雌酮-17-肼,然后该化合物与不同的芳香醛反应,得到雌酮芳杂环腙类化合物,并采用MTT法对目标化合物进行体外抑制肿瘤细胞增殖活性实验。结果与结论设计合成了5个雌酮芳杂环腙类化合物,活性研究表明,化合物7对宫颈癌细胞He La选择性地表现出较好的抑制增殖活性,IC50值为12.1μmol·L-1(顺铂的IC50值为10.1μmol·L-1)。