DNA MMR及MSI在结直肠肿瘤中的作用

DNA错配修复（MMR）系统是一个严格的校对者，鉴别及纠正复制时错配的DNA碱基。DNA错配修复基因在维持基因组的稳定性方面起着重要的作用。微卫星是真核基因组中含1～6个碱基的高度多态的重复序列。微卫星不稳定性（MSI）的产生就是由于DNA复制错误（RER）引起的简单重复序列的增加或丢失，它与MMR相关基因的异常有关。DNA MMR缺损的肿瘤基因组中常出现大量的MSI，也称RER阳性或RER表型。现综述有关DNA错配修复基因及MSI与遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）和散发性结直肠癌之间在肿瘤的发生、发展及预后方面的研究进展。     

错配修复系统hMutS、hMutL的变异与结直肠癌的相关性研究进展

DNA错配修复系统（mismatch repair system,MMR）是重要的复制后修复机制,修复各种类型的碱基错配和插入/缺失环。hMutS、hMutL是MMR中重要的两个子系统,它们的功能缺陷与多种肿瘤,尤其结直肠癌密切相关。hMutS、hMutL系统关键基因SNPs、启动子甲基化水平的变化,都会直接或间接影响MMR的功能,以及由此引起微卫星不稳定性增加,进而影响结直肠癌的发生、发展和预后。本文主要从hMutS、hMutL系统关键基因的SNPs、启动子甲基化和微卫星不稳定三个方面综述了hMutS、hMutL系统关键基因变异与结直肠癌相关性研究的进展。     

微卫星不稳定性:肿瘤的分子标志

微卫星不稳定性是指基因组中简单重复序列的增加或丢失。许多肿瘤中存在微卫星不稳定性现象。特别是微卫星不稳定性仅在肿瘤细胞中发现,未见于与肿瘤相邻的正常组织,提示与肿瘤的发生发展有关。人类遗传性非息肉样结肠直肠癌(HNPCC)的微卫星不稳定是DNA复制过程中负责碱基对错配修复的基因突变所致,它们的突变使DNA复制的精确性降低,是HNPCC发生的原因,这是继癌基因与抑癌基因之后发现的又一类肿瘤相关基因。     

错配修复基因与乳腺癌研究现状

错配修复(MMR)基因主要对DNA复制过程中的碱基错配进行修复,发生突变则会使DNA稳定性下降,造成微卫星不稳定,进而突变累积,导致恶性肿瘤发生。此类型肿瘤主要表现在结直肠癌及子宫内膜癌中。近年来,多项研究表明,MMR基因在乳腺癌中也有一定程度的表达缺失,结合微卫星不稳定及肿瘤突变负荷可对特定分子分型的乳腺癌预后有预测价值,对免疫治疗及内分泌耐药的晚期乳腺癌解救治疗均有一定的指导意义。目前,MMR基因与乳腺癌发生、发展的相关性研究较少。笔者对MMR基因、微卫星不稳定与乳腺癌发病、临床特点、免疫治疗及预后等的关系进行综述。     

DNA错配修复基因的遗传变异/突变与肿瘤治疗反应

DNA错配修复（mismatch repair,MMR）是一个复杂的生物学过程,在维持基因组完整性方面起着重要作用。微卫星不稳定性（microsatellite instability,MSI）由MMR蛋白功能缺陷导致。MMR基因的遗传变异或突变对肿瘤的发生、发展以及预后起到关键作用,其相关研究已取得显著成果。目前国内外多个指南建议对晚期实体瘤患者检测MMR/MSI,其结果可以预测肿瘤患者的预后,并可预测肿瘤辅助化疗及免疫治疗疗效,对治疗方案的选择具有指导意义。     

MMR/MSI在Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗

微卫星稳定性作为评价DNA错配修复系统(MMR)的功能标记,可作为Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗的风险评估有效工具.全文从错配修复基因/微卫星不稳定性与结直肠癌发生及其在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌化疗辅助治疗中的应用方面进行综述.     

散发性结直肠癌微卫星不稳定状态与错配修复蛋白表达缺失及临床病理特征的相关性

目的： 探讨散发性结直肠癌微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)情况及其与错配修复 (mismatch repair,MMR) 蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2表达缺失的相关性,并总结MSI散发性结直肠癌的临床病理学特征。方法：多重荧光PCR法检测散发性结直肠癌肿瘤组织DNA的微卫星不稳定性,免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)S-P法检测散发性结直肠癌肿瘤组织MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白的表达缺失,分析MSI发生与MMR蛋白表达缺失及临床病理特征的相关性。结果：75 例散发性结直肠癌检出MSI 21例(28%),包括 MSI-H 19例、MSI-L 2例,其他54例(72%)为MSS。检出MMR蛋白表达缺失16例(21.33%),其中15例(93.75%)为MSI-H、1例(6.25%)为MSS;MMR蛋白表达59例(78.67%),其中4例(6.78%)为MSI-H、2例(3.39%)MSI-L,其他53例为MSS。MSI组MMR蛋白缺失率(15/21,71.43%)显著高于MSS组(1/54,1.9%)（P<0.01）。MSI与患者年龄,是否黏液腺癌,肿瘤有无远处转移有关（P<0.01）,其中MSI-H好发于年龄>50岁、肿瘤无远处转移、MMR蛋白缺失人群,且类型以黏液腺癌为主。结论： 散发性结直肠癌肿瘤组织中MSI发生率高于MMR蛋白缺失率,并且MSI-H的散发性结直肠癌转移风险较低、预后较好。检测MSI 状态对提高结直肠癌的预防、诊断和治疗水平,降低结直肠癌的发病率和病死率有着重要意义。     

WRN基因有望成为耐药性结直肠癌治疗新靶点

DNA错配修复( dMMR)可以在DNA复制过程中识别和修复自发错配的碱基,微卫星不稳定性( MSI)是由dMMR受损引起的,是癌症中普遍存在的现象. Werner 解旋酶( WRN)是dMMR/MSI-H癌症的合成致死靶点,在结直肠癌细胞系中具有很大比例的敏感性. WRN是DNA解旋酶Re-cQ家族的成员之一,在维持...     

遗传性非息肉病性结直肠癌

遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)是一种由错配修复(MMR)基因突变造成的常染色体显性遗传病.作为大肠癌的一个重要临床亚型,HNPCC约占全部大肠癌的5%～15%.MMR基因的种系突变和微卫星不稳定(MSI)是其分子遗传学基础.由于HNPCC的遗传病因特殊、临床病理特点突出,是目前大肠癌和遗传性肿瘤的研究热点.     

筛查结直肠癌DNA错配修复基因缺失的方法分析

目的:通过对筛查结直肠癌DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因缺失两种最常用的检测方法的分析,寻找更为经济有效的检测策略。方法:分析新疆医科大学第一附属医院2018年9月至2019年9月收治并行手术的结直肠癌患者的肿瘤组织223例,采用免疫组织化学法检测平台检测MLH1、MSH2、PMS2、MSH6的表达缺失情况,PCR-毛细管电泳法检测肿瘤微卫星不稳定(microstatellites instability,MSI)状态。结果:在223例结直肠癌中,27例(12.1%)MMR蛋白表达缺失(MMR deficiency,dMMR),196例(87.9%)MMR蛋白表达完整(MMR proficient,pMMR)。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的缺失率分别为9.0%(20/223)、1.8%(4/223)、2.7%(6/223)和9.4%(21/223)。包含PMS2和MSH6的2种抗体试验筛查dMMR结直肠癌的灵敏度和特异度与4种抗体试验(MLH1、MSH2、PMS2、MSH6)的灵敏度和特异度均相同。微卫星高度不稳定(MSI-high,MSI-H)27例(12.1%),微卫星稳定(microsatellite stable,MSS)196例(87.9%),无微卫星低度不稳定(MSI-low,MSI-L)。BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27、MONO-27共6个位点的灵敏度分别为88.9%、92.6%、96.3%、70.4%、92.6%、77.8%。将MSI定义为3种标记(NR-21、NR-27、BAT-26)至少有1处不稳定时,得出的结果与6种标记组(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27、MONO-27)完全相同。结论:简化的两种检测方案为结直肠癌dMMR/MSI的鉴定提供了更为简便、可靠、价格低廉的方法。