非酒精性脂肪性肝病与瘦素、肿瘤坏死因子α及胰岛素抵抗相关性研究

目的研究非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者血清瘦素（Leptin）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平的变化,分析其与胰岛素抵抗（IR）、体重指数（BMI）的关系。方法非酒精性脂肪肝病患者86例分肥胖组56例,非肥胖组30例,非脂肪肝伴肥胖36例,健康对照组32例,应用放射免疫法测定所有受试者血清TNF-α水平,并测定空腹血糖（FBG）,同时测定非酒精性脂肪性肝痛患者空腹胰岛素（FINS）水平,计算其胰岛素敏感指数（ISI）及胰岛素抵抗指数（Homa-IR）,体重指数及腰臀比（WHR）。结果（1）NAFLD患者空腹胰岛素（FINS）,Homa-IR均显著高于对照组,ISI均显著低于对照组（P〈0．01）;（2）NAFLD血清Leptin、TNF-α水平均显著高于对照组（P〈0．01）。结论血清leptin、TNF-α水平在NAFLD患者中升高,与肥胖、IR密切相关。     

胰岛素抵抗伴非酒精性脂肪性肝病动物模型脂肪细胞瘦素的表达规律

目的 观察高脂饲料对小鼠体重、肝脏重量和胰岛素指数的影响以及脂肪细胞瘦素(Leptin)基因在小鼠胰岛素抵抗(IR)伴随非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)形成过程中的表达规律,探讨 Leptin基因对IR伴随NAFLD的作用机制.方法 小鼠随机分为实验组(饲以高营养饲料,饮用水添加甲硫氨酸)和对照组(喂饲正常标准饲料,饮用水未添加甲硫氨酸),设15、30、45及60 d 4个观察时点.各组小鼠取心血和肝脏,测定小鼠体重、肝脏重量、空腹血糖、血清胰岛素水平及游离脂肪酸含量,并采用半定量RT-PCR对各时点小鼠脂肪组织Leptin基因表达量进行分析.结果 实验组小鼠15天后的体重、肝脏重量均高于对照组,胰岛素敏感指数均低于对照组(P<0.01);实验组小鼠脂肪细胞中Leptin基因的表达量随饲养时间逐渐增高;15～30 d增长幅度最大,45 d以后增长幅度减小.结论 IR与Leptin抵抗在小鼠IR伴随NAFLD动物模型中同时存在,共同参与了NAFLD的病理过程.Leptin抵抗可能是诱发IR伴NAFLD发病的重要机制之一.     

瘦素、肿瘤坏死因子与胰岛素抵抗

本文介绍了胰岛素抵抗(IR)即胰岛素敏感性降低是众多临床慢性致死致残性代谢性疾病如糖尿病、高血压病、脂质代谢紊乱等的共同代谢缺陷，而瘦素、肿瘤坏死因子在这代谢缺陷的发病环节中起着重要作用，为揭示胰岛素抵抗的病因、胰岛素抵抗相关疾病的诊断及治疗提供了有价值的参考信息。     

脂肪细胞因子与胰岛素抵抗在非酒精性脂肪性肝病中的作用

随着人们生活水平的提高,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率呈明显上升趋势。目前有关NAFLD的发生机制尚未完全阐明,普遍认为胰岛素抵抗(IR)是NAFLD发生的关键环节之一,大量研究表明脂肪细胞因子与IR关系密切,并可通过参与IR等途径来影响NAFLD的发生、发展,深入了解脂肪细胞因子与IR在NAFLD中的作用,对NAFLD的防治尤为重要。     

胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病关系的实验研究

目的探讨胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)在非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)形成中的变化情况及两者间的关系。方法复制非酒精性脂肪性肝病大鼠模型,将其分为2组,即模型组与药物组,模型组造模后不给任何处理,药物组用罗格列酮合二甲双胍干预治疗。检测大鼠造模第2、4、6、8周末的空腹胰岛素、空腹血糖,计算胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数。结果空腹血糖在各组间差异均无统计学意义。模型组和药物组在造模后第4周肝脏病理均检测提示形成NAFLD。模型组在造模后前两周没有出现明显的IR,从第4周末开始出现明显的持续外周IR状态;药物干预组在前4周无明显的IR,但第6周末和第8周末,出现了持续的IR。结论IR可能并不是NAFLD发生的唯一启动因素,可能是NAFLD产生的一个结果;运用胰岛素增敏剂对肝脏病理的改善并不确切,不能阻止NAFLD疾病的发生,需要进行深入的临床和实验研究。     

非酒精性脂肪性肝病合并胆囊结石患者瘦素与胰岛素的变化

目的探讨瘦素、胰岛素与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)合并胆囊结石的关系,进一步了解其在NAFLD患者胆囊结石形成中的意义。方法将106例NAFLD患者分为NAFLD伴胆囊结石组(A组)48例和NAFLD无伴胆囊结石组(B组)58例,另纳入单纯胆囊结石患者(C组)66例,选择健康体检者(D组)50例;采用放射免疫方法测定4组研究对象外周血瘦素、空腹胰岛素(FINS),同时检测空腹血糖(FPG)及高密度脂蛋白(HDL)水平;采用稳态模式(HOMA)评价胰岛素抵抗。结果 A、B、C 3组的瘦素、FINS、FPG、HOMA水平均明显高于D组,HDL水平均明显低于D组,差异均有统计学意义(P<0.05),且以A组的变化最明显;相关分析显示,A组内瘦素水平与FINS、FPG、HOMA呈正相关,与HDL呈负相关。结论瘦素、胰岛素与NAFLD患者胆囊结石形成的关系密切;瘦素和胰岛素可能存在相互关系,并通过影响HDL的代谢参与胆囊结石的形成。     

非酒精性脂肪肝血清及肝组织瘦素、肿瘤坏死因子α、脂联素的变化及意义

目的探讨脂肪因子瘦素,肿瘤坏死因子（TNF-α）,脂联素在非酒精性脂肪肝的发病及发展过程中的作用。方法采用标准大鼠30只;对照组10只,模型组20只,分别于8周末,12周末时检测所有动物体重,肝重,血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）,天门冬氨酸氨基转移酶（AST）,总胆固醇（TC）,甘油三脂（TG）。常规观察肝脏组织病理学变化,酶联免疫法检测血清中和肝组织匀浆中瘦素,脂联素,肿瘤坏死因子的变化。结果模型组8周时呈现单纯性脂肪肝,12周时伴有肝细胞气球样变,小叶内混合性炎症细胞浸润以及散在点状坏死,表现为典型的非酒精性脂肪性肝炎。血清中瘦素水平与对照组相比,模型组8周,12周时统计学显示显著性升高,（P〈0．05）。12周时TNF-α在肝脏组织匀浆中与对照组相比,有统计学差异（P〈0．05）。血清中脂联素在血清水平与对照组相比,8周时有统计学差异（P〈0．05）,12周有所下降,与对照组无统计学差异（P〉0．05）。结论瘦素、TNF-α和脂联素在非酒精性脂肪肝血清及肝脏内水平均有不同程度的变化,在非酒精性脂肪性肝炎时更明显,提示它们可能在非酒精性脂肪肝发生、发展中起了重要作用。     

肿瘤坏死因子-α基因多态性对非酒精性脂肪性肝病发病和病程进展的影响

目的探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单核苷酸多态性(SNP)与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病及病程进展的相关性。方法在2005年对普通人群NAFLD流行病学调查的基础上进行队列追踪到2009年(中位数4年),其中696例愿意接受复查,每例再行问卷、体检、血生化和B超检查,应用PCR-RFLP方法检测TNF-α3个位点:-238、-308和-857的SNP。结果 2005年NAFLD标化患病率为21.29%,至2009年显著升高达46.11%。Hardy-Weinberg检验-238位点基因频率未达到遗传平衡(P<0.05),故予剔除,而-308及-857位点纳入研究。NAFLD患者与正常对照者比较,TNF-α-857位点的基因型及等位基因频率差异均有统计学意义(P<0.05),等位基因T型者的发病危险率(RR)是正常对照者的1.463倍;而-308位点两者差异无统计学意义(P>0.05)。有序logistic回归分析显示,性别对病程无显著影响(P>0.05),年龄影响显著(P<0.001);校正性别和年龄后,-857位点T/T基因型与病程进展呈正相关,其危险性(OR)是C/C型的8.65倍(P<0.001),而C/T型与C/C型比较差异无统计学意义(P=0.072);-308位点各基因型对病程均无显著影响(P>0.05)。结论 TNF-α-857位点C→T变异(而非-308位点)与NAFLD发病易感性及病程进展两者均呈正相关,T/T型增加疾病发生和进展的风险。     

非酒精性脂肪性肝病临床病理与血脂、胰岛素抵抗关系的初步研究

目的研究非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的病理变化、临床特征与血脂改变的关系。方法共有45例患者的肝脏病理学标本,对其进行脂肪变分级、炎症分级和纤维化分期,研究肝组织脂肪变程度与B超、血脂、稳态模型胰岛素抵抗指数之间的关系。结果45例病理标本,按脂肪变分级:12例为F0,设为对照组;19例为F1,即轻度脂肪肝组;13例为F2,即中度脂肪肝组;1例为F3,即重度脂肪肝。肝组织脂肪变程度与炎症分级、纤维化分期相关性无统计学意义。肝组织脂肪变程度与总胆固醇(TC)(r=0.484,P=0.004)、甘油三酯(TG)(r=0.388,P=0.028)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(r=0.476,P=0.005)、载脂蛋白B(ApoB)(r=0.515,P=0.003)呈正相关。稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)在对照组与脂肪肝各组之间差异有统计学意义,而在轻度与中度脂肪肝组之间差异无统计学意义。结论肝脏B超未见异常的患者也可能有脂肪肝;血脂中ApoB与NAFLD相关性高,可作为常规检测指标;NAFLD患者的肝脏脂肪变程度与炎症及纤维化并非平行进展;病理学检查在NAFLD的诊断中的地位无可取代。     

非酒精性脂肪肝与脂联素及肿瘤坏死因子-α的相关性研究

目的观察非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中脂联素及肿瘤坏死因子-α的表达及意义。方法回顾性分析非酒精性脂肪肝患者与健康人群的血脂谱、肝功能指标、胰岛素抵抗、脂联素及肿瘤坏死因子-α。结果NAFLD患者BMI及WHR显著高于健康组,TC、TG及LDL—C显著高于对照组,HDL—C显著低于对照组,FBG、FINS、ALT、AST、HOMA—IR及TNF-α显著高于对照组,APN显著低于对照组,差异均具有统计学意义（P〈0．05）。Spearman等级相关分析显示：APN与TC、TG、AST、FINS、ALT、HOMA—IR、TNF-α及WHR呈负相关,与HDL—C呈正相关;TNF-α与FBG、FINS及HOMA—IR呈正相关,与APN呈负相关。结论APN和TNF-α在过度肥胖的患者中表达异常,导致高血症及炎症增加,改变了胰岛素抵抗,参与NAFLD的发生、发展的过程。     

脂肪因子与非酒精性脂肪性肝病研究进展

非酒精性脂肪性肝病的发病机制目前尚不十分清楚,胰岛素抵抗可能是其发病的关键环节。与胰岛素抵抗相关的脂肪因子,包括瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子、内脏脂肪素等,在非酒精性脂肪性肝病的形成、炎症改变和纤维化过程中发挥着重要作用。脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制仍不甚明确,其相互关系也有待进一步研究。     

2型糖尿病血清肿瘤坏死因子α水平与胰岛素抵抗关系

目的探讨2型糖尿病患者肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平与胰岛素抵抗之间的关系.方法测定了2型糖尿病组101例,糖耐量异常组27例和正常对照组18例血清TNF-α水平,用稳态模式(Homa Model)公式评估胰岛素抵抗.结果 2型糖尿病组和糖耐量异常组的胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹和餐后2h胰岛素、体内脂肪含量(BF)、TNF-α和Homa.IR水平高于正常对照组(P＜0.05),高密度脂蛋白胆固醇水平(HDL-C)低于正常对照组(P＜0.05).多元逐步回归分析显示空腹血糖(FBG)、体重指数(BMI)、TNF-α、TG是影响2型糖尿病病人胰岛素抵抗的主要危险因素(Beta分别为0.451、0.245、0.218、 0.162,P值分别为0.000、0.001 0.003、0.030).TNF-α水平与舒张压(DBP)、空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(BG2h)、空腹胰岛索(FINS)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、TC、Homa.IR、BF显著正相关(r分别为 0.218、0.374、0.317、0.293、0.218、0.215、0.422、0.200),与BMI、WHR不相关.结论 2型糖尿病患者TNF-α水平明显升高,并可能加剧了糖尿病患者胰岛素抵抗.     

糖调节异常合并非酒精性脂肪性肝病患者血内皮素-1与胰岛素抵抗的相关性研究

目的探讨糖调节异常合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血内皮素-1（ET-1）与胰岛素抵抗（IR）的相关性。方法将92例患者根据是否合并NAFLD分为单纯糖调节异常组（A组）58例和糖调节异常合并NAFLD组（B组）34例,分别测定两组患者身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）,抽空腹血检查ET-1、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、餐后2h血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、谷氨酰转肽酶（GGT）。并计算BMI、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素作用指数（IAI）及定量胰岛素敏感性指数（QUICKI）。对两组上述检测指标进行比较并作相关性分析。结果B组的体重、BMI、FINS、HOMA-IR、ET-1、SBP、DBP、ALT、AST、TG、HDL-C均明显高于A组（均P＜0.05）,IAI、QUICKI明显低于A组（P＜0.05）。两组间HbA1C、FPG、PBG、TC、LDL-C、GGT差异均无统计学意义（均P＞0.05）。Pearson相关分析结果显示,ET-1与体重、BMI、FINS、HOMA-IR呈正相关（P＜0.01）,与IAI、QUICKI呈负相关（P＜0.01）。结论糖调节异常合并NAFLD患者血ET-1水平升高,IR程度明显加重。因此,糖调节异常合并NAFLD患者更需及早进行内皮功能障碍与IR干预,防治糖尿病和心脑血管终点事件的发生。     

非药物因素干预对非酒精性脂肪性肝病患者胰岛素抵抗的影响

目的：探讨非药物因素干预对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者临床指标与胰岛素抵抗（IR）的影响。方法：选取60例NAFLD患者，采用干预前后自身对照研究，其中，男36例，女24例，年龄36～60岁。所有患者均接受连续6个月非药物干预。具体包括：①心理指导；②饮食指导；③运动指导；④定期总结。干预前、干预6个月后评估血糖、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）等临床指标及稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。结果：干预前后NAFLD患者的血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST等临床指标明显改善，HOMA-IR程度明显减轻[2.75（1.78～5.21）与1.69（1.12～3.82）]，差异有统计学意义。结论：非药物因素干预能明显改善NAFLD患者的临床血糖、减轻IR。     

非酒精性脂肪性肝病患者IL-18的表达及对胰岛素抵抗的影响

目的：研究非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者血清白细胞介素-18（IL-18）水平的变化及其对胰岛素抵抗的影响。方法：以NAFLD患者和正常对照各40例作为研究对象,分别检测研究对象血清IL-18、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。采用单因素和多元线性回归方法进行统计学分析。结果：单因素分析结果表明,NAFLD组体质指数（BMI）、血清中IL-18、TG、TC、AST、ALT和HOMA-IR水平均显著高于正常对照组（P〈0.05或P〈0.01）;NAFLD组血清中HDL-C显著低于正常对照组（P〈0.01）;多元线性回归分析结果显示：BMI、IL-18是影响NAFLD胰岛素抵抗的危险因素。结论：血清IL-18和BMI可能在NAFLD的胰岛素抵抗和疾病发生发展中起重要作用。     

胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病内质网应激关系的研究

目的 观察高脂饮食诱导下非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)的几种标志物蛋白的表达和胰岛素抵抗指数变化,进一步探讨胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和ERS在NAFLD发病过程中的作用及内在联系.方法 雄性Wistar大鼠40只,随机分为正常对照组(NC组,n=20)、高脂组(HF组,n=20).NC组用普通饲料喂养,HF组用高脂饲料喂养.于实验的第16周、20周分别将NC组和HF组大鼠处死.观察各组大鼠血清谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,ALT)、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,AST)、氨基酰胺转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、甘油三酯(total glycerin,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)及胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of Insulin resistance,HOMA-IR)的变化,RT-PCR及Western blot方法半定量检测葡萄糖调节蛋白(glucose regulated protein78,GRP78)、转录因子X盒结合蛋白-1(X box binding protein-1,XBP-1)、C/EBP转录因子(C/EBP homology protein,CHOP)、半胱胺酸蛋白酶蛋白-12(caspase-12)及蛋白的表达.结果 16周HF组和20周HF组HOMA-IR分别为9.2±1.00和18.05±2.69,均较NC组1.29±0.14和1.37±0.10明显升高,差异具有统计学意义(P＜0.01).肝脏酶学指标ALT、AST、GGT水平,HF组与NC组相比较明显升高(P＜0.01).HF组TG、TC在与NC组相比均显著升高(P＜0.01);HF组大鼠肝脏中GRP78、XBP-1、CHOP、caspase-12 mRNA及蛋白表达水平明显高于对照组(P＜0.05),且随着高脂喂养时间的延长GRP78、XBP-1、CHOP、caspase-12 mRNA表达更加明显.结论 ERS可能是通过影响胰岛素信号传导,降低外周组织对胰岛素的敏感性,从而产生IR,启动NAFLD的形成.     

儿童青少年非酒精性脂肪性肝病与胰岛素抵抗的相互关系

目的 了解上海市浦东新区川沙地区超重肥胖儿童青少年非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病情况,探讨NAFLD与胰岛素抵抗(IR)的相互关系.方法 对2006-2008年9所中小学收集的252例超重肥胖儿童青少年进行体格测量(身高、体重和腰围)、血液生化检测(空腹血糖、血脂、丙氨酸转氨酶、胰岛素)和肝脏超声检查,既有NAFLD影像学改变又有丙氨酸转氨酶升高者为A组,只有NAFLD影像学改变而无丙氨酸转氨酶升高者为B组,即无NAFLD影像学改变也无丙氨酸转氨酶升高者为C组,分析NAFLD与IR的相互关系.结果 252例超重肥胖儿童青少年中检出NAFLD患儿141例(56.0%).A、B、C组间的体质指数、腰围、血脂、丙氨酸转氨酶、稳态模型胰岛素抵抗指数和敏感指数等的差异均有统计学意义(P值分别<0.01、0.05).A、B、C组的假性黑棘皮病检出率分别为70.3%、55.2%和16.2%,3组间的差异有统计学意义(X2=58.95,P<0.000 1).Logistic多元回归分析显示,HOMA-IR为NAFLD的最主要危险因素(标准偏回归系数=-6.471 4,OR<0.001,P=0.036 2).结论 川沙地区超重肥胖儿童青少年伴发NAFLD较普遍,NAFLD患儿存在严重IR.IR是影响NAFLD的最重要因素.     

肿瘤坏死因子与2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝及胰岛素抵抗的相关性研究

目的 探讨2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFL)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与胰岛素抵抗(IR)的相关关系.方法 192例T2DM患者是否合并NAFL进行分组并与正常对照组比较.多因素相关分析和回归分析评价TNF-α对IR的影响.结果 与对照组及T2DM无NAFL组相比,T2DM合并NAFL组TNF-α水平明显升高;多因素线性相关和回归显示,TNF-α和IR显著正相关( r =0.525,P<0.001).结论 TNF-α与IR密切相关,TNF-α可能参与了T2DM合NAFL的发生发展过程.     

炎症因子与非酒精性脂肪性肝病关系研究进展

随着全球肥胖和代谢综合征发病率的逐年升高,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)成为严重威胁人类的公共健康问题,现已位居我国慢性肝病之首。NAFLD的发病机制中的"多重打击"学说被广泛接受,由炎症因子引起的慢性低度炎症参与了NAFLD整个病理生理过程。促炎因子和抗炎因子失衡是单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎、晚期肝纤维化和肝硬化的重要环节之一。研究炎症因子的表达与作用机制对阐明NAFLD发病机制及寻找有效的干预治疗措施具有重要意义。     

肿瘤坏死因子α及基因多态性、循环瘦素与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性

目的　探讨肿瘤坏死因子α(TNF-α)及其第 30 8位 G→ A变异、循环瘦素与 2型糖尿病 (2型 DM)胰岛素抵抗的相关情况。　方法　 (1)测定全部受试对象的体质量指数 (BMI)及空腹静脉血糖 (FPG)、血清甘油三酯 (TG)、总胆固醇 (TC)等指标。 (2 )采用放射免疫的方法检测 2型 DM患者 70例和健康对照组 6 0例空腹血清胰岛素 (FINS)、TNF-α及瘦素水平。用HOMA胰岛素抵抗指数 (HOMA- IR=FPG× FINS/ 2 2 .5 )评价 2型 DM患者的胰岛素抵抗情况。 (3)采用饱和氯化钠法提取所有受试者外周血基因组 DNA。 (4 )以聚合酶链反应(PCR)扩增 TNF- α基因第 30 8位特异性片段 ,扩增产物用限制性内切酶 N co 酶切 ,酶切产物用 12 %聚丙烯酸胺凝胶电泳 ,于紫外灯下确定基因型。 (5 )以 HOMA- IR为因变量 ,以年龄、BMI、TG、TC、HDL、TNF- α基因型、血清 TNF- α及瘦素水平为自变量进行多元逐步回归分析 ,探讨胰岛素抵抗的影响因素。以瘦素为因变量 ,以年龄、BMI、TG、TC、HDL、FPG、FINS、TNF-α及 TNF-α基因型为自变量进行多元逐步回归分析 ,探讨瘦素的影响因素。　结果　 (1) 2型 DM组与正常对照组 FPG (mmol/ L )分别为 11.0 3± 4 .89,5 .2 0± 5 .14 (P <0 .0 1) ,TNF-α(ng/ m L )为 1.2 6± 0 .2 8,1.15± 0 .2 4 (P