蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其在肝脏疾病中作用的研究进展

泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一,它广泛参与多种病理生理过程,如细胞周期调控以及信号转导、细胞凋亡、基因转录、受体胞吞、抗原呈递、免疫及炎症反应的调节等[1].其中,蛋白酶体是一种广泛存在的酶复合体,它参与细胞周期调控、细胞凋亡、血管形成中多种蛋白质的降解等过程,从而在细胞存活、纤维化和肿瘤发生和发展过程中起重要作用[2].     

泛素—蛋白酶体通路的研究进展

泛素—蛋白酶体通路（UPP）是蛋白质的选择性降解中一项非常重要的机制,研究发现该通路介导的细胞蛋白降解是一个非常复杂而缜密的调控过程,是细胞调控的重要机制,通过降解细胞各通路的抑制因子和（或）激活因子发挥着上调或下调作用。     

蛋白酶体抑制剂诱导肝星状细胞凋亡的研究进展

泛素-蛋白酶体通路（ubiquitin proteasome pathway，UPP）是一种高效蛋白降解途径，主要负责真核细胞内蛋白质的选择性降解。其中，蛋白酶体是一种广泛存在的酶复合体，它参与细胞周期调控、凋亡、血管发生过程中多种蛋白质的降解等过程，从而在细胞存活、纤维化、肿瘤发生发展过程中起着重要作用。目前包括硼替佐米（bortezomib）在内的多种蛋白酶体抑制剂已经开始应用于临床多种恶性肿瘤的治疗，在肝纤维化方面的研究也开始进入萌芽阶段，现就近年来其与HSC凋亡关系的研究进展作一综述。[第一段]     

泛素-蛋白酶体与心血管疾病研究新进展

泛素-蛋白酶体(ubiquitin-proteasome system,UPS)途径是细胞内蛋白质选择性降解途径之一。泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素偶联酶、泛素结合酶和泛素-蛋白连接酶与靶蛋白结合形成多泛素链,将底物蛋白泛素化并降解。UPS还可作用于转录因子及体内某些信号传导通路。泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与细胞生理活动过程,如细胞凋亡、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)-Ⅰ类抗原递呈、细胞周期以及细胞内信号传导等,对维持细胞正常生理功能具有重要意义。     

蛋白酶体抑制剂——一种新型抗肿瘤药物

真核细胞增殖、生长及凋亡、生存受到细胞内一系列蛋白质的调控。因此，细胞内蛋白的有序降解对细胞功能、生存极为重要。80％以上的细胞内蛋白质，包括调节细胞周期的多种蛋白的降解均由泛素-蛋白酶体完成。因此，泛素-蛋白酶体通路是细胞内蛋白质降解的主要通路，蛋白酶体自然成为肿瘤治疗中令人关注的靶点。     

泛素-蛋白酶体系统与缺血性脑损伤

泛素-蛋白酶体系统可选择性降解细胞内蛋白类物质,具有控制炎症反应、信号传导和基因表达等多种功能,参与了缺血性脑损伤的病理学过程。研究表明,脑缺血后应用蛋白酶体抑制剂可有效改善神经细胞变性、缩小脑梗死灶体积、减少白细胞浸润和降低NF-κB活性,发挥神经保护作用。文章综述了泛素-蛋白酶体系统与缺血性脑损伤的关系及其相关机制,以期为临床上更有效地干预缺血性脑损伤提供新的策略。     

蛋白酶体抑制剂MG132诱导人巨噬细胞THP-1凋亡

泛素-蛋白酶体途径是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一，广泛参与细胞周期调控、DNA修复、细胞信号转导、细胞凋亡等多种生理过程。为了研究调控泛素一蛋白酶体途径表达对巨噬细胞THP-1凋亡和细胞内载脂蛋白B的蓄积的影响，本实验采用蛋白酶体抑制剂MG132(5／μmol／L)处理THP-1细胞，流式细胞术检测细胞凋亡率和细胞内载脂蛋白B含量，用半定量逆转录一聚合酶链反应检测细胞内UPP途径相关基因的表达。结果发现：MG132可以诱导THP-1细胞凋亡；实验组细胞内载脂蛋白B蓄积增加；实验组细胞内泛素活化酶、泛素缀合酶和泛素-蛋白连接酶mRNA表达均降低，而26S蛋白酶体mRNA无显著改变。结果提示，蛋白酶体抑制荆MG132能够诱导THP-1细胞凋亡，其机制可能与MG132抑制泛素-蛋白酶体途径中泛素活化酶、泛素缀合酶和泛素一蛋白连接酶活性，使细胞内载脂蛋白B经泛素-蛋白酶体途径降解减少，在细胞内蓄积而使细胞凋亡率增加。     

泛素-蛋白酶体系统与呼吸系统疾病

蛋白是细胞功能的主要执行者,蛋白的质量和数量与细胞功能和疾病有着密切的联系。蛋白的降解系统控制着蛋白的数量,泛素一蛋白酶体系统是细胞内蛋白的主要降解系统,负责细胞内大部分蛋白的降解。对于泛素一蛋白酶体与心血管、肿瘤和神经系统的关系目前研究的比较多,一些新的I艋床药物也应运到临床为患者带来福音。而该系统与呼吸系统疾病关系的研究并不多,了解泛素一蛋白酶体系统在呼吸系统疾病中的作用对于呼吸系统疾病的防治有重要的意义。     

泛素蛋白酶体通路与肝脏疾病的研究进展

泛素蛋白酶体存在于真核细胞内,是一个新近倍受关注的调节蛋白质降解与功能的重要系统,其在细胞分化、抗原呈递、细胞凋亡、热休克反应、蛋白质的翻译转录和免疫介导等生命活动中发挥着非常重要的作用[1].对该系统的调节及其意义已成为研究的新热点,利用"泛素化"或"去泛素化"来调控细胞内蛋白质水平并影响其功能已成为蛋白研究的一个重要策略.多项研究表明,泛素蛋白质酶体通路(UPP)的异常变化与肿瘤、器官囊性纤维化、神经细胞变性和糖尿病等疾病的发生有关,与许多肝脏疾病也有着密不可分的联系.     

泛素蛋白酶体系统与肾脏疾病

泛素蛋白酶体系统是ATP依赖的特异降解胞浆内蛋白的主要途径,它涉及DNA的修复、内质网中蛋白折叠的质量控制、细胞周期的调控、细胞凋亡、信号传导及转录活性的调节等.其成分的改变将引起蛋白降解异常,导致细胞功能紊乱.现已证明,一些肾脏疾病及肾组织损伤均与泛素蛋白酶体系统成分的缺陷或功能异常有关.     

泛素连接酶与结缔组织病的关系

蛋白质的泛素化是泛素-蛋白酶体系统降解细胞内蛋白质的主要步骤,通过由泛素激活酶(ubiquitin-activating enzyme,E1)、泛素结合酶(ubiquitin conjugating enzyme,E2)和泛素连接酶(ubiquitin ligase,E3)等一系列酶活动将泛素连接到特定蛋白质分子上,然后连接泛素的蛋白质被蛋白酶体降解或发生功能改变。泛素连接酶(E3)在这个系统中起重要作用,它能够结合特异性底物和E2-泛素复合物,并将底物由E2转移到泛素上。泛素连接酶功能的异常可以引起异常免疫反应,从而导致结缔组织病。本综述将讨论SSA/Ro52、roquin和synoviolin等泛素连接酶与干燥综合征、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等结缔组织病的关系,以明确泛素连接酶在结缔组织病发病机制中的作用。     

泛素-蛋白酶体系统及其与肝病关系的研究现状

泛素-蛋白酶体系统（UPS）主要由泛素、泛素活化酶、泛素结合酶、泛素连接酶、26S蛋白酶体及去泛素化酶等组成,是降解细胞内蛋白质的非溶酶体途径。UPS与多种疾病的发生发展有关,在肝病研究中也具有重要的病理生理意义。本文就UPS及其与肝病关系的研究现状作一综述。     

泛素-蛋白酶体系统的研究进展

几乎所有生命活动均需蛋白质的参与,其在机体中的代谢对生物体具有重要影响。正常细胞蛋白质代谢是一个持续降解和再合成的动态过程。真核细胞内主要存在两种蛋白降解系统：一种是溶酶体,主要降解经胞吞进入细胞中的胞外蛋白质;另一种是泛素一蛋白酶体系统（ubiquitinpro—teasomesystem,UPS）。UPS是细胞内ATP依赖的蛋白质选择性降解的主要途径,是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,主要降解细胞内80％-90％泛素化的蛋白质,并调节炎症、细胞增生与分化、信号转导、细胞周期进程、转录调控、抗原提呈、免疫应答、细胞凋亡和DNA修复等各种细胞生物学功能。     

泛素-蛋白酶体系统与动脉粥样硬化性疾病的发生

泛素-蛋白酶体系统(ubiqutin proteasome system,UPS)广泛存在于真核细胞中,在维持细胞的生理功能方面,UPS起着非常重要的作用.它除了降解损伤的蛋白质,还与炎症、增殖和细胞凋亡相关,其在动脉粥样硬化性疾病中的作用涉及了动脉粥样硬化斑块发展的各个阶段.本文综述了UPS与动脉粥样硬化的关系以及蛋白酶体抑制剂在动脉粥样硬化疾病中的治疗前景.     

结核分枝杆菌原核泛素蛋白酶体的研究进展

泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的重要机制,并参与细胞生理功能调控。研究发现,结核分枝杆菌泛素样蛋白-蛋白酶体系统可调控并介导结核杆菌逃避宿主的免疫监视和杀灭。因此,介于结核分枝杆菌中的类泛素-蛋白酶体系统在结核分枝杆菌的生理功能及其致病过程中的重要性,且被认为是新的结核病药物治疗靶点。此文就真核生物泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)与Mtb中的类泛素-蛋白酶体系统(Pup-proteasome system,PPS)的差异展开比较,通过辅助因子Pup,Mpa,Dop,PafA及靶蛋白在Mtb中类泛素-蛋白酶体系统中介导蛋白质降解的过程,进一步阐明辅助因子的缺失和突变对新兴的耐药结核杆菌产生的影响展开作一综述。     

辛伐他汀抑制大鼠颈总动脉内膜增殖以及泛素、大鼠蛋白酶体第3亚基表达

背景泛素蛋白酶体途径(UPP)参与细胞内80%～90%蛋白质的降解,是细胞功能调节的重要途径之一.泛素(ubiquitin),大鼠蛋白酶体第3亚基(RC3)是UPP发挥功能作用的两个关键环节.目的观察辛伐他汀对大鼠颈总动脉球囊损伤后血管内膜增生及对泛素(ubiquitin)、大鼠蛋白酶体第3亚基(RC3)表达的影响,探讨其抑制内膜增生的可能机制. 方法 雄性SD大鼠32只,随机分为4组(n=8),包括对照组、辛伐他汀低剂量组[0.4 mg/(kg·d)]、中剂量组[4 mg/(kg·d)]、高剂量组[40 mg/(kg·d)],连续灌胃给药28 d.在大鼠颈总动脉球囊损伤模型上,苏木素伊红(HE)染色光镜下观察血管内膜增生情况;应用RT-PCR观察泛素,RC3 mRNA表达情况,免疫组化方法观察泛素蛋白表达情况. 结果 球囊损伤后血管内膜增生明显,辛伐他汀呈剂量依赖性抑制球囊损伤后血管内膜增生和泛素、RC3的表达.高剂量[40 mg/(kg·d)]辛伐他汀抑制作用最明显,血管内膜与中膜厚度的比值、泛索mRNA、RC3 mRNA及泛素蛋白表达分别下降了50.2%、63.9%、60.3%和60.5%(P＜0.01). 结论 大鼠颈总动脉球囊损伤后内膜增生明显,辛伐他汀呈剂量依赖性地抑制球囊损伤后血管内膜的增生,可能与其抑制泛素、RC3表达有关.     

泛素样蛋白-蛋白酶体系统与结核分枝杆菌致病性的相关性研究进展

结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis, MTB)中的泛素样蛋白-蛋白酶体系统(prokaryotic ubiquitin-like protein-proteasome system, PPS),主要介导和调控MTB体内蛋白质的降解。在特定环境下,MTB中泛素样蛋白(prokaryotic ubiquitin-like protein, Pup)选择性标记特定的蛋白质,并在辅助因子的帮助下将靶蛋白送入蛋白酶体内降解,对MTB在宿主体内的生长、繁殖及致病性发挥重要调控作用。本文首先简单介绍了MTB中Pup、蛋白酶体的结构特点、作用及PPS降解靶蛋白的主要过程,接着重点介绍了PPS对MTB致病性的调控机制,及如何通过改变PPS作用来降低MTB致病性等一些最新进展,希望能够为寻找新型抗结核药物提供方向。     

泛素蛋白酶体与心肌细胞凋亡研究进展

细胞凋亡可导致细胞缺失,进而促使心血管疾病的发生.泛素蛋白酶体途径作为细胞内蛋白质选择性降解途径之一,可通过死亡受体调节通路、线粒体凋亡通路、细胞周期调节通路和抗凋亡调节通路等多种通路参与调控细胞凋亡.以泛素蛋白酶体系统为靶点防治心血管疾病具有较好的前景.     

泛素-蛋白酶体系统与动脉粥样硬化性疾病的发生

泛素-蛋白酶体系统(ubiqutin proteasome system,UPS)广泛存在于真核细胞中,在维持细胞的生理功能方面,UPS起着非常重要的作用。它除了降解损伤的蛋白质,还与炎症、增殖和细胞凋亡相关,其在动脉粥样硬化性疾病中的作用涉及了动脉粥样硬化斑块发展的各个阶段。本文综述了UPS与动脉粥样硬化的关系以及蛋白酶体抑制剂在动脉粥样硬化疾病中的治疗前景。     

MG132对兔颈总动脉球囊损伤后狭窄部位泛素和Caspase-3表达的影响

目的 采用球囊拉伤新西兰白兔颈总动脉,复制出血管损伤后狭窄模型;在损伤血管局部应用蛋白酶体抑制剂MG132,观察蛋白酶体抑制剂MG132对球囊损伤后血管狭窄部位泛素和Caspase-3表达的影响.方法 将新西兰白兔30只随机分成对照组、球囊损伤组和MG132组,喂养8周后取颈总动脉损伤段血管制成病理切片,采用免疫组织化学法观察泛素蛋白和Caspase-3蛋白的变化.结果 免疫组织化学法检测到球囊损伤组颈总动脉管壁泛素蛋白表达加强;而MG132组与球囊损伤组比泛素蛋白表达明显减少(P<0.01).Caspase-3蛋白表达显著增加(P<0.01).结论 局部应用蛋白酶体抑制剂MG132能抑制颈总动脉管壁泛素蛋白表达,并增强Caspase-3蛋白表达.