雷帕霉素为主免疫抑制方案在肝移植术后合并急性肾功能不全患者中的应用

肝移植术后并发急性肾功能不全在临床较为常见，是患者围手术期死亡的主要原因之一。由于目前常用的抗排斥药物神经碱钙蛋白抑制剂类（calcineurin inhibitor，CI）均有肾毒性，因此，肝移植术后合并肾功能不全患者的抗排斥治疗较为棘手。我们从2003年4月至2006年5月，对28例合并有急性肾功能不全肝移植患者，采用以雷帕霉素（rapamycin，Rap）为主的免疫抑制方案预防肝急性排斥反应，效果理想，现总结如下。     

雷帕霉素免疫抑制机理的研究进展

雷帕霉素免疫抑制的机理不同于ＣｓＡ及ＦＫ５０６，在细胞内与ＦＫＢＰ结合，该复合物抑制细胞从Ｇ１期向Ｓ期的过渡并抑制某些激酶活性。在动物移植中，雷帕霉素抑制细胞因子介导的Ｔ细胞激活及增殖，对抗体生成、巨噬细胞、中性粒细胞及内皮细胞的活性及功能都显著的抑制作用，抑制加速排斥反应的发生，并可诱导免疫耐受的产生。     

雷帕霉素免疫抑制机理的研究进展

雷帕霉素免疫抑制的机理不同于ＣｓＡ及ＦＫ５０６，在细胞内与ＦＫＢＰ结合，该复合物抑制细胞从Ｇｌ期向Ｓ期的过渡并抑制某些激酶活性。在动物移植中，雷帕霉素抑制细胞因子介导的Ｔ细胞激活及增殖，对抗体生成、巨噬细胞、中性粒细胞及内皮细胞的活性及功能都有显著的抑制作用，抑制加速排斥反应的发生，并可诱导免疫耐受的产生。     

雷帕霉素对肝移植大鼠皮下移植瘤生长的影响

目的探讨雷帕霉素对肝移植大鼠皮下移植瘤生长的影响。方法建立大鼠肝移植模型后实验分为五组,Ⅰ组:以Wistar大鼠作为供体,SD大鼠作为受体,术后不接受任何治疗作为急性排斥对照组。Ⅱ组:以SD大鼠作为供体及受体,术后3 d在左肩胛区皮下接种腹水瘤Wlaker- 256细胞,生理盐水灌胃作为皮下肿瘤生长的对照组。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组:均以Wistar大鼠作为供体,SD大鼠作为受体,术后分别服用环孢素(每日20mg,/kg体重,灌胃)、他克莫司(每日1 mg/kg体重,灌胃)和雷帕霉素(每日1 mg/kg体重,灌胃),术后3 d在左肩胛区皮下接种腹水瘤Wlaker-256细胞。每周3次记录Ⅱ-Ⅴ组受体大鼠皮下肿瘤生长情况,绘制成瘤曲线;并于皮下接种肿瘤后14 d处死大鼠,检测受体大鼠的肝功能、移植肝病理及皮下肿瘤大小。结果与急性排斥大鼠(Ⅰ组)比较,接受免疫抑制剂治疗的各组受体大鼠(Ⅲ～Ⅴ组)均未出现严重的急性排斥反应;同时,与生理盐水灌胃的同基因肝移植术后皮下荷瘤大鼠(Ⅱ组)比较,雷帕霉素明显抑制了大鼠皮下肿瘤的生长[(1.41±0.87)与(3.65±0.87)cm3,P<0.05],环孢素及他克莫司则促进了皮下肿瘤的生长[(9.56±2.81)与(3.65±0.87)cm3,P<0.01;(8.11±1.69)与(3.65±0.87)cm3,P<0.01]。结论雷帕霉素在有效保护移植物的同时抑制了移植受体体内肿瘤的生长;环孢素和他克莫司抑制了机体的排斥反应,但也同时促进了受体体内肿瘤的生长。     

雷帕霉素在器官移植中的研究进展

雷帕霉素(RPM)通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其它细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应，是一种强有力的新型免疫抑制剂。RPM在临床应用后，已经证明对急性及慢性排异反应有良好的防治效果，且与其它免疫抑制剂有协同效应。RPM还具有较强的抗肿瘤效应。     

免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展及思考

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肝癌综合治疗中的地位日益提高。肝癌肝移植受者特殊的免疫抑制状态和潜在的排斥反应风险导致这部分群体的免疫治疗仍处于早期探索阶段。通过预测排斥反应发生风险、优化免疫抑制方案、有效预防急性排斥反应和探寻最佳免疫检查点抑制剂, 肝癌肝移植受者将有望从免疫治疗中获益。     

雷帕霉素在肝细胞癌中的研究进展

肝移植是目前治疗肝细胞癌的最有效方法之一.雷帕霉素作为一种新型免疫抑制剂,已被广泛应用于肝移植中.近来研究发现,雷帕霉素在发挥免疫抑制作用的同时还具有抗肿瘤特性.这一特点使得最近关于雷帕霉素在肝细胞癌中的研究成为热点.本文就此方面做一综述.     

肝癌肝移植术后雷帕霉素与普乐可复为主免疫抑制治疗结果初探

目的 探讨肝癌肝移植手术后使用雷帕霉素(rapamycin,RPM)与普乐可复为主的免疫抑制治疗是否有助于防止肝癌的复发与转移.方法 2004年1月至2005年1月期间19例肝癌行肝移植病人(米兰标准6例,扩大米兰标准13例)随机选取其中10位病人作为治疗组(米兰标准2例,扩大米兰标准8例)手术后使用雷帕霉素与普乐可复为主免疫抑制治疗,9例(米兰标准1例,扩大米兰标准8例),采用普乐可复为主的肝癌肝移植病人作为对照组,比较两组肝癌病人的累计生存率和累计无瘤生存率,并长期随访了解其复发转移情况.结果 肝癌病人肝移植术后生存时间及复发转移情况:至该文报告时,治疗组无死亡病例,仍存活1O例,其中无瘤生存9例,带瘤生存1例;对照组死亡1例,仍存活8例,其中无瘤生存5例,带瘤生存3例.两组经检验差异有显著性.结论 雷帕霉素可能有助于预防肝癌肝脏移植术后的转移与复发.     

雷帕霉素抑制肿瘤血管生成的研究进展

实体瘤的生长和转移与血管生成密切相关,抑制肿瘤血管生成可作为控制肿瘤的重要手段。最近研究表明免疫抑制剂雷帕霉素具有抗肿瘤血管生成作用,这种作用可能与抑制血管内皮细胞增殖与迁移,减少促血管生成因子释放及促进肿瘤血管血栓形成等有关。对雷帕霉素抗肿瘤血管生成作用的深入研究可使其不仅作为一种免疫抑制剂,还可作为一种抗肿瘤药物应用于临床。现就雷帕霉素抑制肿瘤血管生成的可能机制作一综述。     

雷帕霉素转换治疗在肝癌肝移植中的初步经验

雷帕霉素（rapamycin,商品名sirolimus（R）,RAP）与其它免疫抑制剂如环孢素及他克莫司等神经钙调素抑制剂（calcineurin inhibitor,CNI）不同,不引起肾小球滤过率的减少及肾功能损害.所以,肝移植术后由于CNI引起肾功能损害者,可以单独或加用RAP以改善肾功能.RAP在体内、体外被证实具有抗肿瘤作用,这种特性为肝癌肝移植术后预防肿瘤的复发转移提供了一个新的方法.我院于2003年11月开始在部分肝癌肝移植病人中使用了RAP.本文回顾分析了16例使用RAP病人的初步结果.     

他克莫司和雷帕霉素对肝癌肝移植患者Foxp3+ Treg的影响及防治排斥反应的研究

目的 探讨免疫抑制剂他克莫司和雷帕霉素对肝癌肝移植受者Foxp3+ Treg产生的影响及其防治排斥反应的疗效.方法 自移植后第2个月到第12个月,每月采血,采用实时荧光定量PCR法检测他克莫司组和雷帕霉素组肝癌肝移植受者新鲜外周血单个核细胞中Foxp3 mRNA的表达水平,通过同期术后观察和实验室检查,比较两组受者间Foxp3 mRNA表达水平和急性排斥反应发生率的差异.结果 他克莫司组受者的外周血单个核细胞中Foxp3 mRNA表达水平(0.1032±0.0943)明显低于雷帕霉素组受者(1.2136±0.6738),差异有统计学意义(t=5.1610,P＜0.01);雷帕霉素组患者比同期他克莫司组受者术后急性排斥反应发生率明显减低,差异有统计学意义(x2=2.2222,P＜0.05).结论 他克莫司抑制了肝癌肝移植术后免疫耐受的诱导,而雷帕霉素可能参与了免疫耐受的诱导和维持;雷帕霉素对肝癌肝移植受者防治排斥反应的效果更好.     

雷帕霉素及其在肾移植中的应用

雷帕霉素是一种高效低毒的大环内酯类免疫抑制药 ,在国内外已开始较广泛地应用于肾移植 ,本文就雷帕霉素免疫抑制作用机理、临床药理学和在肾移植中应用的研究进展综述如下。     

乙型肝炎相关性肝病肝移植术后的急性排斥反应

目的 研究乙型肝炎相关性肝病肝移植术后急性排斥反应的发病率、治疗和预防。方法前瞻性地研究用肝移植术治疗乙型肝炎相关性肝病100例，分析急性排斥反应的发病相关因素，急性排斥反应和免疫抑制剂治疗的动态监测及二者间的联系。结果临床型急性排斥反应的发病率为12％，急性排斥反应发生前3～5d，有明显的免疫抑制剂浓度降低的过程。FKS06为基础的免疫抑制方案，加用骁悉，可有效地终止、逆转急性排斥反应；和以甲基强的松龙冲击治疗急性排斥反应相比较，副作用少，但肝功能的完全恢复时间相对较慢。结论乙型肝炎相关性肝病的肝移植术后急性排斥反应的发生率相对较低；和急性排斥反应发生相关的免疫抑制剂低浓度是诱导急性排斥反应的重要相关因素；FK506为基础的免疫抑制方案，可有效地终止、逆转急性排斥反应，且副作用少。     

肝移植术后成功妊娠分娩1例报告

目的 探讨肝移植后育龄妇女的怀孕及分娩对胎儿的影响。方法 分析了中国大陆首例肝移植妇女肝移植、免疫抑制剂使用及成功怀孕和分娩的情况。结果 本例妇女因硬化性胆管炎，胆汁性肝硬化，肝脓肿，脾大而行同种原位肝移植术，术后2年9月第二次成功怀孕并分娩出发育正常的男婴。结论 肝移植后育龄妇女同样可以正常怀孕，但是发生早产和胎儿发育相对迟缓的几率增加；怀孕过程中应该严密地监控母亲的器官功能改变和胎儿的发育情况，并且应合理选择和使用免疫抑制剂。     

雷帕霉素在器官移植中的应用

雷帕霉素 (rapamyicin ,RPM ,sirolimos,SRL)是由链球菌属产生的一种大环内酯类抗生素 ,现已证明是一种强有力的新型免疫抑制剂。在化学结构上 ,RPM与他克莫司(tacrolimus ,FK5 0 6 )相似 ,但作用机制却与钙神经素抑制剂(calcinurineinhibitor ,CNI)类免疫抑制剂 (如CsA ,FK5 0 6等 )不同。RPM的类似药物有Certican(everolimus,RAD) ,体外试验时药效比RPM低 2～ 3倍 ,在动物体内与RPM相当[1] 。本文就RPM类药物在器官移植中的作用作一综述。1.免疫抑制机制 :雷帕霉素在结构上与他克莫司相似 ,但作用机制却与CNI类免疫抑制剂…     

肝移植术后应用免疫检查点抑制剂治疗1例并文献复习

目的探讨肝移植(liver transplantation, LT)受者术后再次出现恶性肿瘤后, 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的临床应用及治疗效果。方法回顾性分析青岛大学附属医院收治的1例44岁男性肝移植受者移植术后11个月肿瘤复发并接受ICIs治疗的临床资料。以肝移植免疫检查点抑制剂排斥反应和liver transplantation OR LTimmune checkpoint inhibitors OR ICIsrejection reaction为中英文关键词, 检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、中华医学期刊全文数据库、PubMed、EMBASE、Web of Science及Google scholar等中外文数据库中有关肝移植受者出现恶性肿瘤后接受ICIs治疗的文献报道并予以分析。检索时间从数据库建立至2021年12月31日。分析肝移植受者术后出现恶性肿瘤使用ICIs治疗后疾病应答、不良反应及预后情况。结果本例受者经肝穿刺活检证实为慢性排斥反应合并...     

雷帕免疫抑制方案对肝移植患者术后肾功能的影响

目的评价肝移植术后使用联合雷帕霉素的免疫治疗方案对肾功能不全的肝移植患者肾功能恢复的作用。方法回顾性分析仁济医院2004年10月至2007年1月间实施的27例术前伴有肾功能不全的肝移植患者的临床资料,免疫抑制方案,手术前后各阶段的eGFR评分,排斥反应发生情况,分析其中8例因术后肾功能恢复不佳而早期加用雷帕霉素患者各阶段的肾功能,进行统计学分析。同时统计该期间我中心5例CNIs致肾功能损害患者的临床资料及其使用雷帕霉素后肾功能的变化。结果8例术前合并肾功能不全患者,术后因肾功能恢复不佳,于术后11±6天开始加用雷帕霉素每天2mg,并减少FK506剂量。术后平均服用雷帕霉素160±100天,eGFR由首次服用雷帕霉素时的45.28±11.14改善至81.7±24.42ml·min^-1.（1.73m^2）^-1,存在统计学差异（P=0.0089）。5例CNIs致肾功能不全患者经减少CNIs用量并加用雷帕霉素后,经过66±58天,eGFR由首次服用雷帕霉素时的44.4±9.35改善至80.4±23.5ml·min^-1.（1.73m^2）^-1（P=0.0078）。结论术前肾功能不全患者若术后肾功能恢复不佳,早期加用雷帕霉素并减少FK506用量,降低血FK506药物浓度,有利于患者肾功能的恢复。对于术后CNIs致肾功能损害,加用雷帕霉素并减少CNIs,患者肾功能可逐步改善。     

治疗肝移植术后顽固性排斥反应的新尝试

目的探讨一种治疗肝移植术后顽固性排斥反应的新方法。方法经病理证实的肝移植术后急性排斥反应2例、慢性排斥反应2例，这4例患者在应用常规治疗方法无效的情况下，应用低剂量他克莫司（FK506）＋西罗莫司（SRL）进行治疗，FK506和SRL的血药浓度分别控制在3～5μg／L和6～12μg／L。排斥反应纠正后停用SRL，并将FK506调整至常规用量。结果4例患者的排斥反应均得以纠正，在应用本方案的过程中出现巨细胞病毒性肺炎1例，经抗病毒治疗后痊愈；原有糖尿病加重1例，新发生糖尿病1例，停用SRL同时应用胰岛素控制血糖，治疗后血糖恢复正常水平。结论肝移植术后经常规治疗方法无效的急、慢性排斥反应，应用低剂量FK506＋SRL进行治疗，排斥反应可以得到逆转。     

雷帕霉素在人肝癌裸鼠肝移植瘤血管形成和肿瘤进展中的作用

目的 探讨雷帕霉素(RPM)在人肝癌裸鼠肝移植瘤血管形成和肿瘤发展中的作用.方法 建立人肝癌裸鼠肝移植瘤模型,使用RPM、环孢素A(CsA)进行干预治疗,采用实时定量PCR法检测移植瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)mRNA的表达,免疫组织化学方法和图像分析技术检测移植瘤VEGF蛋白、增殖细胞核抗原(PCNA)的表达和微血管密度(MVD),ELISA法检测外周血VEGF蛋白水平的变化.结果 (1)RPM、CsA和对照组移植瘤重量分别为(372±35)mg、(769±39)mg、(751±42)mg;RPM组移植瘤重量较对照组显著减少(P<0.01);CsA组和对照组比较无明显变化(P>0.05).(2)RPM组移植瘤VEGF mRNA、蛋白和PCNA的表达及外周血中VEGF蛋白水平较对照组显著下调(P<0.05),CsA组和对照组比较无明显差异(P>0.05).(3)RPM组移植瘤MVD较对照组显著减少(P<0.01);CsA组和对照组相比无明显变化(P>0.05).结论 RPM通过阻止肿瘤增殖,下调VEGF的表达,抑制肝癌血管形成和肿瘤进展.     

雷帕霉素联合环孢素和皮质类固醇预防肾移植急性排斥反应的临床研究

目的 探讨雷帕霉素(rapamycin，RPM)联合环孢素和皮质类固醇预防肾移植急性排斥(AR)的临床疗效和安全性。方法 来自国内四家移植中心的首次尸体肾移植患者共100例，免疫抑制疗法为RPM联合CsA和皮质类固醇。移植后48h内开始服用RPM，首次负荷剂量为6mg/d，维持剂量为2mg/d。结果 随访6个月以上84例，提前中止治疗16例。发生AR 8例，7例经MP冲击治疗后逆转，其中6例仍维持RPM 2mg/d的治疗，另1例改为RPM 3mg/d，继续随访半年以上，未见AR复发。不良反应有高脂血症(占47％)、肝功能异常(占27％)等。结论 RPM联合CsA和皮质类固醇预防移植肾排斥的临床疗效肯定，AR发生率低，但高脂血症和肝功能异常发生率高。长期疗效有待进一步观察和研究。