失神经骨骼肌萎缩与氯沙坦通过核因子κ B/MuRF1通路的延缓作用

背景:在失神经骨骼肌萎缩中,核因子kB/MuRF1通路是最关键的分子机制之一,抑制该通路可以提高失神经骨骼肌的力量,保持肌肉数量和促进肌肉再生.目的:探讨核因子KB、MuRF1存失神经骨骼肌中的表达及氯沙坦对核因子KB/MuRF1通路的影响作用,以期寻找延缓失神经骨骼肌萎缩的新途径.方法:将Wista大鼠随机分为3组:失神经对照组、氯沙坦治疗组建立右下肢失神经腓肠肌动物模型.氯沙坦治疗组大鼠采用氯沙坦以10 mg/(kg·d)空腹灌胃;失神经对照组大鼠以等剂量生理盐水灌胃,以不做处理的大鼠为正常对照.采用RT-PCR和Western Blotting 检测术后2,14,28 d时大鼠腓肠肌核因子KB和MuRF1的mRNA和蛋白表达水平,并结合肌肉失质量比分析其相关性.结果与结论:大鼠腓肠肌失神经支配后核因子KB和MuRFl的mRNA和蛋白表达在2,14,28 d持续增加(P<0.05),而且二因子的表达线性相关有显著性意义(P<0.05).失神经支配后14,8 d氯沙坦治疗组腓肠肌湿质量比高于同期失神经对照组(P<0.05),氯沙坦治疗组两因子mRNA和蛋白的表达在各个时间点低于失神经对照组(P<0.05).核因子KB、MuRF1在失神经肌萎缩中表达增高,而且是同一通路.结果提示氯沙坦可以通过干扰核因子KB、MuRF1mRNA和蛋白质的表达来延缓失神经骨骼肌萎缩.     

失神经骨骼肌萎缩中泛素蛋白连接酶Murf1和核转录因子NF-κB表达与被动运动干预

背景：蛋白质分解是延缓肌萎缩发生的关键环节,在慢性病性、制动性肌萎缩中泛素蛋白连接酶Murf1和核转录因子NF-κB的表达增加,被动运动已被证实可以有效抑制肌萎缩的发生。目的：探讨泛素蛋白连接酶Murf1和核转录因子NF-κB在大鼠失神经肌萎缩中不同时段的表达,以及被动运动对失神经骨骼肌Murf1和NF-κB表达的影响。方法：假手术组大鼠不切断右下肢坐骨神经,失神经组、失神经被动运动组大鼠切断右下肢坐骨神经。术后1d起,将失神经被动运动组大鼠置于自制的网夹内,拉出右后肢,抓住趾部,与脊柱呈45°向后外方牵拉,至右后肢完全伸直,再将右后肢推向身体,使之完全屈曲紧贴身体,每天训练2次,每次屈伸运动300下,3min/次,直至切取标本之日。干预2,14,28d后,采用RT-PCR与WesternBlot技术分别检测Murf1,NF-κBmRNA和蛋白质的表达。结果与结论：与假手术组比较,各时间点失神经组Murf1,NF-κBmRNA及蛋白的表达均明显增加（P〈0.05）;与失神经组比较,各时间点失神经被动运动组Murf1及NF-κBmRNA的表达均显著降低（P〈0.01）。失神经支配后肌湿质量比明显下降,被动运动14d时肌湿质量比明显高于失神经组（P〈0.05）。失神经腓肠肌中Murf1,NF-κBmRNA和蛋白的表达与肌湿质量呈负相关（r=-0.795,P〈0.01;r=-0.834,P〈0.01）,提示被动运动可能通过降低Murf1和NF-κB的表达发挥肌萎缩防治作用。     

失神经骨骼肌萎缩中泛素蛋白连接酶Murf1和核转录因子NF—κB表达与被动运动干预

背景:蛋白质分解是延缓肌萎缩发生的关键环节,在慢性病性、制动性肌萎缩中泛素蛋白连接酶Murf1和核转录因子NF-κB的表达增加,被动运动已被证实可以有效抑制肌萎缩的发生.目的:探讨泛素蛋白连接酶Murf1和核转录因子NF-κB在大鼠失神经肌萎缩中不同时段的表达,以及被动运动对失神经骨骼肌Murf1和NF-κB表达的影响.方法:假手术组大鼠不切断右下肢坐骨神经,失神经组、失神经被动运动组大鼠切断右下肢坐骨神经.术后1 d起,将失神经被动运动组大鼠置于自制的网夹内,拉出右后肢,抓住趾部,与脊柱呈45°向后外方牵拉,至右后肢完全伸直,再将右后肢推向身体,使之完全屈曲紧贴身体,每天训练2次,每次屈伸运动300下,3min/次,直至切取标本之日.干预2,14,28 d后,采用RT-PCR与Western Blot技术分别检测Murf1,NF-κB mRNA和蛋白质的表达.结果与结论:与假手术组比较,各时间点失神经组Murf1,NF-κBmRNA及蛋白的表达均明显增加(P<0.05);与失神经组比较,各时间点失神经被动运动组Murf1及NF-κB mRNA的表达均显著降低(P<0.01).失神经支配后肌湿质量比明显下降,被动运动14 d时肌湿质量比明显高于失神经组(P<0.05).失神经腓肠肌中Muff1,NF-κB mRNA和蛋白的表达与肌湿质量呈负相关(r=-0.795,P<0.01;r=-0.834,P<0.01),提示被动运动可能通过降低Murf1和NF-κB的表达发挥肌萎缩防治作用.     

失神经支配的骨骼肌萎缩与防治

背景:随着当今医学的发展,失神经支配骨骼肌萎缩的防治已取得了显著的进步,但临床疗效仍不十分满意.目的:对火神经支配骨骼肌萎缩防治方法的研究现状作一总结,试图寻找更为有效的失神经支配骨骼肌萎缩防治方法.方法:以denervation,muscle atrophy,treatment为检索词,检索Medline数据库(1998-01/2008-01).以失神经,肌萎缩,治疗为检索词,检索中国期刊全文数据库(1998-01/2008-01)、万方数据库(1998-01/2008-01)和<中国临床康复>杂志(1998-01/2008-01).文献柃索语种限制为英文和中文.以肌肉的耐力及收缩力、失神经的肌湿重和骨骼肌的修复情况为评价指标.纳入研究失神经支配骨骼肌萎缩的显微外科手术方法、物理疗法、生物和化学疗法、基因疗法.排除上述方法之外失神经支配骨骼肌萎缩的其他疗法.结果与结论:周围神经损伤后,骨骼肌失神经支配将不可避免的发生萎缩.因此,探索失神经支配骨骼肌萎缩的防治方法,吸引了国内外许多学者的兴趣,必将成为21世纪周围神经领域内的重要任务和研究热点.显微外科手术、物理疗法、生物和化学疗法、基因疗法等都是失神经支配骨骼肌萎缩有效的防治手段.目前,该领域的研究已经呈现多角度、多方面的趋势.失神经肌萎缩的防治方面已经有了针对性的措施,但在改善微循环、防止细胞凋亡、抑制胶原过度生长以及如何应用基因治疗的方法在基因水平改变生肌调节因子的表达等方面,还有大量工作需要进行.随着组织工程学、细胞培养学、分子生物学、基因工程等方面的不断发展,防治失神经肌萎缩必定会有新的突破.     

蛋白酶体抑制剂MG-132作用下失神经骨骼肌myf-5的表达

背景:MG-132是蛋白酶体抑制剂的一种,有报道显示其对失神经骨骼肌萎缩有延缓作用.目的:进一步验证蛋白酶体抑制剂MG-132对大鼠骨骼肌成肌调节因子myf-5基因表达的影响.方法:SD大鼠随机被分成3组,空白对照组不切断坐骨神经,仅做假手术,去神经组和去神经MG-132干预组切断坐骨神经1 cm以上,制作失神经骨骼肌动物模型,去神经MG-132干预组肌肉内注射MG-132.分别于去神经第2,7,28 d处死大鼠.用反转录聚合酶链式反应技术检测myf-5 mRNA表达情况,Western-blot检测myf-5蛋白表达的变化.结果及结论:在去神经支配后第2,7,28天,与空白对照组比较,去神经组、去神经MG-132干预组myf-5mRNA和蛋白质均表达上调(P<0.01);去神经MG-132干预组myf-5mRNA和蛋白表达较去神经组均明显上调(P<0.01).结果提示蛋白酶体抑制剂MG-132可以通过抑制泛素-蛋白酶体途径来上调myf-5的表达,从而起到延缓骨骼肌萎缩的作用.     

成肌调节因子Myf-5在失神经骨骼肌萎缩不同时段的表达

背景:成肌调节因子Myf-5是参与肌肉发生过程分子调控、启动和维持骨骼肌细胞生长发育的重要基因,可能与失神经骨骼肌萎缩的发生有关.目的:观察不同部位、不同时段骨骼肌失神经支配后成肌调节因子Myf-5基因的表达情况.设计、时间及地点:随机对照动物实验,于2008-03104在山西医科大学完成.材料:选择健康8周龄雄性SD大鼠24只,随机分成4组,即假手术组(有神经支配)、去神经2 d组、去神经7 d组、去神经28 d组,每组6只.方法:假手术组不切断坐骨神经,仅做假手术.去神经组右下肢后部中段切断坐骨神经1 cm以上,分别于去神经第2,7,28天用脊椎脱臼法处死大鼠,分离出右小腿的胫骨前肌、比目鱼肌、腓肠肌、跖肌标本.主要观察指标:用反转录-聚合酶链反应技术检测各组肌肉Myf5 mRNA表达情况,抗Myf-5多克隆抗体免疫组织化学染色(ABC法),测量灰度值.结果:去神经骨骼肌早期,Myf-5的mRNA在去神经支配后第2,7,28天均表达上调(P<0.05).Myf-5抗体阳性染色细胞核数在SD大鼠骨骼肌失神经28 d时的肌卫星细胞中最多.结论:Myf-5在大鼠失神经骨骼肌萎缩早期不同肌肉表达均为上调.大鼠骨骼肌失神经支配后早期肌卫星细胞中Myf-5表达上调.     

失神经支配骨骼肌的萎缩机制

目的:探索失神经支配骨骼肌萎缩的机制已经成为21世纪周围神经领域内的重要任务和研究热点。就血管床重塑、肌细胞凋亡、肌卫星细胞耗竭及成肌因子调控等四个方面对该领域做一归纳。资料来源:应用计算机检索Medline数据库1990-01/2005-01期间的相关文章,检索词为“denervation,muscle atrophy,histology,ultrastructure,motorend-plate,RT-PCRMyoD,myogenin,myostatin,immunohistochemistry,apoptosis”,限定文章语言种类为英文。同时计算机检索中国期刊全文数据库1990-01/2005-01期间的相关文章,检索词“失神经,肌萎缩,形态学,运动终板,超微结构,免疫组化,凋亡”,限定文章语言种类为中文。资料选择:对约330篇文献资料进行初审,纳入研究失神经支配骨骼肌萎缩机制的文献;随机、对照和盲法等论证推荐的文章。排除综述类及重复研究。资料提炼:共收到50余篇关于失神经支配骨骼肌萎缩机制的相关文章。排除20篇综述类及重复研究,对符合标准的27篇文献进行分析。资料综合:失神经支配骨骼肌萎缩机制的研究是多角度、多方面的。血管床重塑、肌细胞凋亡、肌卫星细胞耗竭及成肌因子调控等都是其中重要的作用因素。目前仍不能明确在整个失神经肌萎缩的发生中,是各种因素共同起作用,还是其中哪种因素起主导作用,抑或还有别的什么因素,这些尚待深入研究。结论:血管床重塑、肌细胞凋亡、肌卫星细胞耗竭及成肌因子调控等是骨骼肌失神经支配以后发生萎缩的重要机制。     

睫状神经营养因子基因转染延缓失神经肌萎缩的作用

背景：睫状神经营养因子(CNTF)对失神经支配骨骼肌萎缩有防治作用，但是否可以应用CNTF基因转染方法延缓失神经支配骨骼肌萎缩尚不清楚。目的：探索一次性电穿孔介导CNTF转染延缓失神经骨骼肌萎缩的疗效。设计：随机对照研究。地点和对象：在上海交通大学附属第一人民医院动物房完成，雄性SD大鼠36只，年龄两三个月，体质量250-300g，由上海中科院实验动物中心提供。干预：制备36只大鼠右下肢腓肠肌失神经支配模型，随机平均分成失神经对照组，CNTF基因转染组。两组于术后2，4，8周分别取6只大鼠进行实验评价。主要观察指标：两组术后2，4，8周肌湿重维持率、肌细胞截面积、肌肉蛋白含量、胶原纤维与肌细胞面积比和细胞凋亡数。结果：2周和4周CNTF基因转染组的肌湿重维持率、肌细胞截面积和肌肉蛋白含量均明显高于失神经对照组(P&;lt;0．05)，而胶原纤维与肌细胞面积比和细胞凋亡数明显低于失神经对照组(P&;lt;0．05)。8周后，两组间各参数无明显区别(P&;gt;0．05)。结论：一次性电穿孔介导CNTF基因转染可延缓失神经骨骼肌萎缩4周。     

睫状神经营养因子基因转染延缓失神经肌萎缩的作用

背景睫状神经营养因子(CNTF)对失神经支配骨骼肌萎缩有防治作用,但是否可以应用CNTF基因转染方法延缓失神经支配骨骼肌萎缩尚不清楚.目的探索一次性电穿孔介导CNTF转染延缓失神经骨骼肌萎缩的疗效.设计随机对照研究.地点和对象在上海交通大学附属第一人民医院动物房完成,雄性SD大鼠36只,年龄两三个月,体质量250～300 g,由上海中科院实验动物中心提供.干预制备36只大鼠右下肢腓肠肌失神经支配模型,随机平均分成失神经对照组,CNTF基因转染组.两组于术后2,4,8周分别取6只大鼠进行实验评价.主要观察指标两组术后2,4,8周肌湿重维持率、肌细胞截面积、肌肉蛋白含量、胶原纤维与肌细胞面积比和细胞凋亡数.结果2周和4周CNTF基因转染组的肌湿重维持率、肌细胞截面积和肌肉蛋白含量均明显高于失神经对照组(P＜0.05),而胶原纤维与肌细胞面积比和细胞凋亡数明显低于失神经对照组(P＜0.05).8周后,两组间各参数无明显区别(P＞0.05).结论一次性电穿孔介导CNTF基因转染可延缓失神经骨骼肌萎缩4周.     

推拿联合跑轮训练对大鼠失神经骨骼肌萎缩的效果北大核心CSCD

目的探讨推拿手法联合跑轮训练对失神经骨骼肌萎缩的作用及其机制。方法 1月龄Sprague-Dawley大鼠80只,切断右下肢坐骨神经后随机分为对照组和手法组,每组40只。手法组予捏法推拿联合跑轮训练,对照组不予干预。分别在干预后1、2、3、4个月,每组各取10只大鼠检测腓肠肌湿重、肌卫星细胞计数,免疫组化检测胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)阳性细胞计数,腓肠肌行HE染色观察。结果与对照组相比,手法组肌湿重比干预后3个月降低(F=4.590,P<0.05);肌卫星细胞计数在干预后3个月明显增加(F=12.466,P<0.01),IGF-Ⅰ阳性细胞数在干预后2个月后均增加(F>6.489,P<0.05)。HE染色示,手法组损伤程度有所减轻。结论推拿手法联合跑轮训练能够在一定程度上减轻失神经骨骼肌损伤,但不足以减轻肌萎缩,这可能是通过促进肌卫星细胞和IGF-Ⅰ的表达实现的。     

去神经支配骨骼肌萎缩的多种治疗

背景:骨骼肌去神经支配后出现肌萎缩和收缩功能的丧失,肌纤维发生与萎缩相关的一系列的形态学和组织学的变化.近年来随着技术水平及理论研究的进展,治疗效果有了较大的提高,但仍未达到满意的效果.目的:总结并讨论近年来有关去神经支配骨骼肌萎缩的治疗新进展,为肌肉功能的恢复提供理论基础.方法:由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI:2000/2010)和Medline数据库(2000/2010),检索词分别为"去神经支配,骨骼肌,肌萎缩,治疗"和"denervated,skeletal muscles,atrophy,treatment".共检索到135篇文章,按纳入和排除标准对文献进行筛选,共纳入30篇文章,从物理治疗、神经修复和植入、细胞移植、药物、基因和中药治疗等方面进行总结和分析.结果与结论:近年来去神经支配骨骼肌的治疗取得了很大进展,但这些方法只能在一定程度上缓解骨骼肌萎缩,在一段时间内维持肌肉的生理功能.目前研究随着去神经支配骨骼肌萎缩机制的阐明,针对性的治疗措施将会取得更好的效果.     

去神经支配骨骼肌萎缩的多种治疗

背景：骨骼肌去神经支配后出现肌萎缩和收缩功能的丧失,肌纤维发生与萎缩相关的一系列的形态学和组织学的变化。近年来随着技术水平及理论研究的进展,治疗效果有了较大的提高,但仍未达到满意的效果。目的：总结并讨论近年来有关去神经支配骨骼肌萎缩的治疗新进展,为肌肉功能的恢复提供理论基础。方法：由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI：2000/2010）和Medline数据库（2000/2010）,检索词分别为＂去神经支配,骨骼肌,肌萎缩,治疗＂和＂denervated,skeletal muscles,atrophy,treatment＂。共检索到135篇文章,按纳入和排除标准对文献进行筛选,共纳入30篇文章,从物理治疗、神经修复和植入、细胞移植、药物、基因和中药治疗等方面进行总结和分析。结果与结论：近年来去神经支配骨骼肌的治疗取得了很大进展,但这些方法只能在一定程度上缓解骨骼肌萎缩,在一段时间内维持肌肉的生理功能。目前研究随着去神经支配骨骼肌萎缩机制的阐明,针对性的治疗措施将会取得更好的效果。     

电针对失神经骨骼肌萎缩及纤维化的影响

目的:观察不同强度电针对失神经支配骨骼肌萎缩及肌纤维化的影响。方法:32只SD大鼠随机等分为4组(n=8):A组(模型组)、B组(0.5m A电针组)、C组(1.0m A电针组)、D组(1.5m A电针组)。切断坐骨神经干造成失神经支配腓肠肌模型,术后1天,B、C、D组术侧分别给予相应强度电针(针刺"足三里"和"承山")治疗,每次治疗10min,隔天1次,每周3次,共治疗4周,A组不行治疗。术后8周,测定术侧腓肠肌湿重比,Masson染色测定腓肠肌结缔组织截面积率、肌纤维直径和截面积,Western blot检测转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)、Bcl-2和Bax表达,透射电镜观察腓肠肌超微结构。结果:A组与B、C、D组间,D组与B、C组间腓肠肌湿重比差异均有显著性意义(P0.05),但B、C组间差异无显著性意义(P0.05)。A组与B、C、D组间,以及D组与B、C组间结缔组织截面积率差异均有显著性意义(P0.05),但B、C组间差异无显著性意义(P0.05)。A组与B、C、D组间,以及B、C、D组间肌纤维直径和截面积差异均有显著性意义(P0.01)。A组最高、D组最低,A组与B、C、D组间,以及B、C、D组间TGF-β1、CTGF蛋白表达差异均有显著性意义(P0.01)。Bcl-2蛋白表达,A组最低、D组最高,而Bax蛋白表达,A组最高、D组最低;Bcl-2/Bax比值A组最低,B、C、D组依次升高,且A组与C、D组间,以及B、C、D组间差异均有显著性意义(P0.01)。透射电镜显示,A组肌丝排列紊乱、溶解严重,Z线断裂,线粒体空泡化;B、C、D组肌丝排列基本整齐,肌丝溶解、Z线断裂较轻,B组可见线粒体肿胀、空泡化,但轻于A组。结论:电针可减轻失神经骨骼肌萎缩程度,其机制可能与抑制靶肌肉结缔组织增生,调节Bcl-2、Bax蛋白表达有关。     

电针对去神经支配骨骼肌萎缩大鼠PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响

目的:研究电针对去神经支配骨骼肌萎缩大鼠PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响,探讨电针延缓去神经支配骨骼肌萎缩的治疗机制。方法:SD雄性大鼠63只随机分为假手术组(n=21)、模型组(n=21)和电针组(n=21)。模型组、电针组通过暴露并切断坐骨神经的方法制作去神经支配腓肠肌动物模型,假手术组暴露坐骨神经但不切断。术后1d,电针组术侧进行电针治疗,其余两组不做任何处理。分别在术后7d、14d和21d取材,测定术侧腓肠肌湿重比,Masson染色测定腓肠肌纤维直径、截面积,Western Blot检测PI3K、Akt以及mTOR蛋白表达、Akt以及mTOR蛋白磷酸化,PCR检测PI3K、Akt和mTOR基因表达。结果:模型组与电针组大鼠腓肠肌的湿重比、肌纤维截直径以及面积均显著低于假手术组(P0.001),且模型组与电针组比较,差异具有显著性(P0.05);电针组的PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达量均高于模型组与假手术组(P0.05);电针组的PI3K、Akt、mTOR m RNA表达也明显高于其余两组(P0.05)。结论:电针可延缓去神经性骨骼肌萎缩,其作用机制可能与电针激活PI3K/Akt/mTOR信号通路有关。     

Short-term starvation decreases skeletal muscle protein synthesis rate in man

Summary The rate of protein synthesis in skeletal muscle was determined in the post-absorptive state and after 3 days of starvation in healthy volunteers. The flooding dose technique employing intravenous injection of (1-¹³C)leucine (0.05 g kg^-1) was used and incorporation of isotope into muscle protein was measured by taking percutaneous biopsies at 0 and 90 min. Blood samples were taken during the incorporation period for assessment of the enrichment of the free amino acid precursor of protein synthesis. The median (25,75 quartiles) rate of muscle protein synthesis after an overnight fast was 2.03 (2.00,2.23) % days^-1 when the precursor enrichment was obtained by measurement of the plasma α-ketoisocaproate, taken to be representative of muscle free leucine. Repeat measurements in the same subjects after 3 days of total starvation showed a decrease to 1.82 (1.57,2.05) % days^-1. Rates calculated on the basis of the plasma leucine as precursor were 5% lower at both times. An interindividual variation in response to starvation was observed, but the median decrease of 13% in the rate of protein synthesis was statistically significant (P<0.01).     

经硅胶管缓慢释放碱性成纤维细胞生长因子对失神经骨骼肌的作用

背景:失神经骨骼肌最大的变化,就是失去神经营养因子,导致肌肉萎缩变性和纤维化.目的:通过在腓肠肌中置入缓慢释放碱性成纤维细胞生长因子的硅胶管,观察其对肌卫星细胞增殖和肌萎缩的作用.设计、时间及地点:随机对照动物实验,于2006-11在沈阳医学院奉天医院动物实验室完成.材料:体质量为250～300g的健康雄性Wistar大鼠28只;硅胶管制备:将碱性成纤维细胞生长因子和生理盐水分别装入硅胶管内,管两端用501硅胶封闭.方法:切断大鼠左肢坐骨神经的腓肠肌28条,随机分2组,每组14条.实验组肌肉内置入装有碱性成纤维细胞生长因子硅胶管,对照组置入装有生理盐水的硅胶管.主要观察指标:术后30d进行:①腓肠肌湿重及肌纤颤电位波幅.②光镜观察肌纤维表面的增殖细胞核抗原阳性细胞核,腓肠肌肌纤维直径和肌纤维截面积.③电镜观察腓肠肌超微结构.结果:①实验组肌肉的肌卫星细胞核数多于对照组(P<0.01).②实验组肌肉内的萎缩肌纤维出现变细、横纹不清,肌动蛋白淡染及肌丝排列紊乱和线粒体空泡化等变化较对照组少(P<0.01).③实验组肌纤维间结缔组织增生轻于对照组.④实验组肌肉湿重明显重于对照组(P<0.01),肌纤维纤颤电位波幅明显大于对照组(P<0.05).结论:经硅胶管中缓慢释放的碱性成纤维细胞生长因子有促进失神经腓肠肌的肌卫星细胞增殖、延缓肌纤维萎缩和抑制肌纤维向结缔组织增生的作用.     

Myosin accumulation and striated muscle myopathy result from the loss of muscle RING finger 1 and 3

Maintenance of skeletal and cardiac muscle structure and function requires precise control of the synthesis, assembly, and turnover of contractile proteins of the sarcomere. Abnormalities in accumulation of sarcomere proteins are responsible for a variety of myopathies. However, the mechanisms that mediate turnover of these long-lived proteins remain poorly defined. We show that muscle RING finger 1 (MuRF1) and MuRF3 act as E3 ubiquitin ligases that cooperate with the E2 ubiquitin-conjugating enzymes UbcH5a, -b, and -c to mediate the degradation of beta/slow myosin heavy chain (beta/slow MHC) and MHCIIa via the ubiquitin proteasome system (UPS) in vivo and in vitro. Accordingly, mice deficient for MuRF1 and MuRF3 develop a skeletal muscle myopathy and hypertrophic cardiomyopathy characterized by subsarcolemmal MHC accumulation, myofiber fragmentation, and diminished muscle performance. These findings identify MuRF1 and MuRF3 as key E3 ubiquitin ligases for the UPS-dependent turnover of sarcomeric proteins and reveal a potential basis for myosin storage myopathies.     

Losartan prevents sepsis-induced acute lung injury and decreases activation of nuclear factor kappaB and mitogen-activated protein kinases

Lack of specific and efficient therapy leads to the high mortality rate of acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Losartan is a potent pharmaceutical drug for ALI/ARDS. However, the protective effects and mechanisms of losartan remain incompletely known. This study evaluates the effects of losartan on ALI/ARDS and further investigates the possible mechanisms of these protective effects. Mice received i.p. injections of the AT1 inhibitor losartan (15 mg/kg), or control vehicle, half hour after cecal ligation and puncture (CLP). Plasma TNF-alpha, IL-1beta, and IL-6 cytokines were assayed 6 h after CLP. Blood gas, wet/dry lung weight ratio, lung tissue histology for occurrence of ALI/ARDS, and survival were examined. Lastly, nuclear factor kappaB (NF-kappaB) activations, IkappaB-alpha degradations, phosphorylations of p38 MAPK, extracellular signal-regulated kinase 1/2, and c-Jun N-terminal kinase expressions were evaluated in lung tissue. Losartan treatment significantly attenuated TNF-alpha, IL-6, and IL-1beta 6 h after CLP. Furthermore, losartan prevented blood gas and histopathologic appearance of ALI/ARDS after sepsis and significantly improved survival. Finally, losartan given after sepsis led to inhibition of lung tissue NF-kappaB activation (P < 0.01 vs. CLP group), attenuated degradation of IkappaB-alpha, and inhibited phosphorylation of p38MAPK, extracellular signal-regulated kinase 1/2, and c-Jun N-terminal kinase, pathways critical for cytokine release. These data reveal that losartan exerts a protective effect on ALI/ARDS, and this protective effect may be dependent, at least in part, on NF-kappaB and MAPK mechanisms.