质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅱ):颗粒关键质量属性辨识

质量源于设计(QbD)强调"以终为始",即首先对目标产品质量进行透彻理解,进而指导药品工艺开发和生产质量控制的全过程。该文以银杏叶片颗粒中间体为对象,以片剂抗张强度要求为目标,建立了颗粒物理关键质量属性(CQAs)辨识及其限度范围制定的方法。首先采用正交偏最小二乘法(OPLS)建立29批颗粒粉体学性质和和银杏叶片抗张强度关联模型,以变量投影重要性(VIP)筛选颗粒潜在关键质量属性(pCQAs)。按照VIP由小到大逐一删减OPLS模型中的pCQAs变量,发现模型校正和预测性能无降低趋势,结合pCQAs共线性和易测性,确定颗粒中值粒径(D_(50))和松装密度(D_a)为关键质量属性。采用多元线性回归模型建立D_(50)和D_a与片剂抗张强度的关系模型,基于模型开发颗粒关键质量属性设计空间。由设计空间确定颗粒CQAs目标控制区域为170μmD_(50)500μm和0.30 g·cm~(-3)D_a0.44 g·cm~(-3),研究结果为银杏叶片湿法制粒工艺控制和优化提供了依据。     

质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅳ):原料质量波动的影响及控制

原料质量变异影响产品质量一致性和临床疗效。该文以银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺(HSWG)为研究对象,收集不同厂家和批次的银杏叶提取物和辅料微晶纤维素,模拟原料波动。实时记录湿法制粒过程扭矩,分析湿软材黏着力。结合物理指纹图谱,考察原料粉末物理质量变异对颗粒中间体粉体学性质的影响。根据湿法制粒Regime map理论,通过无量纲参数计算,判断银杏叶片HSWG中颗粒的润湿与成核处于机械分散区,颗粒收率和颗粒粒径分布曲线表明该区域过程输出的不稳定性。采用正交偏最小二乘(OPLS)法建立18批原料粉末粉体学性质和和银杏叶颗粒中值粒径(D_(50))的关联模型,以变量投影重要性(VIP)筛选原料关键物料属性(CMAs)。结果表明原料粉末吸湿性、休止角、豪斯纳比、卡尔指数、D_(10)、干燥失重影响颗粒粒度。进一步将银杏叶颗粒压制成片,并测定片剂抗张强度,发现原料质量波动未导致片剂机械强度的降低,银杏叶颗粒关键质量属性设计空间和过程设计空间稳健可靠,可有效应对原料质量波动。     

基于设计空间和RBFNN的黄酮组分中药干法颗粒成型预测研究北大核心CSCD

结合设计空间构建基于径向基神经网络的黄酮组分提取物粉体学性质-工艺参数-颗粒剂成型率预测模型,对黄酮组分提取物干法颗粒的成型率进行预测。通过Box-Behnken试验设计描述关键工艺参数与关键质量属性之间的数学关系,开发关键工艺参数的设计空间,并利用蒙特卡洛法(Monte Carlo method, MC)验证设计空间的准确度。采用Design Expert 10软件进行Box-Behnken试验设计和混料设计,制备黄芩混合粉并测定其粉体学性质,将混合粉进行干法制粒测定颗粒的成型率。利用方差膨胀因子(variance influence factor, VIF)分析粉体学性质间的相关性,将存在较强共线性的因素进行主成分分析(principal component analysis, PCA)处理,降低网络输入数据的维度,然后构建基于径向基神经网络(radial basis function neural, RBFNN)的粉体学性质-工艺参数-颗粒成型率预测模型,并通过实例验证模型预测的准确性。结果表明该模型对黄芩颗粒成型率具有较好的预测效果,平均相对误差为1.04%,预测值与实际值的拟合度高,该模型表现出较好的预测能力。该研究构建的黄芩干法颗粒成型率预测模型可为具有相似物性的中药制剂质量有效控制方法的建立提供参考。     

仙曲片粉体学性质考察及处方设计

目的考察仙曲片粉体学性质,并进行处方设计。方法在质量源于设计(QbD)理念的基础上,确定颗粒流动性、可压性作为关键质量属性,原料吸湿性、流动性、压缩成型性及颗粒含水量作为关键物料属性,进行合理的处方设计。结果原料易吸湿,流动性差,可压性良好,故处方设计时将片剂中原料含有量提高至90%。湿法制粒后,颗粒成型率高,粒度分布均匀,流动性、压缩成型性良好,吸湿率显著降低。结论将QbD理念应用到仙曲片粉体学性质考察中时,可在确定原料物理特性的同时为处方设计提供参考,而且辅料用量减少,处方重复性良好。     

基于质量源于设计理念构建多糖组分干法制粒前馈控制模型

目的:建立多糖组分干法制粒前馈控制模型,用于指导关键工艺参数(CPPs)在设计空间内的调整优化,以减少原料性质波动对药品质量的影响.方法:以黄芪浸膏粉为模型药,通过Box-Behnken设计确定干法制粒CPPs的设计空间,采用混料设计制备具有不同粉体性质的黄芪混合粉,运用方差膨胀因子(VIF)对粉体性质进行多重共线性诊...     

基于质量源于设计理念的仙曲片薄膜包衣工艺研究

目的结合质量源于设计(quality by design,Qb D)理念,对仙曲片的薄膜包衣工艺进行考察,以提高包衣效率和稳定性。方法以"质量源于设计"理念为指导和Design-Expert软件为工具,确定影响仙曲片薄膜包衣目标的关键质量属性为响应值,影响关键质量属性的工艺参数为因素,运用Box-Behnken响应面法优化工艺参数,建立控制空间,通过测定仙曲片的吸湿性,对设计空间进行验证。结果通过95%置信区间对空间进行优化,减小实际误差,得到最佳工艺参数范围:片床温度37~43℃,包衣液浓度9%~11%,包衣增重4%~5%,在既定条件下对仙曲片薄膜包衣后,片剂色泽均匀,片面光滑细腻,吸湿性显著降低。结论以Qb D为根本,采用合理的实验设计理念,通过建立合理的设计空间为仙曲片薄膜包衣过程提供预测模型,提高了包衣过程的可控性和可适用性,保证了稳定的产品质量。     

基于QbD理念的肺复方颗粒醇提工艺研究

目的:基于质量源于设计(QbD)理念对肺复方颗粒醇提工艺进行研究与优化.方法:以固体物质提取量、重楼总皂苷提取量为关键质量属性(CQAs),采用单因素和正交试验筛选潜在关键工艺参数(CPPs),通过Box-Behnken设计建立模型,考察关键工艺参数与关键质量属性之间的交叉作用,并建立肺复方颗粒醇提工艺的设计空间及空间优化.结果:方差分析结果显示所建模型具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01),各因素与响应值之间可用所建模型进行函数化.通过设计空间优化得到肺复方颗粒最佳醇提工艺为:提取2次,提取时间为2 h/次,加75％乙醇6-6.8倍.结论:基于QbD理念研究和开发的肺复方颗粒醇提工艺稳定、可靠,为其制剂的工艺开发及质量控制提供了参考.     

饮片细粉对肠炎宁半浸膏片压缩成型的影响研究

目的 研究半浸膏颗粒中饮片细粉含量对其物理性质和压缩性能的影响。方法 以肠炎宁片为模型药物,测定含不同饮片细粉比例的肠炎宁颗粒的粉体学性质、压缩过程参数、抗张强度等指标,采用不同压缩方程对片剂抗张强度-压力、孔隙率-压力、抗张强度-孔隙率的变化规律进行拟合,阐明肠炎宁半浸膏片的成型机制,并用主成分分析对粉体学性质、压缩过程参数及拟合系数之间的相关性进行分析。结果 当肠炎宁颗粒中的饮片细粉含量小于6%时,随着饮片细粉含量的增加,粒子间的结合力增强,粉体的成型性增强;当含量超过6%后,饮片细粉弹性作用增强,粒子间结合力减弱,抑制成型。结论 从压缩成型角度说明了肠炎宁半浸膏片中饮片细粉含量的临界值为6%,可为半浸膏片的处方工艺优化提供较好的理论和实验依据。     

质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅲ):基于设计空间的过程控制策略

该文在质量源于设计(QbD)理念的指导下,建立基于设计空间的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略,提高过程质量可控性和产品质量一致性。以颗粒中间体的中值粒径(D_(50))和松装密度(D_a)为关键质量属性(CQAs),采用失败模式和效应分析(FMEA)辨识潜在关键工艺参数(pCPPs)。采用Plackett-Burmann设计对潜在关键工艺参数进行筛选,确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs)。在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间。ANOVA分析显示回归模型的P0.05,且失拟值0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的关系。设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D_(50)和D_a控制在170~500μm和0.30~0.44 g·cm~(-3),进而满足银杏叶片机械性质要求。     

逐步回归分析法研究影响山楂叶混合粉压缩成型性的粉体学性质

目的:研究山楂叶混合粉的粉体学性质对其压缩成型性的影响。方法:以山楂叶50%乙醇提取的浸膏粉为模型药物,采用3种制备工艺,分别与2种辅料(微晶纤维素、可溶性淀粉)按质量比1∶0.5,1∶1,1∶2混合制备混合粉体,得18种山楂叶混合粉体。以抗张强度-压力回归方程中斜率为指标评价山楂叶混合粉的压缩成型性,运用逐步回归分析法研究山楂叶混合粉压缩成型性与粉体学性质之间的相关性。结果:山楂叶混合粉压缩成型性与粉体的振实密度(ρ_t),累计孔体积(PV),含水量(MC)及临界相对湿度(CRH)呈正相关,与粉体的50%通过粒径(D50),粒径距(Span),松散密度(ρ_b),Carr指数(CI),豪斯纳比率(HR)及比表面积(SSA)呈负相关。结论:ρ_b,ρ_t,Span,MC和CRH是影响山楂叶混合粉压缩成型性的关键粉体学性质。     

基于QbD理念的散偏汤提取工艺设计空间预测

目的 预测散偏汤提取工艺的设计空间。方法 基于质量源于设计和设计空间理念,采用鱼骨图结合失效模型与效应分析的方法确定提取次数、提取时间、加水倍量为散偏汤提取工艺的关键工艺参数,以阿魏酸、芥子碱硫氰酸盐、甘草苷、甘草酸的含量及出膏率为关键质量属性,采用Box-Behnken响应面法试验设计拟合数学模型,考察其相互关系,建立散偏汤提取工艺设计空间。结果 依据数学模型建立了散偏汤提取工艺设计空间,在此空间内取点验证,发现单个处方阿魏酸、芥子碱硫氰酸盐、甘草苷、甘草酸的质量分数分别为0.450‰、0.787‰、0.248‰、0.451‰,出膏率为23.83%,符合关键质量属性的要求。结论 建立的设计空间可为散偏汤放大生产和质量控制提供参考。     

芦丁微囊的制备及其质量评价

目的:研究芦丁微囊的制备工艺,并对其进行质量评价。方法:以明胶为囊材,采用单凝聚法制备芦丁微囊,通过正交设计优化其制备工艺,并对包封率、载药量、微囊的粒径分布、体外释放进行研究。结果:用本方法制备芦丁微囊的最佳工艺是明胶质量浓度为3%,囊心囊材比为1︰2,成囊温度为60℃,搅拌速度为400 r·min-1。此工艺所制得芦丁微囊的平均包封率为75.24%,有76.40%的微囊粒径分布在20～35μm,平均载药量为32.04%,体外释放在0.5 h达到30.48%,12 h累积释放达到90%以上。结论:以最佳工艺条件制备的含药微囊,重复性好,工艺稳定,同时体外释放试验表明,该微囊具有较好的缓释作用。     

蚓激酶脂质体的制备及质量评价

目的优选蚓激酶脂质体的制备工艺。方法采用薄膜超声分散法制备蚓激酶脂质体,以包封率为指标通过正交试验法优选制备处方和工艺,并考察制备脂质体的包封率、形态、粒径分布、Zeta电位及在体外释放规律。结果卵磷脂100mg、胆固醇20mg、蚓激酶1mg、PBS 15mL、pH6.6时包封率最高,电子显微镜下为囊状小球,测得3批蚓激酶脂质体的平均包封率为30.5%,平均粒径424 nm,Zeta电位为-49.68 mV,体外释放符合一级动力学释放规律。结论采用薄膜分散法制备蚓激酶脂质体工艺简单,包封率适宜,体外释放迅速。     

在中药注射剂安全性再评价工作中践行“质量源于设计”的思考

现代制药工业的质量控制理念从"检验放行"经历"过程控制"发展到"质量源于设计"(QbD)。但如何将QbD应用于中药研发、生产和监管,目前尚无成功案例。中药注射剂安全性再评价工作客观上为系统地践行QbD创造了有利条件。本文从中药注射剂关键质量属性的确定,关键物料属性和关键工艺参数的识别,设计空间的开发,控制策略的制定以及持续改进5个方面探讨了如何运用QbD理念和工具改进中药注射剂质量控制模式,以确保临床用药安全有效。     

论中药质量源于设计

药品质量源于设计(quality by design,QbD),形成于生产过程,优化提高于生命周期。该文在回顾制药QbD发展历程的基础上,围绕质量设计、质量控制和质量改进详细解读了制药QbD实施方略。在分析中药研发和生产应用QbD难点和特点的基础上,提出中药QbD的"四全"模式,即全局设计、全息分析、全面控制和全程优化,体现了中药质量设计的系统观和整体观。在全局设计中,构建以临床疗效为导向和以多学科理论知识为基础的中药质量问题空间和解决方案空间。全息分析中重视"析"的方法和技术,具备更高层次的中药质量理解和设计整合功能。提出综合应用检验质量控制、统计质量控制、预测质量控制和智能质量控制实现中药产品质量一致性和工艺系统可靠性。全程优化致力于生命周期内的中药质量和过程能力改进。实施QbD有利于化解中药研发和制造生态系统内在矛盾,为中药质量和产业效益的提升提供保障。     

酒炖黄精工艺研究

目的:考察酒炖黄精工艺。方法:以黄精中多糖、醇浸出物和水浸出物为指标,采用综合评分法优选酒炖黄精工艺。结果:加酒量和闷润时间对结果有显著性影响。炖时间和干燥温度对结果没有显著性影响。优化出工艺为:加20%黄酒、炖10h、闷润8h、70℃干燥。结论:合理优选出最佳的炮制工艺稳定。     

阿普唑仑口腔崩解片的制备及质量评价

 目的制备阿普唑仑口腔崩解片,并评价其质量。方法直接粉末压片法制备口腔崩解片。以片剂崩解时限、口感为指标,采用正交实验设计优化处方。结果所得片剂完整光洁,口感良好,能在30 s内崩解完全,2 min内溶出百分率>90%。结论阿普唑仑口腔崩解片达到了设计要求,能方便患者服药。     

综合评分法优化黑豆汁炖何首乌炮制工艺

目的优化黑豆汁炖何首乌炮制工艺。方法以何首乌中二苯乙烯苷、多糖、大黄素的含量为指标,采用正交设计综合评分法优化黑豆汁炖何首乌的工艺。结果优化所得工艺为炖36 h,干燥9 h,干燥温度80℃。结论合理优选出最佳的炮制工艺稳定。     

大蓟炭炮制工艺及质量标准研究

采用正交试验法,对大蓟炭的炮制工艺进行优选。结果表明,大蓟炭的最佳炮制工艺为220℃炒10min,该炮制品的多种宏量及微量元素含量明显升高。     

针灸真实世界研究的质量影响因素及其控制措施

与传统随机对照试验（RCT）相比,真实世界研究（RWS）以真实的临床研究环境为基础,基于临床真实数据,围绕“效果”研究开展,与针灸学的理论体系和临床实践特点表现出较好的相适性。赫尔辛基宣言、国家药监局发布的药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会发布的药物临床试验管理规范（ICH E6）等为临床研究质量控制提供了指导法则,RCT可通过对人群、干预、对照、结局的严格控制产生高质量临床研究证据,而RWS由于开放、非盲的研究设计,在研究过程中容易产生偏倚,为提升真实世界数据（RWD）质量,故从研究设计角度分析RWS质量影响因素,并从研究者操作标准质量控制、基于受试者相关风险的质量控制、结局指标质量控制等3个方面探讨RWS质量控制措施;从原始数据采集管理规范、原始数据预处理及质量控制、科学数据质量评估、RWD核查等4个方面探讨RWD质量控制措施,以提升RWD质量,产出高可信度的真实世界证据,推动RWS在针灸领域的应用与发展。