PK-PD模型在中药药动学中的应用

药动学-药效学(PK-PD)结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具,其借助数学方法定量表述浓度(或剂量)、时间和效应三者之间的内在关系,对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义.针对目前PK-PD结合模型在中药药物动力学研究领域的应用现状进行系统的阐述,并就中药效应基础的确定、效应指标的选择等关键问题进行探讨并提出建议,以期为今后的相关研究提供参考.     

黄芩苷对角叉菜胶致热大鼠解热作用的PK-PD模型研究

目的 利用药动学-药效学（PK-PD）结合模型评价黄芩苷解热作用的强度和特点。方法 采用角叉菜胶复制大鼠炎症发热模型,ig黄芩苷（180 mg/kg）后不同时间点采血、测量体温;高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）法测定黄芩苷血药浓度;以ADAPT软件拟合基于作用机制的各PK-PD模型,以拟合优度选取优势模型。结果 最终确定了含肝肠循环的双部位吸收PK模型和Sigmoid I_max PD模型,并以效应室抑制产热的方式联结了PK和PD模型。拟合结果表明,黄芩苷解热作用的I_max为0.56 ℃,PD形状参数（H）为10.67。结论 黄芩苷对抗角叉菜胶致发热作用的量效关系范围窄,效能低。     

大黄解热作用与降低血浆一氧化氮作用的PK-PD研究

药动学与药效学模型的结合是现代药物研究方法的一个热点,也是评价中药作用的一个重要手段.该文以内毒素复制大鼠发热炎症模型,灌胃大黄水煎液(1.54 g·kg-1)后不同时间点采血,测量体温及血浆NO浓度,同时采用高效液相色谱-荧光法(HPLC-FLD)进行大黄酸血药浓度测定.以Kinetica 5.0.11软件,分别对治疗组大黄酸平均血药浓度与治疗组体温及NO降低值进行PK-PD模型拟合,评价大黄作用特点及可能机制.实验结果表明大黄能够抑制LPS大鼠体温及血浆NO浓度的升高;最终PK-PD模型均以效应室联结的无滞后时间二房室-Sigmod Emax拟合较优;大黄酸在LPS大鼠体内的t1/2,Cmax,AUC与正常大鼠比较显著增大;大黄解热及降低血浆NO浓度的EC50分别为114.1,90.80 μg·L-1,两者较为接近;解热作用Emax约为造模后体温升高最大值的111.0％,对NO影响的Emax约为造模后血浆NO升高最大值的8.399％,两者有显著差异;两药效指标的药效动力学曲线均较为陡峭.大黄在正常及LPS大鼠体内的药物动力学过程存在差异;解热及降低血浆NO浓度的作用靶点可能处于同一部位;大黄解热作用机制除通过降低血浆NO浓度外,应具有其他微观作用机制;大黄解热和降低血浆NO浓度作用的量效关系范围较窄,效能较低.     

雷公藤甲素二元醇质体凝胶的皮肤药动学研究

目的 比较雷公藤甲素(triptolide,TP)二元醇质体凝胶(binary ethosome gel,BEG) (TP@BEG)和TP普通凝胶(ordinary gel,OG) (TP@OG)皮肤药动学的行为差异,考察其在体经皮渗透性能.方法 采用体外增量法和体外减量法考察微透析探针体外回收率与传递率,同时建立了T...     

类风湿关节炎患者雷公藤甲素血清浓度测定及其药动学研究

目的建立雷公藤甲素血药浓度的超高效液相色谱检测法,并对类风湿关节炎患者口服雷公藤多苷片后雷公藤甲素的体内药代动力学进行初步探讨。方法入组3例类风湿关节炎患者,其血清以艾司唑仑为内标,用乙酸乙酯进行提取后进样测定。色谱柱为Waters Acquity C18柱(2.1 mm×100 mm,1.7μm),流动相为乙腈-0.1%冰乙酸(30∶70),流速为0.2 mL/min,柱温为30℃,检测波长为220 nm。血药浓度数据用DAS2.1.1药动学计算机程序处理。结果雷公藤甲素与内标物分离良好,保留时间分别为4.9、8.9 min左右。雷公藤甲素血药浓度在13.13~840.00 ng/mL范围内,峰面积与内标物峰面积比值之间的线性关系良好,日内、日间精密度均RSD15%,回收率为88.25%~99.33%。雷公藤甲素药动学参数Cmax、Tmax、T1/2β、AUC0-12 h分别为(159.97±42.43)ng/mL、(1.33±0.58)h、(7.51±2.26)h、(1131.12±89.20)mg?h/L。结论雷公藤甲素药动学符合二室模型,吸收迅速,个体之间存在差异。     

应用定量药理学模型开展中西药相互作用的研究进展

近年来,中药-化学药在临床实践中的联合应用非常广泛,其药物相互作用不容忽视。为优化药物的合理使用、拓宽药物的应用范围,定量药理学模型逐步被引入到药物相互作用的研究中,该模型种类涵盖较广,其中用于预测中药-化学药相互作用（herb-drug interaction,HDI）的模型主要包括药动学/药效学模型、群体药动学模型及生理药动学模型。通过对上述模型在HDI领域的应用进行概述,提炼定量药理学模型在HDI研究中的主要思路与方法,为中药和化学药的合理联用提供参考。     

基于HPLC-MS/MS研究麻杏石甘汤在正常及RSV肺炎感染模型大鼠体内的药动学

建立麻杏石甘汤中甘草苷、甘草素、甘草次酸、苦杏仁苷、野黑樱苷、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱等8种有效成分在大鼠血浆中药物浓度的LC-MS/MS测定方法,并应用该法研究麻杏石甘汤在正常及RSV肺炎感染模型大鼠体内8种成分药代动力学过程和差异。正常及模型大鼠灌胃麻杏石甘汤后,于不同时间点从眼底静脉丛取血,其中麻黄中成分以四氢巴马汀为内标,其余成分以氯霉素为内标,血浆样品经前处理后,上清液用N₂吹干,残渣用甲醇复溶;以乙腈-0.1%甲酸水为流动相梯度洗脱,采用ESI源,麻黄中的成分以正离子模式扫描,其余成分以负离子模式扫描,多反应监测模式(MRM)检测各有效成分血药浓度;用WinNonlin 4.1药动学软件和SPSS 17.0软件分别计算各给药组药动学参数并进行统计分析。 结果表明,甘草苷、甘草素、甘草次酸、苦杏仁苷、野黑樱苷、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱等8个有效成分血浆质量浓度分别在1.04~1 040,1.04~1 040,0.89~445,1.05~4 200,1.25~2 490,0.3~480,0.3~480,0.3~480 μg·L^-1线性良好;上述各成分精密度、回收率、稳定性均符合生物样品定量要求。造模后,除甘草次酸因数据缺失未能得到完整的药动学参数,其余各成分C_max和AUC_0-t均显著高于正常组,CL均显著低于正常组,提示病理状态大鼠可能通过降低清除率进而增加各成分的吸收。该方法可以准确、灵敏检测大鼠血浆中麻杏石甘汤中8个有效成分的血药浓度。大鼠经RSV肺炎感染后,可增加对麻杏石甘汤的吸收。     

雷公藤煎剂治疗类风湿关节炎70例

目的 :观察雷公藤煎剂治疗类风湿关节炎的疗效。方法 :治疗组采用雷公藤煎剂 (雷公藤、川草鸟、羌活、熟地、红花等 )治疗类风湿关节炎 70例 ,并设对照组对照 ,结果 :治疗组总有效率 91 .5 % ,对照组总有效率 72 % ,相比较有显著差异 ,提示 :本方法对本病有散寒祛湿 ,活血化瘀 ,消肿止痛的功效     

LC-MS/MS 测定大鼠血浆中香柑内酯及其药代动力学研究

目的:建立测定香柑内酯(berg)血浆药物浓度的液相色谱-电喷雾离子化-质谱(LC-ESI-MS)联用的分析方法,并探讨其在大鼠体内的药动学。方法:采用Hypersil ODS柱(4.6 mm×250 mm,5 mm),流动相甲醇-水(77.5∶2.5),流速0.8mL.min-1,柱温30℃,检测波长300 nm。结果:Berg在8.12～162.4μg.L-1(r=0.999 9)线性关系良好。方法学考察均符合要求。日内、日间变异系数(RSD)均<10%,精密度和准确度等均符合生物样品分析的要求。结论:该法准确、灵敏、特异,适用于berg的体内定量分析,berg在大鼠体内药动学过程属于一级吸收二室模型。     

复方雷公藤涂膜剂治疗类风湿关节炎的对比研究

以自行研制的雷公藤为主的中药复方外用涂膜剂对40例类风湿关节炎患者进行随机对照的临床疗效观察(治疗组25例,对照组15例),疗程6周。结果示,治疗后治疗组关节肿胀、压痛、疼痛及双手握力、晨僵时间、关节功能分级的改善均优于对照组,血沉、C-反应蛋白两组在治疗前后均有明显改善。治疗组有3例在治疗第2周不同程度出现局部皮肤红点、瘙痒。治疗期间两组的心肝肾功能未见异常。     

基于UPLC-Q-TOF-MS比较雷公藤与昆明山海棠叶片的代谢产物差异

为了区分雷公藤与昆明山海棠之间的代谢产物差异,采用UPLC-Q-TOF-MS对采自5个地区的雷公藤与昆明山海棠叶片代谢物进行分析,通过系统聚类、主成分分析研究雷公藤与昆明山海棠叶片代产物特征,利用OPLS-DA模型进一步分析,挑选出VIP> 5.0,r> 0.85的差异代谢物,再对差异代谢物进行mann-Whitney非参数检验,将满足P< 0.001,ROC曲线下面积AUC=1的化合物确定为区分雷公藤与昆明山海棠的潜在生物标记物.结果表明,雷公藤与昆明山海棠叶片代谢物差异显著,分析次生代谢物信息,雷公藤与昆明山海棠可分为二类,同时筛选获得区分二者的潜在生物标记物23个.     

雷公藤药材HPLC指纹图谱的研究

 目的建立雷公藤药材的色谱指纹图谱。方法采用高效液相色谱法分析,色谱柱:Kromasil C₁₈(4.6mm×250mm,5μm),流动相:乙腈-水(0.1%磷酸)进行梯度洗脱,柱温35℃,检测波长267nm,分析时间80min;流速1.0mL·min^-1,测定10批药材的色谱图,确立标准指纹图谱。结果指纹图谱标出雷公藤药材的29个共有峰,以化学对照品结合HPLC-MS鉴定了其中18个峰。结论该分析方法的稳定性、精密度、重现性较好,为雷公藤药材的质量控制提供了依据。     

雷公藤治疗类风湿性关节炎研究进展

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜持续炎症和关节软骨及骨质破坏为特征的慢性自身免疫性疾病,随着人口老龄化不断加剧,RA的发病率逐年升高,公共卫生负担日趋严重。雷公藤具有祛风通络、除湿止痛、解毒杀虫的功效,临床常用于治疗多种自身免疫性疾病、肿瘤及皮肤病等,尤其在治疗RA方面疗效显著。从实验药理学与临床研究2个方面系统综述近年来雷公藤治疗RA的最新研究进展,包括雷公藤单味药应用、雷公藤与其他中药配伍应用以及雷公藤与化学药联合用药,以期促进雷公藤用于RA治疗的创新药物研发与临床合理有效应用。     

雷公藤叶组分TZT-5对大鼠关节炎的抑制作用

目的 评价雷公藤叶组分TZT-5抗炎作用,尤其是对关节炎的抑制作用.方法 采用巴豆油诱导的小鼠耳炎模型、角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀模型、鸡Ⅱ型胶原(CCII)诱导的大鼠关节炎模型和佐剂诱导的大鼠关节炎模型,观察TZT-5的体内抗炎活性和抗关节炎的作用.结果 TZT-5可减轻上述4个模型的炎症症状,抑制CCII和佐剂致关节炎大鼠滑膜组织炎性细胞浸润和滑膜组织增生.结论 TZT-5具有较好的抗炎作用,可明显抑制CCII和佐剂所致大鼠关节炎,具有研发成为新的抗类风湿性关节炎药物的潜力.     

类风湿性关节炎治疗中雷公藤的减毒增效措施的研究现状

雷公藤Tripterygium wilfordii系卫矛科雷公藤属植物,其药用历史悠久,应用广泛,被用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)。但雷公藤毒性较大,毒副作用限制了它的临床应用,主要表现在生殖系统、免疫系统、消化系统等。因此,开展雷公藤的减毒增效研究是十分必要的。本文通过查阅近年关于雷公藤及其制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究文献,分别针对雷公藤的炮制减毒工艺,制剂剂型改良,复方中药配伍,联合西药和针灸配合等方面展开调研工作。雷公藤的炮制之法自古有之,主要有净制,羊血炮制,加热炮制,近年又出现了微博煨制及双向固体发酵等新方法,均能起到增效减毒的作用。雷公藤制剂剂型多样,多数口服后经肠道吸收,毒性较大,外用通过皮肤黏膜吸收毒性较小。因此通过剂型改良,可以有效减少药物对胃肠道的刺激时间,增强药物的吸收利用,增加生物利用度。常见剂型包括:栓剂,缓释片,滴丸剂和贴膏等。研究表明甘草配伍雷公藤,能加速雷公藤甲素等成分的代谢转换,降低毒性;配伍白芍能够减少肝损伤。合理的复方配伍也能降低雷公藤的毒副作用。除此之外,通过联合西药或配合针灸治疗均能对雷公藤起到减毒增效的作用。本文就以上几个方面,探讨了RA治疗中雷公藤的减毒增效措施进行整理归纳,以期能促进雷公藤在临床上治疗RA的有效应用。     

雷公藤用药者血液系统不良事件发生率的Meta分析

文章系统评价了雷公藤(TWP)用药者血液系统不良事件的发生率情况.以"Tripterygium wilfordii Hook.f.","toxicity","side effect","adverse","safety","tolerability"为关键词在CMCC,CBMDisc,CNKI,VIP,万方,Medline,Embase,The Cochrane Library等8个数据库(均从最早至2013年5月25日)中,系统检索了雷公藤用药者发生血液系统不良事件的随访研究,包括随机对照试验、队列研究、病例系列研究.采用MetaAnalyst软件进行了血液系统不良事件发生率的Meta分析,并按照年龄、用药方式、观察时间和就诊科室进行亚组分析和敏感性分析.根据入选及排除标准,共纳入49篇文献,拆分后形成54个研究纳入分析,因率的Meta分析各研究之间总是存在较大异质性,故采用随机效应模型.结果显示总的TWP用药者血液系统不良事件平均每1 000人发生61次.针对3个主要血液系统不良事件:白细胞减少、血红蛋白减少和血小板减少,加权合并的发生率分别为5.6% (95%CI,4.3% ~7.3%),1.7%(95%CI,0.5% ~5.0%),1.8%(95%CI,1.0% ~3.1%). 54个研究中,45个为高质量研究,敏感性分析显示高质量研究合并后与总的合并值接近.由结果可知,TWP用药者血液系统不良事件的发生率较高,应重视对血液系统不良事件的防治.     

基于“异类相制”的雷公藤复方配伍减毒代谢组学研究

采用基于气相色谱质谱联用技术(GC-MS/MS)的代谢组学方法,分析雷公藤复方配伍前后对大鼠血浆中内源性代谢物的变化,以期阐明基于"异类相制"中医理论的清络通痹方对雷公藤的配伍减毒机制。通过GC-MS/MS分析获得空白对照组、雷公藤组和清络通痹方组大鼠血浆代谢轮廓,正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)显示3组在得分图上区分明显,清络通痹方组各观测值存在着向正常组移动的趋势,提示了清络通痹方的配伍减毒功效。通过变量重要性投影(VIP)值和单因素方差分析筛选差异性代谢物,发现雷公藤组中生糖氨基酸包括丙氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、脯氨酸等水平显著升高,支链氨基酸缬氨酸和异亮氨基酸水平下降,清络通痹方则能够逆转氨基酸水平的紊乱。进一步的代谢通路分析提示清络通痹方配伍减毒机制可能与谷氨酸和谷氨酰胺代谢,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢以及甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢相关。该研究从代谢的角度,说明了雷公藤肝脏毒性的发生与氨基酸代谢,能量代谢等过程密切相关,而清络通痹方通过改善机体氨基酸水平发挥配伍减毒作用。     

基于肝毒性的雷公藤中药复方配伍减毒的研究进展

随着中药毒理学研究的不断深入,雷公藤导致肝毒性的作用机制逐渐被揭示。中药配伍作为中医用药的特色之一,在减毒方面具有合理性和科学性。基于肝毒性,笔者对现阶段雷公藤毒性物质基础及机制的研究进行总结与展望,对配伍中药(制剂)以减轻雷公藤毒性的作用进行归纳,以期为雷公藤临床用药的合理性与安全性提供参考,从而减轻肝脏不良反应。     

基于LC-MS的甘草炮制雷公藤降低肝毒性的代谢组学研究

目的 观察甘草炮制雷公藤Tripterygium wilfordii后对小鼠血清中代谢产物的影响,初步探讨其降低肝毒性的可能代谢通路。方法 将C57BL/6小鼠随机分为对照（Con）组、雷公藤（Raw）组、甘草炮制雷公藤（Pro）组,观察小鼠肝组织病理变化,检测小鼠肝功能生化指标、炎症因子水平;利用液质联用（LC-MS）技术结合代谢组学方法,对各组间的代谢差异进行表征。结果 与Raw组相比,Pro组小鼠肝组织损伤显著改善,肝功能生化指标、炎症因子水平显著降低,表明甘草炮制雷公藤后可以降低小鼠肝毒性;共筛选出脂肪酸、磷脂酸、甘油酯、磷脂酰胆碱、胆酸等12个潜在生物标志物,主要涉及脂肪酸生物合成、甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢等9个代谢通路。结论 甘草炮制雷公藤可有效降低小鼠的肝毒性,其机制可能与调节脂肪酸代谢等通路相关,为其临床合理应用提供参考依据。     

雷公藤诱导细胞凋亡的研究进展

雷公藤Tripterygium wilfordii提取物在临床上常用于治疗类风湿关节炎等多种疾病，其疗效已被广泛认可，近5年来国内外学者从其提取物诱导细胞凋亡的角度，对其药理机制进行了细胞分子水平的探讨，现对其研究进展进行综述。