华法林初始剂量的临床研究

<正>华法林于1955年用于临床至今近60年~([1]),由于治疗窗窄,用药后的监测对医生和患者都是一项负担。近几年新型的口服抗凝药达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班被批准用于临床,不需要监测凝血指标,极大方便了医生和患者。然而,新型口服抗凝药主要从肝脏代谢以及从肾脏排泄,对于有肝功能或肾功能障碍的静脉血栓患者是禁忌,仍需用华法林~([2])。对"RE-LY"试验的评论指出,达比加群与用华法林在治疗强度范     

新型口服抗凝药优势解析

与华法林相比,新型口服抗凝药药代动力学特性稳定,不需按照INR调整剂量,使用简单,患者依从性更佳。以阿哌沙班为例,此高选择性Xa因子抑制剂每日2次给药稳态血药浓度峰谷比更低,可实现更佳的疗效与安全性平衡。第63届美国心脏病学会（ACC）年会公布的一项真实世界研究（n=24596）发现,房颤患者应用阿哌沙班的停药率显著低于华法林、达比加群酯和利伐沙班。     

直接口服抗凝药基因组学研究进展

口服抗凝药物在血栓栓塞性疾病的预防和治疗中发挥着重要的作用。传统的口服抗凝药华法林,因其治疗窗窄,需频繁监测而调整剂量等局限性,在临床使用过程中受到一定的限制。直接口服抗凝药如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等越来越广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防及治疗。然而,近期直接口服抗凝药的个体化差异研究多集中在血药浓度方面。直接口服抗凝药的药物基因组学研究是一个较新的研究领域。本文主要综述国内外关于直接口服抗凝药的药物基因组学方面的相关研究进展,为该类药物的临床应用提供参考。     

新型口服抗凝药物治疗高龄非瓣膜性房颤患者的疗效分析

目的 比较新型口服抗凝药物(NOAC)利伐沙班、达比加群酯和传统抗凝药物华法林用于高龄非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的有效性和安全性.方法 将264例高龄非瓣膜性房颤患者分为3组,利伐沙班组88例,述比加群酯组88例;华法林组88例,根据国际标准化比值(INR)调整剂量,将INR控制在2.00～2.50.结果 卒中或血栓栓塞事件在利伐沙班组发生2例(2.27％);达比加群酯组发生3例(3.41％);华法林组发生4例(4.55％).出血事件在利伐沙班组发生7例(7.95％);达比加群酯组发生6例(6.82％);华法林组发生13例(14.77％).3组间卒中或血栓栓塞的发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05);利伐沙班组和达比加群酯组出血事件的发生率低于华法林组(P＜0.05),但利伐沙班组与达比加群酯组比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 NOAC利伐沙班、达比加群酯与华法林比较,在降低高龄非瓣膜性房颤患者卒中和血栓栓塞事件方面,治疗效果与华法林相当,而出血事件的发生率低于华法林.     

80岁以上非瓣膜性心房颤动患者抗凝方案的调查研究

背景　目前80岁以上非瓣膜性心房颤动患者的抗凝治疗比例普遍偏低,这类人群的抗凝实际情况与指南存在较大差距,抗凝方案的选择缺乏临床证据。目的　调查80岁以上非瓣膜性心房颤动住院患者抗凝方案的选择及预后情况。方法　从HIS系统筛选2016年9月-2018年9月浙江中医药大学附属第二医院首次诊断非瓣膜性心房颤动或既往诊断但未进行抗凝治疗的80岁以上患者516例为研究对象,根据出院时抗凝治疗方案不同将患者分为华法林组、利伐沙班组、达比加群酯组、不抗凝组。收集患者性别、年龄、吸烟史、合并疾病〔高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、心肌病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病（COPD）〕、心房颤动类型（持续性心房颤动、阵发性心房颤动、永久性心房颤动）、缺血性脑卒中史、出血史、估算肾小球滤过率（eGFR）、卒中风险评分（CHA2DS2-VASc评分）、出血风险评分（HAS-BLED评分）、抗凝治疗时间、抗血小板药物应用情况、不良反应（出血事件、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、死亡）等情况。采用二元Logistic回归分析探讨患者出现死亡、缺血性脑卒中、出血事件的影响因素。结果　516例患者中接受抗凝治疗137例（26.6%）,其中口服华法林21例（4.1%）、口服利伐沙班67例（13.0%）、口服达比加群酯49例（9.5%）;不抗凝治疗患者379例（73.5%）,其中应用单药抗血小板266例（51.6%）、应用双联抗血小板药物53例（10.3%）、未应用抗血小板药物60例（11.6%）。4组患者性别、年龄、吸烟史、合并疾病（高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、心肌病、心力衰竭、COPD）、缺血性脑卒中史、出血史、eGFR、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、出血（轻度、中度、严重）、出血性脑卒中发生率比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。4组患者缺血性脑卒中发生率及死亡率比较,差异均有统计学意义（P<0.05）。华法林组、利伐沙班组、达比加群酯组抗凝治疗时间比较,差异无统计学意义（P>0.05）。二元Logistic回归分析结果显示,CHA2DS2-VASc评分、抗凝治疗方案是缺血性脑卒中的影响因素（P<0.05）,抗凝治疗方案是患者发生死亡事件的影响因素（P<0.05）,HAS-BLED评分是患者发生出血事件的影响因素（P<0.05）。结论　80岁以上非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗比例较低。不抗凝治疗（包括口服抗血小板药物）增加了患者死亡、缺血性卒中风险,而华法林与新型口服抗凝药相比同样安全有效,未增加出血及死亡风险。     

3种抗凝药物在心房颤动导管消融围术期的安全性比较

目的 比较达比加群、利伐沙班及华法林三种抗凝药物在心房颤动导管消融术围术期的安全性。方法 选择2015年1月至2019年3月在安徽医科大学第二附属医院接受导管消融治疗的心房颤动患者120例,根据给予的抗凝药物不同为3组:A组(40例)给予达比加群、B组(40例)给予利伐沙班、C组(40例)给予华法林,观察3组患者围术期并发症及随访3个月的血栓栓塞及出血事件发生情况。结果 A、B、C 3组围术期并发症(12.5%、10%、10%)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。随访3个月,A、B、C 3组血栓栓塞事件发生率(0%、2.5%、2.5%)比较,差异无统计学意义(P>0.05);3组轻度出血事件发生率(5%、2.5%、10%)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 达比加群和利伐沙班在房颤导管消融围术期抗凝治疗的效果与华法林相当,两者均可有效预防房颤导管消融术后血栓栓塞事件,安全性可能更高。     

阵发性心房颤动射频消融术后利伐沙班和华法林抗凝治疗的临床效果分析

目的分析阵发性心房颤动射频消融术后利伐沙班和华法林抗凝治疗的临床效果。方法选择2014年8月至2016年10月在中山市人民医院接受射频消融术的120例阵发性心房颤动患者作为研究对象,将患者按照用药方式不同分为利伐沙班组与华法林组,各60例。所有患者均接受心房颤动射频消融术治疗,术后给予患者抗凝治疗,利伐沙班组采用利伐沙班治疗,华法林组采用华法林治疗。观察两组患者治疗前后血红蛋白、谷丙转氨酶、血小板水平及心电图变化;随访3个月,记录不良事件发生情况。结果两组患者治疗前后血红蛋白下降、谷丙转氨酶升高、血小板水平下降及房颤复发率比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组患者不良事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论利伐沙班和华法林抗凝疗效均显著,但应用利伐沙班可采用固定剂量,不用对INR水平频繁监测,患者的依从性更高。     

利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的疗效观察

目的:探讨利伐沙班和华法林用于非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的有效性及安全性。方法:将172例非瓣膜性房颤患者,随机分为两组,利伐沙班组86例,利伐沙班20mg/d,肾功不全者15mg/d;华法林组86例,根据国际标准化比值(INR)调整剂量,将INR控制在2.0～3.0。结果:利伐沙班组发生栓塞3例,占3.49%;出血2例,占2.33%。华法林组发生栓塞4例,占4.65%;出血9例,占10.47%。两组间血栓栓塞发生率无显著性差异(P<0.05),利伐沙班组出血发生率低于华法林组(P?0.05)。结论:利伐沙班与华法林抗凝治疗效果相当,可明显减少栓塞事件,而出血的发生率明显低于华法林,该药既有效又安全。     

单中心非瓣膜性心房颤动患者抗栓现状分析及建议

背景　非瓣膜性心房颤动（NVAF）是临床常见的心律失常疾病,脑卒中是心房颤动（简称房颤）最常见的危害之一。目前临床研究主要集中在房颤合并冠心病抗栓方案或抗栓达标情况探讨方面,对于不同用药方案之间远期安全性及有效性的研究少有报道。目的　对房颤各抗栓方案有效性及安全性、各年龄组用药方案及1年内房颤相关终点事件进行对比分析。方法　选取2018年1-10月于广东省中医院心血管科住院的NVAF患者354例为研究对象,记录患者的性别、年龄、房颤类型（阵发性、永久性、持续性、长程持续性）、合并症﹝脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）、心力衰竭、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症﹞、肌钙蛋白T（cTnT）、卒中风险评分（CHA2DS2-VASc评分）、出血风险评分（HAS-BLED评分）及随访1年内血栓栓塞事件、出血事件、全因死亡及再入院情况。按抗栓方案不同分为无抗栓组（42例）、阿司匹林组（21例）、氯吡格雷组（51例）、联合组（25例）、华法林组（49例）、达比加群组（89例）、利伐沙班组（77例）,按年龄不同分为<65岁（60例）、65~75岁（92例）、>75岁（202例）,并比较不同抗栓方案及年龄间各项指标有无差异。结果　联合组男性占比高于无抗栓组,华法林组年龄小于氯吡格雷组,利伐沙班组阵发性房颤占比低于联合组,无抗栓组、华法林组冠心病占比低于氯吡格雷组、联合组,联合组冠心病占比高于利伐沙班组、达比加群组,联合组cTnT水平高于无抗栓组、阿司匹林组、氯吡格雷组、华法林组、利伐沙班组、达比加群组,氯吡格雷组HAS-BLED评分高于达比加群组（P<0.05）。不同抗栓方案治疗 1年内总血栓栓塞事件发生率比较,差异有统计学意义（χ2=12.404,P=0.054）,全因死亡率比较,差异无统计学意义（χ2=9.925,P=0.128）。不同抗栓方案治疗1年内总出血事件发生率比较,差异有统计学意义（χ2=14.420,P=0.019）。不同年龄段患者再入院率比较,差异有统计学意义（P<0.05）。结论　早期识别房颤并行抗栓治疗在预防血栓栓塞方面具有重要意义。抗栓首选新型口服抗凝药物（NOAC）或者华法林,NOAC在预防血栓形成及出血方面不劣于华法林,但需注意消化道出血风险。对于高龄房颤患者,抗凝更需个体化。     

新型口服抗凝药物的研究进展

新型口服抗凝药物(NOAC)通过凝血酶(达比加群酯)或凝血因子Xa(利伐沙班和阿哌沙班)途径预防和治疗血栓。与维生素K抑制剂(如华法林)比较,NOAC优势明显,起效快、代谢迅速、药物相互作用少、药动学预测性好、不需要常规监测凝血功能。近期临床试验证实了NOAC预防心房颤动患者卒中和栓塞、骨科手术后静脉血栓栓塞症的安全性和有效性。     

达比加群酯联合替格瑞洛对老年心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的有效性及安全性研究

目的　观察达比加群酯联合替格瑞洛对老年心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的有效性及安全性。方法　选取2015年2月—2017年2月天津医科大学第四中心临床学院收治的100例老年心房颤动合并不稳定型心绞痛患者。将100例老年心房颤动合并不稳定型心绞痛患者随机分为达比加群酯组和华法林组,每组50例。华法林组：在常规治疗基础上加用华法林、替格瑞洛口服。调整华法林剂量维持国际标准化比值（INR）为2.0~3.0。达比加群酯组：在常规治疗基础上加用达比加群酯、替格瑞洛口服。达比加群酯110 mg,2次/d;替格瑞洛90 mg,2次/d。两组均随访1年。分别于治疗前、治疗1、3、12个月测定凝血指标,记录出血事件及心血管不良事件。结果　两组凝血酶原时间（PT）、INR、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体比较,差异有统计学意义（P<0.05）;不同时间点PT、INR、TT、APTT比较,差异有统计学意义（P<0.05）;不同时间点Fib、D-二聚体比较,差异无统计学意义（P>0.05）;组别和时间在PT、INR、TT上存在交互作用（P<0.05）。治疗前,两组PT、INR、TT、APTT、Fib、D-二聚体比较,差异无统计学意义（P>0.05）;治疗1、3、12个月时,达比加群酯组PT、INR、TT、APTT低于华法林组,Fib、D-二聚体高于华法林组,差异有统计学意义（P<0.05）。随访12个月两组患者心血管事件发生率比较,差异无统计学意义〔4.0%（2/50）比6.0%（3/50）;χ2<0.001,P=0.999〕。两组患者均未出现严重出血事件。达比加群酯组出血事件总发生率低于华法林组,差异有统计学意义（χ2=4.955,P=0.026）。结论　对于老年心房颤动合并不稳定型心绞痛患者应用达比加群酯联合替格瑞洛能有效预防血栓事件,且与华法林相比具有较低的出血发生率,表明其具有良好的安全性。     

达比加群酯对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗效果及安全性的Meta分析

目的评价达比加群酯对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性。方法检索有关达比加群酯对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的随机对照试验及多中心对照研究等文献,并进行质量评估,采用RevMan 5.2对符合条件的研究进行Meta分析,评价达比加群酯对非瓣膜性房颤患者的抗凝效果及安全性。结果符合纳入标准的文献共7篇(中文1篇,英文6篇),总样本量为33 502例。Meta分析显示,与华法林比较,达比加群酯明显降低房颤患者脑卒中发生率(OR=0.82,95%CI 0.73⁰.93,P=0.001)、全因出血率(OR=0.86,95%CI 0.790.93,P=0.001)、全因出血率(OR=0.86,95%CI 0.79⁰.95,P=0.003)及颅内出血发生率(OR=0.42,95%CI 0.290.95,P=0.003)及颅内出血发生率(OR=0.42,95%CI 0.29⁰.62,P=0.001);而动脉栓塞率(OR=0.75,95%CI 0.450.62,P=0.001);而动脉栓塞率(OR=0.75,95%CI 0.45¹.25,P=0.28)及全因死亡率(OR=0.91,95%CI 0.821.25,P=0.28)及全因死亡率(OR=0.91,95%CI 0.82¹.00,P=0.06)无明显差异。结论达比加群酯可有效降低房颤患者脑卒中、全因出血及颅内出血的风险,疗效优于传统药物华法林且安全性高。     

Direct acting oral anticoagulant: Bench to bedside

Vitamin K antagonists are an effective group of oral anticoagulants. However because of genetic variability in their metabolism and multiple food and drug interactions, these drugs have narrow therapeutic window with unpredictable anticoagulant effects requiring constant monitoring. Several newer direct acting oral anticoagulants have been approved for prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation and treatment or prevention of venous thromboembolism. The direct acting oral anticoagulants include the direct thrombin inhibitor (dabigatran) and the factor Xa inhibitors (rivaroxaban, apixaban, and edoxaban). These have a better safety and efficacy profile compared to Vitamin K antagonists. Some of the limitations of these drugs include increased risk of gastrointestinal bleeding (except apixaban), increased risk for thrombotic complication upon sudden cessation of therapy and inability to monitor the anticoagulation efficacy. Recent availability of the antidote to these drugs has further strengthened their safety profile. In the current review we will discuss these agents with focus on their potential clinical uses and limitations.     

心功能对非瓣膜性心房颤动合并冠状动脉支架植入患者缺血性脑卒中及死亡风险的影响

背景　心房颤动（房颤）患者需评估出血/缺血风险进行抗凝治疗,接受冠状动脉支架植入术患者需抗血小板治疗,房颤合并冠状动脉支架植入术患者抗凝加抗血小板则会增加出血风险。心力衰竭（心衰）与房颤常共存且相互作用,在房颤患者中,心衰为脑卒中的公认危险因素。目的　探讨心功能对非瓣膜性房颤合并冠状动脉支架植入术后患者的缺血性脑卒中及死亡风险的影响。方法　收集2010年1月—2015年1月就诊于北京11家三级甲等医院的房颤合并冠状动脉支架植入患者2 471例进行多中心研究。排除失访及瓣膜性房颤患者后实际纳入分析1 987例,平均随访（3.5±1.5）年。根据美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级进行研究,比较其缺血性脑卒中发生率及死亡率。分别以缺血性脑卒中及死亡为终点事件进行生存分析,绘制Kaplan-Meier生存曲线。同时对出血事件进行分析。最后采用Cox比例风险回归模型对卒中的危险因素进行分析。结果　心功能代偿组1 468例患者,63例发生缺血性脑卒中,占4.29%;心功能失代偿组519例患者,32例发生缺血性脑卒中,占6.17%;两组脑卒中发生率比较,差异无统计学意义（P=0.085）。心功能代偿组有152例死亡,占10.35%,心功能失代偿组有77例死亡,占14.84%,差异有统计学意义（P=0.006）。两组以缺血性脑卒中及死亡为终点事件绘制的生存曲线比较,差异均有统计学意义（P<0.05）。单因素Cox比例风险回归分析显示NYHA分级是缺血性脑卒中发生的影响因素（P=0.047）;进一步纳入传统的卒中危险因素及主要的超声心动图指标的多因素Cox比例风险回归分析结果显示：性别、脑卒中史、NYHA分级、左心室射血分数（LVEF）、左心房内径、左心室舒张末期内径是缺血性脑卒中发生的影响因素（P<0.05）。心功能失代偿组抗凝药物使用比例高于心功能代偿组,差异有统计学意义（P=0.001）。不同心功能分级患者卒中发生率比较,差异无统计学意义（P=0.086）,而死亡事件发生率比较差异有统计学意义（P=0.006）。心功能代偿组出血事件占12.74%（187/1 468）,心功能失代偿组占11.95%（62/519）,差异无统计学意义（P=0.639）。结论　心功能失代偿的冠心病伴非瓣膜性房颤患者有更高的死亡率,随着NYHA分级升高死亡风险亦呈增加趋势。     

新型口服抗凝药的临床应用研究进展

抗凝药是通过抑制或阻断机体生理性凝血机制的某些环节而遏止血液凝聚的药物,临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。传统口服抗凝药可同时干扰凝血机制中的多个靶点,以华法林为代表。尽管华法林在血栓栓塞性疾病的预防和治疗方面效果明确,但是,在临床使用过程中出现了诸多弊端严重影响了医患双方的积极性。与传统口服抗凝药物相比,新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants, NOACs)是通过抑制凝血酶促反应中特定凝血因子的路径预防和治疗血栓,主要包括凝血酶抑制剂(达比加群酯)和凝血因子Ⅹa抑制剂(利伐沙班、啊哌沙班、依杜沙班、Ⅲ期临床研究中的贝曲西班),NOACs具有起效快、代谢迅速、无需常规监测凝血指标、与药物食物相互作用较少、出血(尤其是颅内出血)等并发症发生率较低等优点,目前,已广泛应用于非瓣膜性心房颤动的抗凝治疗、深静脉血栓的防治、急性冠脉综合征的二级预防等疾病的治疗中。因此NOACs得以开展更多的临床研究,进一步明确了其适应证、剂量的调整及范围、如何优化个体用药等实际问题,使得NOACs走在了时代的前沿,为需要抗凝的患者提供更多的选择,制定最佳的治疗方案。以下就NOACs的药物特性及临床研究进展做简要综述,希望可以为临床规范使用NOACs提供借鉴。      

利伐沙班与华法林在脑静脉窦血栓治疗中的临床疗效观察

目的：分析利伐沙班与华法林在治疗脑静脉窦血栓的抗凝疗效。方法：选取2018年2月～2022年2月蚌埠市第三人民医院收治的脑静脉窦血栓的52例患者为研究对象,根据选择抗凝治疗药物的不同,分为观察组25例和对照组27例;观察组予以利伐沙班药物行抗凝治疗,对照组予以华法林药物行抗凝治疗,分析比较两组在给予行抗凝治疗3月后的凝血功能指标国际标准化比值（international normalized ratio,INR）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）结果及治疗期间出血、栓塞并发症的的发生情况,来研究比较两组药物治疗脑静脉窦血栓的抗凝疗效。结果：观察组在抗凝治疗3月后凝血功能指标INR、APTT实验室检查结果分别为（1.4±0.3） s、（40.1±2.5） s,低于对照组（2.5±0.7） s、（42.3±4.0） s,差异有统计学意义（P<0.05）;观察组并发症发生出现一例皮肤黏膜出血,而对照组则出现脑内出血、皮肤黏膜、牙龈出血、消化道出血及泌尿道出血,观察组在出血相关并发症的发生率上低于对照组,差异有统...     

达比加群对非瓣膜性房颤卒中二级预防的疗效及安全性观察

目的：比较达比加群和华法林对非瓣膜性房颤卒中二级预防的疗效及安全性。方法：连续收集2013年1月1日至2015年1月28日在温州医科大学附属第一医院神经内科的非瓣膜性房颤伴缺血性卒中患者并根据其抗凝药物的不同分为达比加群组和华法林组,随访至2015年5月31日。纳入统计的有达比加群组78例,服用达比加群胶囊每日2次,每次110 mg;华法林组86例,服用华法林,维持监测国际标准化比值（INR）为2.0～3.0。比较2组血栓栓塞事件、出血事件的发生率。结果：华法林组发生血栓栓塞事件11例,达比加群组3例,2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）;达比加群组消化道出血5例,颅内出血3例,华法林组消化道出血2例,颅内出血5例,2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）;Has-bled评分是华法林严重出血的危险因素（P＜0.05）,不是达比加群的危险因素（P＞0.05）。结论：达比加群可以有效减少非瓣膜性房颤伴卒中患者再发血栓栓塞事件。同时,Has-bled评分不一定适用于评估服用达比加群进行二级预防抗凝的出血风险。