微生物来源的作用于微管的活性物质及其筛选模型的研究

随着对紫杉醇(taxol)作用机理的深入研究,作用于微管的药物已引起广泛的重视.微管是真核细胞的重要组成部分,参与许多细胞功能,包括染色体运动,细胞形状的变化,细胞内运动,稳定细胞膜表面受体及与纤毛、鞭毛有关的细胞运动.由于微管在细胞分裂中有着重要作用,一些干扰微管功能的化合物可使细胞停留在有丝分裂期,从而达到抗肿瘤的效果.因此,微管成为许多抗肿瘤药物的重要靶点,筛选抗微管药在抗癌药物研究中尤为令人注目.     

紫杉醇临床应用及安全性研究进展

现代社会中,癌症已经成为危害人类健康甚至危及生命的一大疾病.紫杉类化疗药物是一类作用于微管的抗肿瘤药物,能促使微管蛋白迅速聚集成微管, 并结合到微管上抑制微管的解聚, 从而使细胞有丝分裂终止, 诱导肿瘤细胞凋亡.代表药物为紫杉醇和多西紫杉醇.研究证明紫杉醇无论单药或联合用药, 在各类肿瘤的化疗治疗中均发挥重要作用,本文对近年来紫杉醇的临床应用及安全性进行概述.     

高效液相色谱法测定血浆中多西紫杉醇的含量

多西紫杉醇(docetaxel,Doc,又名多西他赛)是新一代紫杉烷类抗肿瘤药物.Doc首先由法国罗纳普朗克乐安公司开发,1995年4月首次在墨西哥上市,商品名为taxotere(泰索帝).其作用机制是促进微管蛋白聚合及抑制微管解聚,"冻结"微管的组成部分--细胞内骨架的合成,导致形成稳定的非功能性微管束,因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂[1].临床研究表明,Doc抗瘤谱广,是现有药物中治疗转移乳腺癌(MBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)最有效的单剂化疗药物[2].本研究采用反相高效液相色谱法测定血浆中Doc的药物浓度,为临床监测患者的血药浓度,调整不同患者的给药剂量、避免毒副反应及药动学研究提供一种新方法.     

紫杉醇为主的化疗药学监护

紫杉醇类药物是从紫杉的树干、树皮或针叶中提取或半合成药物,是一类新型抗微管药物。它的作用机制是癌细胞分裂时能与细胞微管蛋白结合,促使细胞中微管双聚体装配成微管并通过干扰去多聚化过程使微管稳定,从而抑制微管网正常动力学重组导致细胞有丝分裂受到阻断,从而抑制肿瘤生长[1]。紫杉醇有显著的放射增敏作用,这可能使癌细胞中止于对放疗治疗敏感期:G2和M期。紫杉醇是广谱的抗肿瘤植物药物,近     

细胞分裂蛋白FtsZ抑制剂的研究进展

细菌耐药性问题日益严重,越来越多的致病菌对现有抗生素产生了耐药性.开发新靶点的抗生素迫在眉睫.FtsZ 是介导细菌细胞分裂的关键蛋白,由于与人类微管蛋白序列的差异,有可能设计选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抑制剂,FtsZ蛋白有希望成为抗菌药物研究的新靶点.本文从人类微管蛋白抑制剂、GTP类似物、天然产物和化合物库广筛等方面综述了以FtsZ为靶点的抗菌药物研究的最新进展.     

紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶治疗晚期食管癌

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,预后较差,近几年国外研究证明,紫杉醇(PTX)是目前治疗食管癌最有效的药物,单药有效率在31%[1].紫杉醇通过与细胞微管蛋白结合,促使细胞中微管稳定和聚合,抑制微管解聚,从而抑制肿瘤生长.为进一步探讨紫杉醇治疗晚期食管癌的有效化疗方案,我们自2003年5月～2005年5月应用紫杉醇联合顺铂(DDP)、氟尿嘧啶(TCF)方案治疗晚期食管癌35例,获得满意的疗效.现报道如下.     

微管的生物学特性与药物研究

微管是构成细胞骨架的主要成分 ,由 13条原纤丝纵向排列构成中空的圆柱状结构 ,每条原纤丝是由微管蛋白α和 β形成的异二聚体组装成的多聚体。微管普遍存在于真核细胞中 ,有聚合和解聚的动力学特性 ,在保持细胞的形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的传导等方面发挥重要作用。自 0 37ｎｍ分辨率的微管蛋白异二聚体电子晶核图谱[1] 获得后 ,人们对微管的结构与功能有了更全面和深入的认识。本文综述了近年来微管的生物学特性研究以及以微管蛋白为靶点的药物研究的进展情况。1　微管的结构特点及相关功能微管是通过微管蛋…     

基于微管靶点的抗肿瘤药物研究进展

摘 要微管是存在于所有真核细胞中构成细胞骨架的重要组成成分,其能与其他的蛋白组装成纺锤体、中心粒和神经管等结构。微管在细胞生长、维持形态、细胞信号传导,尤其在有丝分裂过程中起到重要的作用。微管是新药发现的重要靶点。作用于微管的抗肿瘤药物是一类最有效的应用于临床的药物,该类药物抑制微管聚合、破坏微管动态不平衡性、破坏纺锤体、阻滞细胞周期,引起肿瘤细胞死亡。本文综述了以微管为靶点的抗肿瘤药物及其作用机制,并对以微管为靶点的肿瘤治疗药物的应用前景进行展望。     

临床开发中的新药——抗癌药物Combretastatin A4及其类似物

目前，微管蛋白结合剂应为临床应用最为有效的一类抗癌药物。一般是通过对微管的解聚或稳定作用而发挥其抗癌功效。微管是细胞的重要成分，构成有丝分裂器，关系到细胞运动、附着和胞内转运。长春碱类药物，尤其是长春新碱和长春碱已在临床上应用多年，近来又发现长春瑞宾可用于治疗乳腺癌，而该类新药长春氟宁（vinflunine）也已进入临床开发阶段，这类药物为抗有丝分裂剂，可抑制有丝分裂组装。此外，另一临床活性药物紫杉醇则是通过促进形成稳定的非功能性微管而发挥抗癌作用，所以应用具有完全不同作用机制的药物干预微管蛋白同样能有效治疗癌症。然而，现有的这些药物虽具临床活性，但缺乏对晚期癌症病人的疗效，且有损正常组织。近年来，从非洲灌木柳（Combretum caffrum）树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然化合物combretastatins备受关注，其中由Oxigene公司进一步临床开发的combretastatin A4已取得可喜进展。     

紫杉醇靶向微管的抗肿瘤机制研究进展

紫杉醇抗肿瘤活性已被许多实验证实,但有关其详细分子作用机制仍研究不多。本文综述了紫杉醇影响微管从而发挥抗瘤活性的详细机制,包括紫杉醇进入微管结合位点的通道、与微管蛋白对接的方式、所致微管蛋白结构变化以及微管蛋白结构变化后产生的生物活性和后续作用,如染色体定位异常、染色体融合、细胞分裂终止、诱导凋亡、影响胞内信号转导通路、细胞自噬体形成等诸方面,为研究开发新一类靶向微管的抗肿瘤药物或指导联合用药提供参考。     

微管蛋白活性抑制剂研究进展

由微管蛋白聚集而成的微管是组成纺锤体的主要成分．微管蛋白聚集或微管解聚的抑制将导致细胞有丝分裂中止．很多天然产物通过结合在微管蛋白的ＣＬＣ部位或ＶＬＢ部位而抑制其聚集；少数化合物通过抑制微管的解聚而使细胞有丝分裂中止．本文对近年来微管活性抑制剂的研究进展进行了总结，着重讨论了化合物结构和活性的关系以及新的抑制微管活性化合物．大多数微管活性抑制剂都是抗肿瘤活性化合物．以微管蛋白为靶点筛选抗肿瘤药物是有效的途径之一．     

微管抑制剂诱导肿瘤细胞有丝分裂灾难研究进展

微管抑制剂一直是抗肿瘤药物研究的热点。微管抑制剂通过促进或抑制微管的聚合来破坏微管的动态平衡,阻碍肿瘤细胞纺锤体形成,阻滞细胞分裂进程从而发挥抗肿瘤作用。有丝分裂灾难是发生在细胞有丝分裂期,由细胞分裂异常和纺锤体结构的损伤而造成的细胞死亡现象。近年来,微管抑制剂能够诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难已被临床证实,并越来越受到人们关注。现对微管抑制剂的最新研究进展进行综述,并探讨其诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难死亡的分子机制。     

埃坡霉素类化合物临床研究进展

埃坡霉素类化合物是一种新型的抗肿瘤药物,通过与肿瘤细胞中的微管蛋白结合,促进微管蛋白聚合并抑制微管的解聚,使细胞周期停止,最终诱导细胞凋亡。动物实验显示其具有广泛的抗肿瘤活性,并可作用于已经产生多药耐药性的肿瘤患者。目前有多个此类化合物正处于临床试验阶段,是一类非常有前景的抗肿瘤药物。本文对具有代表性的几个埃坡霉素类化合物的临床药代动力学及其毒性反应研究进行综述。     

紫杉类抗肿瘤药物的临床应用进展

化疗是肿瘤治疗中发展最快、最活跃的研究领域,上世纪80年代以蒽环类抗癌药物(如阿霉素、ADM;表阿霉素、EPI)以及顺铂(DDP)为代表,20世纪90年代紫杉类药物的问世被称为肿瘤化疗的重大突破,其代表药物是紫杉醇(泰素、Paclitaxel)和多西紫杉醇(泰索帝、Taxotere),其作用机制是相同的,均为抗微管的M期周期特异性药物,促进微小管聚合形成稳定的微管,从而妨碍与有丝分裂和其他重要细胞功能有关的微管重组,故对多种肿瘤有效.研究表明紫杉类抗肿瘤药物在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等实体瘤的治疗中均显示比较好的疗效,尤其是在既往曾化疗过的复发患者治疗中也取得较好效果,现将有关这方面资料做一简述.     

用缺乏抗微管活性的C20''''长春花碱同系物的立体异构体调节药物的细胞毒性

最近合成了7种二元长春花属生物碱，即C20’修饰的长春碱（VBL）的立体异构体C14’或C16’（20’）或C14’C16’（20’）。在纯微管蛋白聚集和诱导有丝分裂停止的测试中，这些同系物缺乏可测的抗微管活性，它们既不抑制微管集合，也不引起细胞毒性浓度时肿瘤细胞中有丝分裂的停止。该研究采用了三种原始类型肿瘤细胞栋和两种多重药物耐受的细胞株，其中大鼠结肠腺癌RCC－5细胞株对天然药物的抗性较RCC－2细胞株强3～5倍；多重药物耐受的SI80细胞株对天然药物的抗性是原始类型SI80细胞株的3～90倍。所有这些同系物的细胞毒性都很弱，…     

作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂的研究进展

微管是细胞骨架的主要组成部分,在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用,因此,微管蛋白是一个非常有前景的新型化疗药物的靶标。秋水仙素结合位点抑制剂(CBSIs)通过抑制微管蛋白聚合和抑制微管形成发挥生物效应。近年来,人们对作用于此靶点的抑制剂开展了一系列的研究,并且取得了一定的进展,本文总结了多种不同结构类型的作用于秋水仙碱位点的抑制剂及其研究概况。     

与紫杉醇作用机理相同的新型微管稳定剂epothilones

微管蛋白聚合成微管的数量增减是一个动态平衡过程，这对许多细胞过程是不可缺少的。抗肿瘤药物紫杉醇可稳定已聚合的微管，从而导致正在增殖细胞的有丝分裂停止和细胞毒作用。作者用一种敏感的过滤测热分析法检测微管的集结活性，已证实ePothilonesA与ePothilonesB在体外及在培养细胞中具有紫杉醇的所有生物学活性。此类ePothilones是等效的；它们在体外微管蛋白聚合成微管以及在细胞培养中增加微管的稳定性和成束作用方面显示的动力学性质类似于紫杉醇。此外，这些16元的大环内酯类是‘H一紫杉醇结合的竞争性抑制剂；在竞争性取代分析…     

纯化Podophyllotoxin(CPH-86)对淋巴细胞增殖的抑制和巨噬细胞增殖的增强

CPH-86是存在于Podophyllum emodi根茎中的Podophyllotoxin纯化产物,现已用于临床治疗肿瘤、牛皮癣和类风湿性关节炎.其半合成衍生物也发现有抗癌活性.CPH-86是一种微管聚集抑制剂,它能对抗细胞有丝分裂.鉴于微丝微管在细胞吞噬、趋化、增殖及细胞产物释放等活动中的重要作用,作者研究了CPH-86在体外对免疫活性细胞的作用.     

以和微管相互作用的药物治疗癌症

癌细胞通过有丝分裂而无限制地增殖。由微管蛋白所形成的微管在有丝分裂过程中促使姐妹染色单体分离，从而形成两个子细胞并获得质与量都相同的遗传信息在抗癌药中，发现有一类药的作用机制是与微管蛋白相结合从而干扰了染色体的分离，导致癌细胞停滞于有丝分裂的早期或前中期而死亡。这一发现启发了能干扰微管功能的新型药物的研究与开发目前，已有一些与微管蛋白结合机制不同的这类药物，具有明显的抗癌疗效且副作用轻微，尤其是那可丁及其衍生物。后者若与免疫疗法药物伍用则更具有良好的前景。     

微管蛋白秋水仙碱位点抑制剂研究进展

微管蛋白是细胞骨架的主要成分,参与了细胞过程的许多环节。秋水仙碱位点抑制剂（CSIs）是一类重要的微管蛋白聚合抑制剂。目前已经有许多CSIs作为抗肿瘤药物被发现或设计、合成,并取得了很大的进展。本研究主要就CSIs的作用机制、共同结构特征以及各种类型CSIs的构效关系作一综述。