阿托伐他汀对系膜增殖性肾炎大鼠平滑肌肌动蛋白和转化生长因子β1表达的影响

目的观察阿托伐他汀对系膜增殖性肾炎大鼠24 h尿蛋白、肾组织平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和转化生长因子β1(TGF-β1)表达的影响,探讨其肾脏保护作用的机制.方法采用抗胸腺细胞血清诱发的系膜增殖性肾炎大鼠模型,将SD大鼠随机分为正常对照组、肾炎模型组、小剂量阿托伐他汀治疗组(8 mg/kg·d)和大剂量阿托伐他汀治疗组(16 mg/kg·d, n=8),每组块大鼠治疗12 d后,检测各组大鼠血总胆固醇、甘油三酯、血肌酐(Scr)和24 h尿蛋白, 以及肾组织α-SMA和TGF-β1的表达.结果阿托伐他治疗组大鼠24 h尿蛋白、肾小球α-SMA及肾组织TGF-β1mRNA的表达明显下降,肾组织病理改变明显改善,与模型组相比有显著性差异(P<0.05),且呈剂量依赖关系.其中肾炎模型组尿蛋白(30.34±0.62)mg/d,阿托伐他汀小剂量治疗组(21.17±0.79)mg/d,大剂量治疗组(9.77±0.54)mg/d.同时,各组血脂水平无明显差异(P>0.05).结论阿托伐他汀可显著改善系膜增殖性肾炎大鼠肾脏病变,抑制系膜细胞的增生,减少系膜基质的蓄积,其机制可能与抑制TGF-β1的表达有关.     

阿托伐他汀延缓肾脏衰老机制的探讨

目的 我们的前期研究证明长期应用阿托伐他汀可以显著改善老年大鼠肾脏衰老的病理改变,本研究进一步探讨长期应用不同剂量的阿托伐他汀减轻老年大鼠肾脏衰老病理表现的机制.方法 正常20月龄Wistar雌性大鼠分为3组(每组n=9):大剂量阿托伐他汀10mg/(kg·d)灌胃;小剂量阿托伐他汀1mg/(kg·d)灌胃;等容积生理盐水灌胃,3组均连续灌胃4个月后处死大鼠(24月龄),同时以3月龄大鼠(n=9)为对照.RT-PCR方法检测大鼠肾组织内基质金属蛋白酶及其抑制剂(MMPs/TIMPs)、转化生长因子(TGF-β1)及过氧化物酶体增殖物活化型受体(PPARs)三个亚型的表达.Western印迹法检测肾组织内TIMP-1、MMP-9、TGF-β1、PPARs三个亚型的蛋白质表达.结果 老年大鼠(24月龄)较青年大鼠(3月龄)肾组织内MMP-9和TGF-β1的表达显著升高(分别为P＜0.05和P＜ 0.01),TIMPs和PPARs无显著变化.服用阿托伐他汀后显著降低MMP-9和TGF-β1的表达,升高TIMP-1、PPARα、PPARβ和PPARγ(分别为P＜ 0.01,P＜ 0.01和P＜0.05)的表达.结论 老年大鼠肾组织内MMPs/TIMPs显著失衡,TGF-β1显著高表达,老年大鼠长期应用阿托伐他汀可能通过降低MMP-9表达和增高TIMP-1表达而纠正MMPs/TIMPs的失衡状态,同时显著减低TGF-β1的表达而起到明显改善老年大鼠肾脏衰老的作用.该作用是否通过阿托伐他汀对PPARs三个亚型的激活而产生,尚需进一步的实验研究.     

阿托伐他汀对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织Wnt4/β-catenin信号通路的干预作用

目的探讨阿托伐他汀对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾组织Wnt4/β-catenin信号通路的干预作用。方法 36只SD大鼠,随机分为假手术组、模型组和阿托伐他汀组,各组分别设7 d、14 d两个时间点。HE、Masson、PAS染色法观察肾脏病理改变;免疫组化观察Wnt4和β-catenin蛋白在肾组织的表达;Western印迹检测各组大鼠肾皮质Wnt4、β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β、Ecadherin、α-SMA和CollagenⅠ蛋白的相对表达量。结果与假手术组相比,模型组肾皮质Wnt4和β-catenin、p-GSK-3β、α-SMA蛋白表达显著增多(P<0.05),CollagenⅠ沉积增多(P<0.01),E-cadherin蛋白表达显著减少(P<0.01),GSK-3β在各组大鼠肾组织表达无差异;与模型组相比,阿托伐他汀组肾组织Wnt4、β-catenin、p-GSK-3β和α-SMA蛋白表达减少(P<0.05),CollagenⅠ蛋白沉积显著减少(P<0.05),并伴有E-cadherin蛋白表达显著增多(P<0.05),而GSK-3β蛋白表达无明显变化(P>0.05)。结论 Wnt4/β-catenin信号通路的活化促进了UUO大鼠肾脏纤维化的发生发展,阿托伐他汀能改善肾脏纤维化病变,减轻肾间质细胞外基质的沉积,可能与其抑制Wnt4/β-catenin信号通路的激活和传导有关。     

阿托伐他汀逆转腹主动脉缩窄型高血压大鼠心肌重构的机制

目的 观察阿托伐他汀对腹主动脉缩窄型高血压大鼠血清血管紧张素(1-7)浓度及左心室肥厚心肌组织中p-ERK1/2表达水平的影响,探讨阿托伐他汀逆转心肌重构的可能机制.方法 50只SD雄性大鼠随机分为5组:假手术组、模型组、10 mg/(kg·d)阿托伐他汀组、30 mg/(kg·d)阿托伐他汀组及缬沙坦组,每组10只.术后第1天,将阿托伐他汀研磨成粉,溶于少量蒸馏水中制成悬液,采用灌胃法给药;假手术组和模型组大鼠均用等量生理盐水灌胃.每日上午定时一次,共4周.鼠尾容积法测定药物干预前及干预后2周、4周的血压变化.4周后处死大鼠,测定大鼠体重、左心室重量、左心室重量指数;HE染色检测心肌细胞平均直径;酶联免疫吸附法测定血清血管紧张素(1-7)浓度;免疫印迹法检测心肌p-ERK1/2蛋白表达水平.结果 30 mg/(kg·d)阿托伐他汀组和10 mg/(kg·d)阿托伐他汀组收缩压明显低于模型组(P<0.01),30 mg/(kg·d)阿托伐他汀组收缩压明显低于10mg/(kg·d)阿托伐他汀组(P<0.01),缬沙坦组收缩压明显低于30 mg/(kg·d)阿托伐他汀组和10 ms/(kg·d)阿托伐他汀组(P<0.01);假手术组、30 mg/(kg·d)阿托伐他汀组、10 mg/(kg·d)阿托伐他汀组及缬沙坦组左心室重量指数明显低于模型组(P<0.01),30 mg/(kg·d)阿托伐他汀组左心室重量指数明显低于10 mg/(kg·d)阿托伐他汀组(P<0.05);假手术组、30 mg/(kg·d)阿托伐他汀组及缬沙坦组心肌细胞平均直径明显低于模型组(P<0.01).10 mg(kg·d)阿托伐他汀组与模型组无差异(P>0.05);10 mg/(kg·d)阿托伐他汀组、30 mg/(kg·d)阿托伐他汀组及缬沙坦组血清Ang-(1-7)浓度显著高于模型组(P<0.01),30 mg/(kg·d)阿托伐他汀组及缬沙坦组血清Ang.(1-7)浓度明显高于10 mg/(kg·d)阿托伐他汀组(P<0.05);10 mg/(kg·d)阿托伐他汀组、30mg/(kg·d)阿托伐他汀组及缬沙坦组p-ERK1/2蛋白表达水平显著低于模型组(P<0.01),但高于假手术组.结论 阿托伐他汀对腹主动脉缩窄型高血压大鼠心肌重构具有逆转作用,其机制与降低压力负荷诱导的心肌肥厚组织中p-ERK1/2 蛋白表述水平有关.     

阿托伐他汀和卡托普利对系膜细胞增殖及转化生长因子β1的影响

目的观察阿托伐他汀和卡托普利干预对连续周期性波动的高静水压下大鼠系膜细胞(RMC)增殖及其产生血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和转化生长因子β1(TGF-β1)的影响,并探讨其可能的作用机制。方法RMC分别在生理压力(40mm Hg,PP)、中压(60mm Hg,MP)、高压(80mm Hg,HP)环境下,不同药物(阿托伐他汀10μmol/L、卡托普利10μmol/L)中培养1、3、5、7d。4-甲基偶氮四唑蓝(MTT)法测定各时段细胞增殖量。放射免疫法测定细胞裂解液中AngⅡ浓度。Western Blotting法测定细胞裂解液中TGF-β1含量。结果与PP组1d相比,PP组3、5、7d MC增殖,但AngⅡ浓度、TGF-β1含量无明显变化;MP和HP组从1d开始可见明显细胞增殖(0·79±0·07,0·93±0·10vs0·58±0·05;P<0·05或P<0·01),并随时间延长而进一步升高,AngⅡ和TGF-β1水平在MP和HP组也呈压力依赖性升高[(AngⅡ:130·6±24·3,261·5±51·2vs73·1±10·1)pg/mLP<0·05或P<0·01;TGF-β1:(1·61±0·16,1·86±0·21vs1·00±0·08P<0·01)],7d达到最高。阿托伐他汀和卡托普利均能抑制中、高压力对RMC的上述影响,抑制细胞增殖,并使AngⅡ和TGF-β1水平下降。二者共同作用可进一步抑制细胞增殖,并使AngⅡ和TGF-β1水平进一步下降。结论高静水压能刺激RMC增殖,并引起AngⅡ及TGF-β1水平上升。阿托伐他汀和卡托普利均能部分抑制高静水压引起的AngⅡ增加,继而部分抑制TGF-β1产生。阿托伐他汀与卡托普利存在协同作用。     

阿托伐他汀通过抑制NF-κB对抗大鼠缺血再灌注心肌炎症反应和凋亡的机制

目的:观察阿托伐他汀预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤(MIRI)肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-l(IL-1)、心肌细胞内Caspases-3和NF-κB表达的影响,探讨阿托伐他汀的心肌保护作用机制。方法:将40只雄性SD大鼠随机等分为4组:假手术组(A组,0.9%氯化钠溶液5ml/d),缺血再灌注组(B组,0.9%氯化钠溶液5ml/d)、阿托伐他汀标准剂量预处理组(C组,阿托伐他汀20mg/d)和阿托伐他汀强化剂量预处理组(D组,阿托伐他汀40mg/d)。灌胃7d后,第8天制作大鼠在体心肌I/R模型,结扎左冠状动脉前降支30min,再灌注120min后,用ELISA法检测心肌中TNF-α和IL-1β水平,Western blot检测活化Caspase-3和NF-κB的表达。结果:与B组比较,C组TNF-α、IL-1β、Caspases-3、NF-κB水平均明显减少(均P0.05);与C组比较,D组TNF-α、IL-1β、Caspases-3及NF-κB表达减少更为明显(均P0.05)。结论:阿托伐他汀预处理明显抑制炎症反应,减少细胞凋亡,减轻MIRI损伤,呈现较强的心肌保护作用,其机制可能与抑制心肌NF-κB表达有关。     

阿托伐他汀对大鼠心肌梗死后心肌纤维化的干预作用

目的通过研究阿托伐他汀对大鼠急性心肌梗死(AMI)后periostin蛋白及转化生长因子β1(TGF-β1)mRNA的表达水平的影响,探讨阿托伐他汀对于AMI后心肌纤维化的干预作用机制。方法将60只SD雄性大鼠随机分为正常组(Sham)、单纯心肌梗死组(MI)和心肌梗死联合阿托伐他汀组(Ato);注射异丙肾上腺素造心肌梗死模型,Ato组于心肌梗死造模成功后给予阿托伐他汀5 mg/(kg·d)灌胃,MI组及Sham组以同等剂量生理盐水灌胃;各组分别于术后8周取材,病理技术:Masson染色观察并计算心肌纤维化中胶原纤维的容积分数(CVF);利用RT-PCR技术检测心肌periostin蛋白及TGF-β1 mRNA的表达水平。结果 Masson染色提示MI组及Ato组CVF均显著高于Sham组(P0.01);而Ato组CVF明显低于MI组(P0.05);RT-PCR结果MI组和Ato组较Sham组的TGF-β1 mRNA及periostin蛋白表达量均显著增加(P0.01);Ato组比MI组TGF-β1 mRNA及periostin蛋白的表达量显著下降(P0.05)。结论阿托伐他汀能够抑制periostin蛋白和TGF-β1 mRNA的表达,其机制可能为抑制TGF-β1/periostin信号传导通路,进而抑制心肌纤维化,并保护心脏功能。     

阿托伐他汀对心肌肥厚大鼠细胞外基质重塑的抑制作用

目的探讨阿托伐他汀对去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚大鼠细胞外基质重塑的影响及其可能的机制.方法雄性SD大鼠随机分为三组(1)对照组,(2)去甲肾上腺素组[1.06 mg/(kg·d)×15 d],(3) 去甲肾上腺素+阿托伐他汀组[50 mg/(kg·d)×15 d].去甲肾上腺素ip,2次/d,15 d,建立心肌肥厚模型.应用超声心动图及病理学方法评价整体心肌肥厚及组织胶原表达.用逆转录-聚合酶链反应法(RT-PCR)及免疫组化检测细胞外基质调节因子-基质金属蛋白酶(MMP-9)及其生理性抑制剂(TIMP-1)和转化生长因子β1(TGF-β1)mRNA和蛋白表达.结果去甲肾上腺素组大鼠发生左心室肥厚及纤维化,胶原含量及MMP-9、TIMP-1和TGF-β-1蛋白、mRNA表达显著高于健康对照组(P<0.01).阿托伐他汀能减少心肌中总体胶原及Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成及MMP-9、TGF-β-1表达(P<0.01).结论 MMP-9、TIMP-1和TGF-β-1与心肌肥厚大鼠的细胞外基质重塑有关.阿托伐他汀能有效防治心肌纤维化及细胞外基质重塑,这一效应与其降低心肌中高表达的MMP-9和TGF-β-1有关.     

MMP-9与TGF-β1在肾性高血压大鼠心肌纤维化中的作用及阿托伐他汀的干预研究

目的探讨基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和转化生长因子-β1(TGF-β1)在心肌纤维化中的作用及阿托伐他汀的干预研究。方法采用两肾一夹方法建立肾性高血压大鼠模型,将24只大鼠随机分为对照组、高血压组、阿托伐他汀组,每组8只。术后测量左心室重量指数(LVMI),检测心肌羟脯氨酸(HC)浓度,苦味酸-酸性品红(VG)染色检测心肌胶原容积分数(CVF),免疫组化法检测MMP-9与TGF-β1的表达水平。结果高血压组LVMI、HC、CVF与对照组比较均显著升高(P<0.01),MMP-9与TGF-β1的表达水平显著增强(P<0.01)。阿托伐他汀组较高血压组LVMI、HC、CVF均明显降低(P<0.05),MMP-9与TGF-β1的表达水平亦明显减弱(P<0.01)。结论MMP-9与TGF-β1可能与心肌纤维化的形成有关,阿托伐他汀可以抑制大鼠心肌纤维化的形成,其机制可能与降低MMP-9与TGF-β1的表达水平密切相关。     

阿托伐他汀对糖尿病大鼠肾皮质肾上腺髓质素受体表达的影响

目的探讨肾上腺髓质素受体(ADMR)在糖尿病(DM)大鼠肾脏病变时的变化及阿托伐他汀对ADMR表达的影响。方法将SD大鼠分为3组:正常对照组、DM对照组和阿托伐他汀干预组。采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ)制备DM动物模型,阿托伐他汀15mg·kg-1·d-1灌胃。通过RT-PCR方法检测肾皮质中ADMR mRNA的表达,运用Western印迹方法检测肾皮质中ADMR蛋白的表达。结果(1)阿托伐他汀干预组大鼠体重、糖化血红蛋白(HbA1C)及血糖与DM组比较差异无统计学意义,24h尿白蛋白排泄率显著降低[(35.9±1.7)μg/24hvs(19.8±1.5)μg/24h,P<0.01];(2)阿托伐他汀干预组大鼠肾皮质中ADMR mRNA及蛋白的表达均显著高于DM组(均P<0.05)。结论阿托伐他汀可上调DM大鼠肾皮质中ADMR基因和蛋白的表达,ADMR可能参与了阿托伐他汀对肾脏的保护作用。     

阿托伐他汀调节转化生长因子β与Smad通路对糖尿病脑梗死大鼠的影响

目的研究阿托伐他汀通过调节转化生长因子β(TGF-β)/Smad通路对糖尿病大鼠脑梗死的影响机制。方法 60只雄性SD大鼠,根据随机数字表法选20只为假手术组(正常饲养),另40只随机分为模型组和阿托伐他汀组,给予高脂乳剂喂养2周后,尾静脉注射2%链脲佐菌素,建立糖尿病模型,再选造模成功大鼠用线栓法建立大脑中动脉缺血再灌注模型。假手术组和模型组给予等容积的生理盐水,阿托伐他汀组给予10 mg/kg阿托伐他汀。给药3 d后(第4天)用改良神经功能缺损评分(mNSS)评估3组大鼠神经损伤严重程度,造模成功后检测大鼠脑梗死体积、第2和4天糖脂代谢相关指标;用RT-PCR检测脑组织中TGF-β/Smad信号通路相关基因表达。结果模型组和阿托伐他汀组mNSS评分[(5.46±0.78)分和(3.14±0.45)分vs(0.63±0.13)分]和脑梗死体积[(415.46±80.68)mm~3和(243.13±54.43)mm~3vs(8.64±2.12)mm~3]均高于假手术组,且模型组高于阿托伐他汀组(P0.05)。3组糖、脂代谢相关指标差异显著,其中模型组和阿托伐他汀组空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白、TG、TC、LDL-C水平较假手术组显著增加,胰岛素敏感指数和HDL-C较假手术组显著降低,且阿托伐他汀组各项指标变化显著优于模型组,差异有统计学意义(P0.05)。3组大鼠TGF-β/Smad信号通路相关基因表达水平差异显著,其中模型组、阿托伐他汀组TGF-β、Smad2、Smad4表达水平显著高于假手术组,而p21表达水平显著低于假手术组,且阿托伐他汀组各基因表达水平显著优于模型组,差异有统计学意义(P0.05)。结论阿托伐他汀对脑缺血有保护作用,其作用机制可能与调节TGF-β/Smad信号通路有关。     

阿托伐他汀对糖尿病心肌病患者血清基质金属蛋白酶-2及转化生长因子-α水平的影响

目的观察基质金属蛋白酶(MMP)-2及转化生长因子(TGF)-α与糖尿病心肌病(DCM)发病的关系以及阿托伐他汀对其水平的影响。方法将60例DCM患者随机分为常规治疗组(30例)和阿托伐他汀组(30例),两组治疗过程中均严格控制血糖,常规治疗组予以利尿剂、血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、洋地黄及硝酸酯类等药物常规治疗;阿托伐他汀组在常规治疗基础上加用阿托伐他汀(20 mg/d)治疗。另外选择40名同期健康体检者作对照组。分别于入院后24 h内和治疗第8周测定血清MMP-2和TGF-α水平,并行心脏彩超检查。结果 DCM患者血清MMP-2和TGF-α水平〔(222.67±14.15)μg/L,(75.50±10.82)ng/L〕明显高于健康对照组〔(113.25±7.35)μg/L,(26.83±5.12)ng/L〕(P0.01);血清MMP-2和TGF-α水平随心功能程度的恶化而逐渐升高(P0.05);经8 w治疗后,常规治疗组和阿托伐他汀组患者心功能均得到显著的改善,血清MMP-2和TGF-α水平均明显下降,但阿托伐他汀组更为明显(P0.05)。结论血清MMP-2和TGF-α可以作为判断DCM严重程度的指标;在常规治疗的基础上加用阿托伐他汀能有效降低DCM患者血清MMP-2和TGF-α水平,改善心室重构及心功能。     

TGF-β1/p38MAPK通路在介导单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化过程中的作用

目的 探讨TGF-β1/p38MAPK信号传导通路在老年单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化过程中的作用.方法 将老年SD大鼠随机分为假手术组、UUO模型组、SB203580治疗组.分别至UUO术后第3、7、14天处死,取梗阻侧肾脏,观察病理改变;采用免疫组织化学方法检测各组大鼠肾小管上皮细胞中转化生长因子(TGF)-β1、p-p38、α-平滑肌肌动蛋白(SMA)的表达情况.结果 与假手术组比较,模型组及治疗组TGF-β1、p-p38MAPK 、α-SMA的表达显著升高(P＜0.05);而与模型组相比较,治疗组TGF-β1、p-p38MAPK、α-SMA的表达显著降低(P＜0 05).TGF-β1、p-p38MAPK和α-SMA三者的表达呈正相关(TGF-β1与p38MAPK之间r1=0.745,P＜0.05;p-p38MAPK与α-SMA之间r2=0.659,P＜0.05;TGF-β1与α-SMA之间r3=0.770,P＜0.05).结论 TGF-β1/ p38MAPK通路的激活可上调肾小管上皮细胞α-SMA的表达,促进上皮细胞转分化,并可能是调控UUO大鼠肾间质纤维化主要信号通路之一.     

阿托伐他汀对老年大鼠心肌凋亡和过氧化物体增殖物激活型受体α蛋白表达的影响

目的 通过在体动物实验的方法,观察老年大鼠心肌凋亡和过氧化体增殖物激活型受体α蛋白表达水平的变化及阿托伐他汀干预对上述因素的影响.方法 30只20月龄的wistar大鼠,随机分为老年对照组、大剂量阿托伐他汀处理组[10 mg/(kg·d)]和小剂量阿托伐他汀处理组[1 mg/(kg·d)].10只3月龄的wistar大鼠作为青年对照组.阿托伐他汀组每天给予相应剂量的药物灌胃处理,共4个月.对照组给予相同体积的生理盐水灌胃.采用TdT介导的dUTP缺口末端标记技术(TUNEL)检测心肌细胞凋亡;用western blot方法检测各组大鼠心肌的过氧化体增殖物激活型受体α蛋白表达水平.结果 ①与青年对照组相比,老年对照组大鼠的心肌过氧化体增殖物激活型受体α蛋白表达显著降低(P<0.01),阿托伐他汀可显著增加过氧化体增殖物激活型受体α的表达(P<0.01);②老年对照组大鼠的心肌细胞凋亡水平较青年对照组大鼠显著增高(P<0.01),阿托伐他汀干预组的心肌细胞凋亡水平较老年对照组明显降低(P<0.01).结论 阿托伐他汀干预可显著抑制老年大鼠心肌心肌细胞凋亡的发生,其作用可能与其上调过氧化体增殖物激活型受体α的表达有关.     

螺内酯抑制大鼠单侧输尿管梗阻后肾间质纤维化

目的探讨螺内酯对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的影响。方法2004-12～2005-03对UUO大鼠给予螺内酯20mg·kg-1·d-1及50mg·kg-1·d-1灌胃,观察第14天血清钾、钠、肌酐、血压的变化及肾间质纤维化程度、转化生长因子-β1(TGF-β1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),纤维连接蛋白(FN)的表达。结果与UUO组相比,两治疗组血清钾、钠、肌酐、血压差异均无显著性(P>0.05),肾小管间质纤维化程度,TGF-β1、α-SMA、FN的表达与UUO组差异有显著性(P<0.05),两治疗组之间差异无显著性(P>0.05)。结论螺内酯可通过抑制细胞因子释放和肾小管-间质细胞的表型转化等非血压依赖机制延缓肾间质纤维化。     

α-平滑肌肌动蛋白及转化生长因子-β1在高尿酸血症大鼠肾小管间质纤维化中的表达

目的观察α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及转化生长因子-β1(TGF-β1)在高尿酸血症(HUA)大鼠肾小管间质纤维化(RIF)过程中的表达及意义。方法 SD大鼠36只,随机分为对照组(Con)、模型组及非布司他组,每组12只。氧嗪酸钾(OP)溶于0.5%的羧甲基纤维素钠(CMC)溶液,模型组和非布司他组用OP灌胃,1次/d,制备HUA模型,非布司他组另予非布司他灌胃,Con组仅予等量0.5%(CMC灌胃。于0、4、8周后检测血尿酸(SUA)、血肌酐(Scr)及BUN,收集24 h尿量,检测24 h尿蛋白定量。第0、4、8周末每组随机处死4只大鼠,HE染色及Masson染色观察肾组织病理变化,免疫组织化学法检测α-SMA、TGF-β1的表达。结果实验4周后,与Con组比较,模型组SUA、Scr、BUN升高(P0.05或P0.01),TGF-β1、α-SMA表达量增多(P0.01),肾小管间质发生纤维化。实验8周后,RIF加重;非布司他组RIF较模型组减轻(P0.01)。结论 HUA诱导肾组织TGF-β1、α-SMA表达量增加;α-SMA及TGF-β1表达增多促进RIF发生。     

阿托伐他汀减轻大鼠颈动脉损伤后组织蛋白酶S表达的影响

背景新生内膜形成是动脉粥样硬化、再狭窄等血管病理改变时的重要特征。阿托伐他汀能否通过抑制组织蛋白酶S(Cat S)及核转录因子κB(NF-κB)表达减轻新生内膜形成目前尚不清楚。目的观察阿托伐他汀对大鼠颈动脉球囊损伤后Cat S及NF-κB表达的影响。方法 24只雄性SD大鼠分为正常对照组(n=8)、手术组(n=8)和阿托伐他汀组(n=8),手术组和阿托伐他汀组行左侧颈动脉球囊损伤。阿托伐他汀组予阿托伐他汀10 mg/(kg·d)。实验前后测定血清白细胞介素1-β(IL-1β)变化,28 d后大鼠处死行病理形态学检查,检测各组Cat S和NF-κB表达。结果与手术组比较,阿托伐他汀组大鼠颈动脉内膜面积和内膜/中膜面积(I/M)比值明显减少,差异有统计学意义[内膜面积:(148.6±8.8)×103μm2比(64.8±5.1)×103μm2;I/M:(2.1±0.2)比(0.9±0.1),均P<0.01]。与手术组比较,阿托伐他汀组Cat S表达和NF-κB评分也明显减少,差异有统计学意义[Cat S mRNA:(0.80±0.07)比(0.50±0.04);Cat S评分:(15.3±1.4)比(8.5±0.7);NF-κB评分:(12.5±1.3)比(6.7±0.5),均P<0.01]。内膜面积与Cat S和NF-κB表达呈正相关(P<0.05)。结论阿托伐他汀可能通过抑制NF-κB使Cat S表达减少,减轻颈动脉球囊损伤后新生内膜形成。     

阿托伐他汀通过PPARβ／δ信号通路下调衰老心肌TNF-α表达的研究

目的：观察阿托伐他汀下调老年大鼠心肌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的作用及其与过氧化物酶体增殖物激活型受体β／δ（PPARβ／δ）信号通路之间的关系。方法：分离培养24个月龄大鼠的心肌细胞,将心肌细胞分为空白对照组、溶剂对照组、阿托伐他汀组、阿托伐他汀＋PPARβ／δ拮抗剂GSK0660组。各组细胞分别加入细胞培养液、二甲基亚砜（DMSO）、阿托伐他汀、阿托伐他汀＋GSK0660处理。用RT—PCR方法检测各组大鼠衰老心肌细胞的TNF-αmRNA表达水平,用westernblot方法检测各组TNF-α蛋白含量。结果：（1）与空白对照组相比,溶剂对照组大鼠衰老心肌细胞的TNF-α mRNA和蛋白水平均无显著差异;（2）与空白对照组相比,阿托伐他汀组的TNF-α mRNA和蛋白水平含量均显著降低（P〈0．01）;（3）阿托伐他汀＋GSK0660组的TNF-α mRNA表达水平及蛋白含量均显著高于阿托伐他汀组,但仍低于空白对照组（P〈0．05）。结论：阿托伐他汀可通过激活PPARβ／δ信号通路下调衰老心肌细胞TNF—d的表达。     

阿托伐他汀对慢性阻塞性肺疾病患者转化生长因子β1的影响

目的通过检测阿托伐他汀在慢阻肺患者不同治疗阶段血清TGF-β1水平的变化情况,探讨慢阻肺气道重构的机制及阿托伐他汀在慢阻肺气道重构发病过程中所发挥的保护性作用。方法 80例慢阻肺患者分为急性加重期40例和稳定期40例,在常规治疗的基础上均给予阿托伐他汀片20 mg/d,睡前一次口服,分别于治疗前、治疗2、4、6个月后清晨空腹抽取肘静脉血检测血清TGF-β1水平。结果治疗前TGF-β1水平急性加重期患者明显高于稳定期患者(P0.01)。两组阿托伐他汀治疗2、4、6个月后TGF-β1水平均明显降低,且随治疗时间的延长TGF-β1水平下降更明显,与治疗前比较差异均有统计学意义(均P0.01)。结论 TGF-β1可能参与了慢阻肺的气道重构,阿托伐他汀可通过降低慢阻肺患者血清TGF-β1表达,抑制气道平滑肌细胞增殖和细胞外基质沉积,减缓气道重构。     

阿托伐他汀逆转早期野百合碱诱导肺动脉高压机制

目的本实验研究探讨,阿托伐他汀早期干预由脱氢野百合碱诱导肺动脉高压的比格犬的作用及其可能的机制。方法分组:阿托伐他汀组n=7(2mg/kg野百合碱+2mg/kg阿托伐他汀);野百合碱组n=5(2mg/kg野百合碱组+安慰剂);正常对照组n=6(溶剂0.1ml/kg二甲基酰胺组+安慰剂);药物干预前和干预8周后测量血流动力学参数,用免疫组织化学染色法检测肺小动脉半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)、平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)蛋白表达;用实时定量PCR法检测各组肺组织内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、内皮素前体-1(preproET-1)、白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)mRNA表达。结果阿托伐他汀组犬的肺动脉压力,右心室收缩压,肺动脉收缩压,肺血管阻力较野百合碱组明显下降(P<0.05),而心输出量明显升高(P<0.05),并接近正常对照组。肺组织preproET-1mRNA、IL-1βmRNA、TNF-αmRNA、VEGF mRNA转录水平在阿托伐他汀组显著低于野百合碱组(P<0.05);eNOS ...