急性髓系白血病FLT3基因突变研究进展

急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia ,AML）是由髓系造血干／祖细胞起源的一组在临床及遗传学上均有高度异质性的克隆性疾病,是成人急性白血病的主要类型,分类复杂,发病机制至今尚未完全明确。目前认为其发病机制主要包括染色体易位或缺失、原癌基因及抑癌基因突变等,但其独特的细胞遗传学和分子遗传学改变是分类的基础,对疾病诊断、预后分层、微小残留病灶监测,以及靶向治疗的开发等具有极为重要的意义。近年来人们在AML中发现了越来越多的分子异常,例如NPM1、FLT3的内部串联重复序列（FLT3‐ITD）、C‐KIT等基因突变,在 AML 的分层治疗中具有重要意义［1］,而FLT3／ITD 是 AML 中最常见基因突变之一,该突变在AML发病机制中起驱动作用［2］,是提示预后不良的标志［3］,动态检测AML患者治疗前后Fms样酪氨酸激酶‐3（FLT3）表达水平,可作为判断 AML 预后和监测微小残留病灶的一项指标。目前,在 FLT3‐ITD阳性 AML患者治疗方面,化疗和自体干细胞移植的疗效均不理想,异基因造血干细胞移植的疗效尚存在争议,靶向治疗越来越受到人们的关注,也取得了一定疗效,然而随着耐药的出现,克服耐药的靶向药物治疗是人们面临的一大挑战,是治疗FLT3‐ITD阳性的AML患者的新方向。现简要综述AML中FLT3基因突变的临床意义、检测方法及治疗的最新研究进展。     

急性髓系白血病FLT3基因突变的研究进展

近年来对急性髓细胞性白血病（AML）中FLT3突变及FLT3抑制剂的研究十分广泛和深入。研究表明,野生型FLT3基因在AML中普遍高表达70％～100％,FLT3突变存在于部分AML中（成人约20％～30％）,FLT3基因突变已经被公认是AML中发生率最高的一种基因改变。目前认为FLT3突变在白血病的发生、预后判断、微小残留病变检测等方面具有重要意义。近来FLT3抑制剂治疗AML的研究很多,     

急性髓系白血病患者 FLT3-ITD 基因突变检测的意义

目的：探讨对急性髓系白血病（ AML ）患者行FLT3-ITD基因突变检测的临床意义。方法选取首次确诊的AML患者50例,对患者进行常规FAB分型及R显带核型分析,并抽取患者骨髓进行FLT3-ITD突变检测,根据其突变发生与否将患者分为阳性组和阴性组。患者接受诱导治疗。比较两组患者的年龄分布、性别比例、染色体核型、白细胞计数（ WBC ）、骨髓原始细胞比例、外周血血红蛋白浓度、血小板计数等一般临床参数和诱导治疗临床结局、患者生存情况。结果50例患者中共检出FLT3-ITD突变阳性（阳性组）10例,阴性患者（阴性组）40例。两组患者间一般临床参数中除了WBC、骨髓原始细胞2项指标差异有统计学意义（P＜0.05）外,其余指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。阴性组患者完全缓解（CR）率高于阳性组,复发率低于阳性组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。阳性组患者的无病生存率和总体生存率均低于阴性组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 FLT3-ITD突变阳性AML患者CR率低,复发率高,预后差,早期检测FLT3-ITD突变发生情况具有重要临床意义。     

PCR-SSCP分析急性淋巴细胞白血病患者FLT3基因及FLT3/ITD基因突变及意义

目的 研究急性淋巴细胞白血病(ALL)患者DNA水平FLT3基因及其内部串联重复(ITD)突变情况。方法 采用多聚酶链反应(PCR)联合单链构象多态性(SSCP)方法检测63例不同免疫分型ALL患者DNA水平FLT3基因及FLT3/ITD基因突变。结果 63例ALL患者经PCR扩增发现41例(65.1%)FLT3基因检测阳性,其中前前B细胞ALL、前B细胞ALL、成熟B细胞ALL及T细胞系ALL患者FLT3基因检测阳性率分别为93.3%(14/15),77.8%(14/18),41.7%(5/12)和28.6%(4/14);前前B细胞ALL和前B细胞患者ALLFLT3基因检测阳性率84.8%,显著高于成熟B细胞ALL(41.7%,P<0.005);B细胞系ALL患者FLT3基因检测阳性率为73.3%,显著高于T细胞系ALL患者(28.6%,P<0.001)。63例ALL患者中仅有2例(3.2%)出现FLT3/ITD基因突变,均为伴有两种髓系抗原表达、免疫学检查诊断为急性混合细胞白血病患者,均伴有外周血高白细胞数、骨髓中高白血病细胞比例,预后较差。结论 B细胞系ALL和T细胞系ALL患者DNA水平均可检测出FLT3基因,但B细胞系ALL患者FLT3基因检测阳性率显著高于T细胞系ALL;B细胞系ALL中细胞分化越成熟则FLT3基因检测率阳性越低。ALL患者一般不出现FLT3/ITD基因突变,FLT3/ITD基因突变检测可能有助于急性白血病基因分型及预后判断。     

PCR-SSCP分析急性淋巴细胞白血病患者FLT3基因及FLT3/ITD基因突变及意义

目的研究急性淋巴细胞白血病（ALL）患者DNA水平FLT3基因及其内部串联重复（ITD）突变情况.方法采用多聚酶链反应（PCR）联合单链构象多态性（SSCP）方法检测63例不同免疫分型ALL患者DNA水平FLT3基因及FLT3/ITD基因突变.结果63例ALL患者经PCR扩增发现41例（65.1%）FLT3基因检测阳性,其中前前B细胞ALL、前B细胞ALL、成熟B细胞ALL及T细胞系ALL患者FLT3基因检测阳性率分别为93.3%（14/15）,77.8%（14/18）,41.7%（5/12）和28.6%（4/14）;前前B细胞ALL和前B细胞患者ALL FLT3基因检测阳性率84.8%,显著高于成熟B细胞ALL（41.7%,P＜0.005）;B细胞系ALL患者FLT3基因检测阳性率为73.3%,显著高于T细胞系ALL患者（28.6%,P＜0.001）.63例ALL患者中仅有2例（3.2%）出现FLT3/ITD基因突变,均为伴有两种髓系抗原表达、免疫学检查诊断为急性混合细胞白血病患者,均伴有外周血高白细胞数、骨髓中高白血病细胞比例,预后较差.结论B细胞系ALL和T细胞系ALL患者DNA水平均可检测出FLT3基因,但B细胞系ALL患者FLT3基因检测阳性率显著高于T细胞系ALL;B细胞系ALL中细胞分化越成熟则FLT3基因检测率阳性越低.ALL患者一般不出现FLT3/ITD基因突变,FLT3/ITD基因突变检测可能有助于急性白血病基因分型及预后判断.     

FLT3-ITD 突变的急性髓系白血病免疫表型 及临床特征分析

目的 讨论FLT3-ITD 突变的急性髓系白血病（AML）的免疫表型及临床特征。方法 回顾性 分析2015 年6 月—2017 年6 月中国医科大学附属第四医院收治的FLT3-ITD+ 及FLT3-ITD- AML 组患者的 免疫表型、临床资料,并对两组患者化疗后临床结局及生存状况进行比较。结果 FLT3-ITD+ AML 组患者 CD56、CD33、CD11b 及CD7 表达高于FLT3-ITD- AML 组（P <0.05）,而CD34、CD117 表达低于FLT3- ITD- AML 组（P <0.05）。与FLT3-ITD- AML 组患者比较,FLT3-ITD+ AML 组患者外周血白细胞计数及骨 髓原始细胞比例升高（P <0.05）,而血红蛋白及血小板计数比较,差异无统计学意义（P >0.05）;FLT-ITD- AML 组患者总反应率高于FLT3-ITD+ AML 组（P <0.05）;FLT3-ITD- AML 组患者无病生存率和总生存率 高于FLT3-ITD+ AML 组（P <0.05）。FLT3-ITD+ AML 组患者完全缓解患者CD56、CD34、CD11b、CD7、 CD33 及CD117 的表达水平低于未缓解患者（P <0.05）。结论 FLT3-ITD+ AML 患者白血病细胞抗原表达 紊乱,外周血白细胞及骨髓原始细胞高,完全缓解率低,预后差,是AML 预后不良因素。AML 患者早期检测 FLT3-ITD 突变及免疫分型对于指导治疗、判断预后具有重要临床意义。     

儿童急性髓系白血病基因突变特征分析

目的 探讨儿童急性髓系白血病(AML)的基因突变特征.方法 回顾性分析95例初治原发儿童AML的临床资料,通过二代基因测序(NGS)检测34种AML常见基因突变.结果 95例患者中,男52例,女43例,男女比例1.21:1,初诊年龄1～14岁.常见基因突变检出率由高到低依次为C-KIT(22.1％)、CEBPA(13....     

FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的恶性血液肿瘤,其中伴FLT3基因突变患者复发率较高、预后较差,因此FLT3成为AML治疗的重要靶点。近年来,先后有第一代、第二代共8个FLT3抑制剂注册临床试验,其中可用于AML患者治疗的有米哚妥林、吉瑞替尼和奎扎替尼三种药物。FLT3抑制剂通过与标准化疗药物联用进一步提高疾病缓解率,在后续的维持治疗中,FLT3抑制剂同样可以降低患者的疾病复发率,改善患者整体预后。部分患者可出现因骨髓微环境导致的原发性耐药或用药后并发其他突变所致的继发性耐药。FLT3抑制剂与其他化疗药物联用可以减少耐药的发生。本文对常见FLT3抑制剂治疗AML患者的研究进展进行综述,以期为临床提供参考。     

动态监测FLT3-ITD基因突变在急性髓系白血病中的意义

目的:分析急性髓系白血病(AML)化疗前后FLT3-ITD基因突变与临床缓解的相关性,探讨FLT3-ITD基因动态改变对评估AML患者临床疗效的意义.方法:分析2016年6月—2019年6月中山市人民医院收治的初诊AML患者178例(除M3型),通过PCR扩增联合一代测序的方法检测骨髓单个核细胞FLT3-ITD突变情况...     

FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病的研究进展

急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤,其中FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变是AML常见的基因突变之一,伴FLT3基因突变的患者复发率高、预后差,因此FLT3成为治疗AML最具潜力的靶点之一。目前已有第一代、第二代抑制剂先后进入临床研究,其中米哚妥林(Midostaurin)、吉瑞替尼(Gilteritinib)、奎扎替尼(Quizartinib)已被批准用于AML患者的治疗。FLT3抑制剂与标准化疗药物联合使用可提高疾病缓解率,在后续的维持治疗或移植患者中也有较好疗效,可改善患者的整体预后,但部分患者可出现耐药性,研发新的FLT3抑制剂或FLT3抑制剂与其他药物联合应用可减少耐药性的产生。该文对常见的FLT3抑制剂在AML治疗中的研究进展进行综述,以期为临床提供参考。     

FLT3基因突变与IL-3受体α在急性髓系白血病的表达意义

目的 研究FLT3基因突变与受体α(IL-3Rα)在急性髓性细胞白血病(AML)的表达及临床意义.方法 采用RT-PCR及限制性片段长度多态性(RFLP)分析检测20例AMI患者IL-3Rα的表达水平及FLT3/ITD与D835突变.结果 20例中IL-3Rα高表达18例,FLT3/ITD突变7例,D835突变1例,总突变率44.4%,对照组未检测到FLT3/ITD突变高表达IL-3Rα与FLT3/ITD阳性患者外周血白细胞计数高,白血病细胞比例高,完全缓解率低.结论 IL-3Rα高表达和 FLT3基因突变均赋予急性髓系白血病细胞增殖优势,检测两者水平对于评价AML患者疗效、估计预后具有重要意义.     

FLT3基因突变与急性髓细胞性白血病的关系及临床意义

目的研究FLT3基因内部串联重复(internal tandemduplication,ITD)突变与急性髓细胞性白血病(AML)的关系及临床意义。方法采用基因组PCR及RT-PCR方法检测126例AML患者的FLT3/ITD突变。结果106例初治AML患者检出FLT3/ITD突变者18名,突变率17.0%,在20例完全缓解期患者及对照组中均未检测到FLT3/ITD突变,基因组PCR及RT-PCR两种方法检测FLT3/ITD突变的结果一致,对其中3例特征性突变测序结果显示,ITD主要位于外显子14,亦可累及内含子14和外显子15,长度为21～42bp,均为框内突变。FLT3/ITD阳性患者外周血白细胞计数高(P<0.01),骨髓白血病细胞比例高(P=0.039),早期病死率高(P=0.036)。在M3患者中,FLT3/ITD阳性者完全缓解率低(P=0.015)。在非M3患者中,FLT3/ITD阳性者的完全缓解率与阴性者比较,差异无统计学意义(P>0.05),FLT3/ITD阳性患者完全缓解后检测FLT3/ITD转阴性。结论FLT3/ITD阳性AML患者早期死亡率高,FLT3/ITD阳性M3患者预后差,FLT3/ITD突变检测对于AML患者疗效评价、预后估计具有重要意义。     

FLT3及C-kit突变在急性髓系白血病的临床意义

目的探讨FLT3及C-kit基因突变在急性髓细胞白血病(AML)中的临床意义。方法回顾性分析南方医院2010年1月—2013年12月期间初诊AML患者的临床资料,PCR分析FLT3及C-kit基因突变情况。结果248例初诊AML患者中,FLT3-ITD突变率为16.9%,TKD突变率为3.2%,C-kit8号外显子突变率为1%,17号外显子突变率为5.2%;FLT3-ITD突变更倾向发生于正常染色体核型的AML患者;FLT3突变阳性组及C-kit突变阳性组患者的外周血白细胞数高于基因突变阴性组,染色体核型正常患者的无病生存时间较阴性组缩短(P<0.05)。但是对血红蛋白、血小板及完全缓解率(CR率)并无影响(P>0.05)。结论 FLT3及C-kit突变的AML患者有较差的临床预后。     

NPM1和FLT3基因突变的正常核型急性髓系白血病病人临床特征及预后分析

目的 了解正常核型急性髓系白血病(AML)病人核仁磷酸蛋白1(NPM1)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变的发生频率,并探讨基因突变伴随的临床特征及对近期预后的影响。方法 收集94例初治的正常核型AML病人(M3除外),行NPM1、FLT3基因突变检测。结果 94例正常核型AML病人,NPM1基因突变阳性率为40.43%;FLT3内部串联重复突变(FLT3-ITD)阳性率为28.72%;NPM1并FLT3-ITD基因突变阳性率为14.89%;FLT3点突变(FLT3-TKD)阳性率为7.45%。与无突变组相比,NPM1+/FLT3-组发病年龄、外周血白细胞和血小板计数、骨髓原始细胞比例均较高,差异有显著性(t=2.048~2.072,P<0.05)。NPM1-/FLT3-ITD+组外周血白细胞计数和骨髓原始细胞比例均较无突变组高(t=2.549、2.784,P<0.05)。NPM1+/FLT3-组1疗程化疗诱导完全缓解率为87.50%,高于无突变组的63.89%(χ2=4.205,P<0.05);NPM1-/FLT3-ITD+组完全缓解率为53.85%,与无突变组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 NPM1、FLT3基因突变是正常核型AML病人中常见的分子学异常,此两种基因突变检测对AML病人的个体化治疗及预后评估有重要意义。     

FLT3-ITD阳性急性髓系白血病免疫表型及临床特征研究

目的 探索伴有FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复(fms-like tyrosine kinase 3,FLT3-ITD)突变的急性髓系白血病(AML)患者的免疫表型及临床特征.方法 收集2016年12月-2018年12月蚌埠医学院第一附属医院103例初诊AML患者(除外M3型),其中FLT3-ITD)+患者24例(阳...     

FLT3突变,FLT3表达水平在急性髓系白血病中的意义

目的研究FLT3基因长度突变(FLT3-LM)及FLT3受体在初诊AML患者中骨髓单个核细胞(MNC)的表达水平在急性髓系白血病(AML)的临床意义。方法采用基因组DNA聚合酶链反应(PCR)技术检测95例初诊AML患者FLT3-LM,采用流式细胞仪(FCM)检测分析其中68例FLT3的表达水平。结果初诊AML患者中FLT3-LM阳性率为15.8%;FLT3-LM 存在于AML-M1(3/18),M2(4/24),M3(2/17),M5(5/25),M6(1/4)亚型中(P>0.05);22例ALL和10例正常对照中均未检测到FLT3-LM阳性;FLT3-LM在正常染色体核型组和伴t(15;17)核型异常患者中突变率分别为23.0%(10/52例)和16.7%(2/12例),较其他核型组突变率4.3%(1/23例)高,但无统计学差异;FLT3-LM组与非突变组在年龄,性别,诱导缓解率方面无统计学差异(P>0.05);FLT3-LM阳性患者外周血白细胞高,骨髓原始细胞高(P<0.05)。AML患者FLT3表达水平为(11.48%±14.87%),高于10例正常对照组水平(1.10%±0.31%)(P<0.05);FLT3表达水平在12例FLT3-LM 组为(5.86%±6.85%),低于56例非突变组(14.14%±16.25%)(P<0.05);临床资料显示,诱导治疗后缓解组的FLT3表达水平为(5.52%±2.67%),低于非缓解组FLT3表达水平(25.53%±22.60%)(P<0.05)。结论FLT3长度突变是AML中发生频率较高的一类突变;突变患者临床特征表现为外周血高白细胞,骨髓高原始细胞;FLT3受体在AML患者单个核细胞中呈高水平表达;FLT3受体高表达与低诱导缓解率有关。FLT3突变与FLT3受水平检测可能有助于白血病诊断,预后判断和靶向治疗。     

急性髓系白血病基因突变及预后研究进展

急性髓系白血病(AML)是以原始和幼稚细胞异常增生为特点的恶性克隆性疾病.近年来,随着高通量测序技术的迅速发展,在AML中发现越来越多的基因突变,且与患者预后密切相关,对AML患者的危险分层、个体化治疗、预后判断及靶向治疗具有重要的指导作用.本文就AML患者中各种基因突变的频率及对预后的影响作一综述.