三环类环氧合酶-2选择性抑制剂的构效关系

按照中心环的结构分类综述三环类环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂的构效关系。三环类COX-2选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药中研究最多、也是最富有成果的一类化合物。     

选择性环氧合酶-2抑制剂对大鼠溃疡性结肠炎作用的实验研究

目的明确选择性环氧合酶COX-2抑制剂塞来昔布对2、4、6三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠溃疡性结肠炎的作用，并初步探讨其作用机制。方法将大鼠分为三组，第1组和第2组为造模组，用0．25ml TNBS乙醇溶液（TNBS浓度25mg／ml，乙醇浓度50％），灌肠，诱导大鼠实验性溃疡性结肠炎模型。造模组大鼠于造模前3h开始，分别给予塞来昔布（12．5mg／kg）和蒸馏水（1mL／0．3mg），2次／d，共7d。第3组为正常对照组。第7d实验结束时处死所用存活动物，观察结肠黏膜损伤程度，并用ELISA法检测IL-1β、IL-10、TNF-β的浓度。结果造模组结肠损伤积分为（8．20±1．96）（第1组）和（12．05±2．30）（第2组）均显著高于正常对照组（0．64±0．15）（P值均〈0．01）。第1组的结肠损伤积分显著低于第2组（P〈0．05）。第1组中IL-1β、TNF-β的表达分别为（5．27±1．13）pg／ml、（5．12±1．62）pg／ml较第2组的（6．76±2．01）pg／ml、（7．96±2．12）pg／ml低（P〈0．05），但均高于正常对照组；而IL-10的表达第1组为（2．38±0．31）pg／ml较第2组（1．56±0．84）pg／ml高（P〈0．05），均低于正常对照组。结论选择性COX-2抑制剂塞来昔布使大鼠实验性溃疡性结肠炎损伤减轻，对IL-1β、IL-10、TNF-β的表达有不同的影响。     

选择性环氧合酶-2抑制剂体外筛选模型的建立

目的:建立选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂筛选模型。方法:以脂多糖(LPS)为刺激剂刺激大鼠腹腔巨噬细胞产生前列腺素E2(PGE2),采用放免法确定最佳刺激浓度和时间,以选择性COX-2抑制剂戊地昔布和达布非隆(darbufelone)为阳性对照药验证实验模型。结果:达布非隆和戊地昔布对COX-2和COX-1的半数抑制浓度(IC50)的比值分别为3．175×10-4和3．576×10-3。结论:本实验建立的COX-2抑制剂筛选模型比较灵敏,可靠,可用于选择性COX-2抑制剂的筛选。     

环氧合酶-2及其选择性抑制剂的研究现状与展望

介绍了环氧合酶－2的特点、作用、基因特征及其表达调控，以及环氧合酶－2选择性抑制剂目前的研究现状，展望了该类药物的发展方向。     

环氧合酶-2和5-脂氧化酶双重抑制剂的研究进展

传统的非甾体抗炎药和选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂在治疗炎症过程中引发胃肠道及肾脏不良反应.制约了其临床应用. COX-2和5-脂氧化酶(5-LOX)双重抑制剂同时抑制前列腺素(PGs)和炎症介质白三烯类(LTs)的生物合成.比单一的抑制剂抗炎效果好、安全性高,是一类有发展前景的新型非甾体抗炎药.笔者简要介绍COX-2/5-LOX双重抑制剂的研究进展,并讨论其作用机制及构效关系.     

环氧合酶-2和5-脂氧化酶双重抑制剂的研究进展

传统的非甾体抗炎药和选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂在治疗炎症过程中引发胃肠道及肾脏不良反应,制约了其临床应用。COX-2和5-脂氧化酶(5-LOX)双重抑制剂同时抑制前列腺素(PGs)和炎症介质白三烯类(LTs)的生物合成,比单一的抑制剂抗炎效果好、安全性高,是一类有发展前景的新型非甾体抗炎药。笔者简要介绍COX-2/5-LOX双重抑制剂的研究进展,并讨论其作用机制及构效关系     

选择性环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效研究

目的：建立环氧合酶-2选择性抑制剂的三维构效关系,设计新型的环氧合酶-2抑制剂。方法和结果：通过44个抑制剂与环氧合酶-2的对接确定分子的叠合模式,利用比较分子力场分析方法建立了44个选择性环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效模型。模型的交叉验证系数R_CV²=0.709,传统相关系数R_CV²＝0.911,F_5,38＝75.66,标准偏差SE＝0.242。结论：利用DOCK和CoMFA相结合的方法提供了分子设计的新途径。     

环氧合酶-2抑制剂对K562白血病细胞增殖及凋亡的影响

目的:体外观察非甾体药物选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂NS-398对白血病细胞株K562细胞增殖及凋亡影响。方法:采用噻唑蓝法观察NS-398对K562细胞增殖的影响,流式细胞仪检测细胞周期的改变及凋亡百分率的变化,DNA梯状电泳检测凋亡的发生。Western印迹法检测K562细胞半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶Caspa-se-3和COX-2的表达。结果:NS-398呈剂量依赖性的方式抑制K562细胞增殖,并诱导其凋亡。并呈浓度依赖性改变细胞周期的分布,一方面增高Go/G1期细胞比例,另一方面降低S期和G2/M期细胞比例,与对照组相比差异具显著性(P<0.05)。NS-398干预的K562细胞Caspase-3的蛋白表达均显著升高,而COX-2的蛋白表达降低,并呈浓度依赖性。结论:体外NS-398能有效的发挥抗K562细胞白血病效应,对白血病细胞增殖有抑制作用并诱导其凋亡,这可能与抑制COX-2表达及上调Caspase有关。     

选择性环氧合酶-2抑制剂的研究现状及进展

非甾体抗炎药（NSAIDs）是临床上应用非常广泛的一类药物，但严重的不良反应使其应用受到很大限制。研究已经发现，NSAIDs对炎症的有效治疗源干其对环氧合酶-2（COX-2）的抑制作用。综述了选择性COX-2抑制剂作用的分子基础、构效关系及其目前研究开发的现状和最新进展。     

寻找环氧合酶-2选择性抑制剂的新途径：对经典非甾体类抗炎药的结构改造

典型的环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂对COX-2抑制选择性高，胃肠道副作用小，但在炎症组织分布选择性低，有心血管方面的副作用。本文分析了典型COX-2选择性抑制剂心血管危险性产生的机制，指出探索更安全的COX-2选择性抑制剂的一个有效途径是对经典非甾体类抗炎药(NSAID)结构的合理改造，保持药物分子在炎症组织分布的高选择性，提高对COX-2抑制的选择性；同时，对经典NSAID结构改造的研究进展进行了综述。     

3种选择性环氧合酶-2抑制剂对胰腺癌生长的影响

目的 比较3种不同选择性的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂--美格昔康、塞来昔布、罗非昔布对人胰腺癌细胞生长及凋亡的影响，观察罗非昔布对人裸鼠胰腺癌移植瘤生长的抑制作用。方法采用3H-胞腺嘧啶核苷掺入，了解细胞DNA合成；用免疫组化检测增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)及细胞COX-2的表达；用TUNEL染色法检测细胞凋亡。建立裸鼠胰腺癌移植瘤模型，给予罗非昔布8周，观察肿瘤大小、肿瘤组织的COX-2及PXNA的表达情况。结果 3种COX-2抑制剂均能抑制体外培养的胰腺癌细胞株BxPC-3的3H-胸腺嘧啶核苷掺入，其抑制效应与药物浓度呈显著正相关。COX-2抑制剂的选择性越高，对胰腺癌细胞生长的抑制作用越强。COX-2抑制剂均能诱导胰腺癌细胞的凋亡、降低胰腺癌细胞的COX-2、PCNA的表达。罗非昔布对裸鼠胰腺癌移植瘤的抑瘤率为87．7％；肿瘤组织的COX-2、PCNA表达均较对照组明显下降。结论 3种选择性COX-2抑制剂均能抑制人胰腺癌细胞的生长，并诱导其凋亡，对COX-2的选择性越高，对胰腺癌的抑制作用越强。罗非昔布可显著抑制裸鼠胰腺癌移植瘤的生长。     

选择性COX-2抑制剂抑制结肠癌细胞生长作用的研究

近年来,流行病学、动物实验和临床研究发现非甾体消炎药（NSAIDs）能显著降低各种肿瘤发生的风险,可能与诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制细胞的增殖、减少肿瘤血管的生成有关.本研究旨在观察选择性COX-2抑制剂尼美舒利对结肠癌细胞系HT-29的增殖、端粒酶活性的影响,以探讨其抗肿瘤作用的分子机制.     

环氧合酶-2抑制剂对大鼠机械通气所致肺损伤的影响

目的:探讨环氧合酶－2抑制剂对大鼠机械通气所致肺损伤的影响.方法:健康成年雄性SD大鼠30只,随机分为3组(n=10):常规潮气量通气组(TV组,潮气量8 mL/kg)、大潮气量通气组(HV组,潮气量40 mL/kg)、大潮气量通气＋环氧合酶-2选择性抑制剂组(HV+NS398组).HV+NS398组于机械通气前30 min腹腔注射NS398 8 mg/kg.于机械通气4h时处死大鼠,Western Blot法检测肺组织中水通道蛋白1(AQP1)表达;检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素6(IL-6)、血栓素B2(TXB2)含量及总蛋白浓度,计算肺组织湿/干重比(W/D).结果:与TV组相比,HV组AQP1表达降低(P＜0.05),BALF中TNF-α、IL-6、TXB2和总蛋白浓度增加,肺组织W/D升高(P＜0.05);与HV组相比,HV+NS398组AQP1表达升高,BALF中TNF-α、IL-6、TXB2和总蛋白浓度降低(P＜0.05),肺组织W/D降低(P＜0.05).结论:环氧合酶-2抑制剂可能通过上调AQP1的表达及减轻炎性反应程度,而缓解大鼠机械通气所致肺损伤.     

1，5-二芳基吡唑衍生物的合成及其对环氧合酶2的抑制活性

目的设计合成一系列1，5-二芳基吡唑衍生物，并考察其对环氧合酶2的抑制活性。方法以苯乙酮或对甲基苯乙酮为原料，经过缩合、环合、水解、还原、酯化等多步反应，得到1，5-二芳基．3-取代吡唑衍生物。结果与结论共合成了10个中间体和10个目标化合物，其中，18个化合物（8个中间体和10个目标化合物）是未见文献报道的新化合物，其结构经MS和^1H-NMR确证。所有目标化合物均具有一定的环氧合酶2抑制活性，其中化合物1i的抑制率为31．77％。     

环氧化酶-2选择性抑制剂的研究与开发

综述环氧化酶-2选择性抑制剂的分子基础及其构效关系。甾体抗炎药的有效治疗作用源于对环氧化酶-2的抑制作用，其副作用则是由于对环氧化酶-1的抑制作用所致，因此寻找高效环氧化酶-2选择性抑制剂成为甾体抗炎药的研究热点。     

环氧合酶-2与肝星状细胞增殖的关系

环氧合酶-2(COX-2)属诱导型酶,参与炎性反应、细胞增殖、细胞凋亡等多种病过程.日本Cheng等[1]报道COX-2在肝纤维化发展病程中表达逐渐升高,认为COX-2与肝纤维化有关.肝星状细胞(HSC)在肝炎和肝纤维化的病理中起关键的作用,HSC中有COX-2基因的表达,而且与HSC的增殖有关,COX-2是否是肝纤维化预防或治疗的一个靶点被提出来.现就COX-2与肝星状细胞的增殖关系综述如下.     

环氧合酶-2与肝星状细胞激活的关系

人类环氧合酶-2（COX-2）基因定位于1号染色体q25.2～25.3,长8.3kb,由10个外显子和9个内含子组成。COX-2在其转录起始点上游5＇侧翼区有个30bp保守的TATA盒,而COX-1在同一区无一此结构。     

重症急性胰腺炎病人外周血微RNA-143-3p、环氧合酶-2表达水平与辅助性T细胞17/调节性T细胞平衡的关系

目的 探究重症急性胰腺炎（SAP）病人血清微RNA-143-3p(miR-143-3p)、环氧合酶-2(COX-2)表达水平与辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞（Treg）平衡的关系。方法 选取2017年12月至2020年9月榆林市第一医院诊治的103例急性胰腺炎（AP）病人进行研究,按APACHEⅡ评分将其分为SAP组（45例）和轻症急性胰腺炎（MAP）组（58例）,另选取同期55例体检健康者为健康组。比较各组血清miR-143-3p、维甲酸相关孤核受体γt(RORγt) mRNA、COX-2 mRNA、叉头/翼状螺旋转录因子3(Foxp3) mRNA、Th17、Treg、Th17/Treg水平;分析SAP病人血清miR-143-3p、COX-2 mRNA表达水平与外周血Th17、Treg、Th17/Treg、RORγt mRNA、Foxp3 mRNA的相关性;分析SAP发生的影响因素。结果 MAP组、SAP组病人血清miR-143-3p(0.70±0.23、0.42±0.14比1.04±0.35)、Foxp3 mRNA表达水平（0.56±0.19、0.31±0.11比1.0...     

1,2∶5,6-二去水卫矛醇与美登新联合用药的实验研究

去水卫矛醇(DAG)和美登新(MAY)同时或间隔24小时给药(无论先后顺序如何),对EAC小鼠的生命延长和杀瘤细胞均有协同作用;不同先后顺序给药对L1210得到同样结果,但同时给药则无协同作用。给DAG后24小时再给MAY,对接种21天的B16黑色素瘤瘤重抑制率超过了“相加作用”,但不能延长生命。联合用药对HepA及S180无协同疗效。联合使用DAG及MAY,对正常小鼠骨髓干细胞的杀灭低千“相加作用”。本实验表明,DAG及MAY间隔24小时给药较同时给药为佳。     

紫杉烷类衍生物Lx2-32c对人卵巢癌A2780细胞的抑制作用

目的:研究新型紫杉烷类衍生物Lx2-32c体内外对人卵巢癌A2780细胞的生长抑制作用并探讨其机制.方法:体外实验采用培养的人卵巢癌A2780细胞株,利用集落形成法测定Lx2-32c对A2780细胞克隆原细胞的影响,流式细胞术(FCM)测定细胞周期的变化,间接免疫荧光方法观察细胞内微管动力学的改变.体内实验采用人癌细胞裸鼠移植瘤模型观察Lx2-32c对卵巢癌的生长抑制作用.结果:Lx2-32c能够显著抑制A2780细胞的克隆原形成,IC50值为0.13 nmol·L-1;Lx2-32c诱导A2780细胞出现G2/M期阻滞;影响细胞内微管的动力学功能,抑制微管解聚,形成稳定的微管束.体内抗肿瘤实验中,Lx2-32c显示出较强的抗肿瘤活性.结论:新型紫杉烷类衍生物Lx2-32c具有较强的细胞毒性和抗肿瘤作用.