生物样品中蛋白多肽类药物分析方法的研究进展

近年，越来越多的蛋白多肽类药物被开发并用于治疗实践，这类药物生理活性强、疗效高，日益受到人们的重视。特别是随着生物技术在上世纪的兴起和发展以及基因工程技术的突飞猛进，许多天然的蛋白多肽类药物正在通过基因重组技术被大量制备。如单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(rh-sc-uPA)、     

重组激素类药物质量分析专栏

<正>[编者按]重组激素类药物是最早用于临床治疗的生物技术药物，是目前全球销售额仅次于单抗的第二大类治疗性蛋白药物。在临床上对诸如糖尿病、生殖类疾病、骨质疏松症等重大慢性病、退行性疾病的治疗具有不可替代的作用，对于国家医保、公众大健康等民生工程具有重大意义。由于重组激素类药物设计基础主要来自于人和动物体内天然存在的蛋白和多肽活性分子，经过100多年的研究，人类对其分子类别、药理和药效的认知十分完善，基于新靶点、新分子实体的源头创新药物开发现阶段难度很大。国际上的研发热点主要集中在有重大临床价值的长效化，蛋白质工程改构，复方制剂产品，诸如甘精胰岛素、赖脯胰岛素、德谷胰岛素、利拉鲁肽、度拉鲁肽等“重磅炸弹”级的生物药。我国人口基数大、老龄化问题日渐凸显，临床上对于重组激素类药物的需求仍处于快速增长阶段。上市产品个数、生产企业数量，近几年有显著增加，某些当前仍依赖进口的临床亟需品种也陆续进入上市申报阶段。     

我国已上市治疗用重组蛋白多肽类产品分析

目的：找出我国治疗用重组蛋白多肽类产品存在的不足,明确未来努力方向。方法：基于我国已上市治疗用重组蛋白多肽类产品批准数据进行统计分析和对比分析。结果：对我国已上市的重组蛋白多肽类产品的基本情况、技术代次、治疗领域等进行了回顾梳理。结论：我国重组蛋白多肽类药物在新一代产品的开发上,由于企业创新不足及技术落后,与国际先进水平的差距近年来在进一步加大。     

长效蛋白和多肽类药物的研发现状

蛋白质和多肽类药物是生物技术药物中重要的一类,如重组人IFN、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人IL等.然而这些药物体内半衰期相对较短,临床上需要反复给药以维持血药浓度稳定,从而给患者带来不便和经济负担,研发长效蛋白和多肽类药物则是一个改良趋势.长效药物是半衰期延长、药效得到改善的一类新型药物,是在原有药物基础上进行修饰获得,它的研制成功降低了临床给药频率,提高了患者的依从性.     

重组蛋白多肽药物的临床药代动力学

扼要介绍重组蛋白多肽类药物的临床药代动力学研究的内容、方法和特点。综述了重组内皮抑制素、重组糖基化血小板生成素、改构肿瘤坏死因子、重组糖基化尿激酶原、人源化单抗trastuzumab和重组人肿瘤坏死因子受体临床药代动力学研究的方法学、内容和结果。     

蛋白多肽类药物的药代动力学研究概况

目的：介绍国内外蛋白多肽类药物的药代动力学研究概况。方法：主要查阅了近年来CBM、Medline和Pubmed收录的蛋白多肽类药物药代动力学研究有关文献。结果：蛋白多肽类药物的药代动力学具有生物半衰期短、表观分布容积小、首关效应、生物利用度低等特性；其药代动力学研究的分析方法主要为免疫学分析法（RIA、IRMA、ELISA、FPIA）、同位素标记示踪法、理化分析技术（HPLC、HPCE、LC／MS、LC／MS／MS）和生物检定法。结论：蛋白多肽类药物的药代动力学研究具有特殊性，寻求灵敏度高、专属性强的分析方法是解决问题的关键，免疫学分析法是目前较为实用的蛋白多肽类药物药代动力学的分析方法。     

蛋白多肽类药物的药代动力学研究进展

综述了蛋白多肽类药物药代动力学机制研究的某些进展。蛋白多肽类药物的稳定性和渗透性及给药途径的不同是影响药物吸收的主要因素;其分布则取决于药物的理化性质、自身受体的分布、蛋白结合率及组织器官的特性;体内广泛存在的蛋白多肽酶在蛋白多肽类药物的降解中起主导作用;而受体介导清除可能是该类药物从体内清除的主要机制。     

生物样品中蛋白质和肽类药物测定方法的研究进展

随着生物技术的发展和基因工程技术的应用，越来越多的蛋白质和肽类药物被开发并应用于临床，如重组干扰素α-2a、重组人白介素-2等。这类药物生理活性强、疗效高，日益受到人们的重视。由于蛋白质和多肽类药物与化学合成小分子药物在理化性质、药动学特点等方面存在明显的差异，体内过程的影响因素也较复杂，而对生物样品中蛋白质和肽类药物的测定则是深入探讨其药动学特点及规律的主要难点。     

蛋白多肽类药物注射缓控释制剂的研究进展

研制开发蛋白多肽类药物注射缓控释制剂新技术，使此类药物更好地用于疾病的预防和治疗，已成为现代药剂学的热点。本文主要介绍国内外注射用蛋白多肽类药物在微球、纳米粒、脂质体、原位水凝胶等制剂新技术的发展概况。     

蛋白多肽类药物聚乙二醇化修饰研究进展

近年来,越来越多具有生物活性的蛋白多肽类药物被发现,因其生理功能上的高效性及专一性而广泛用于治疗各种疾病。但由于其在体内易被降解,且生物半衰期短,使其应用受到了限制。通过化学修饰的方法,可以延长蛋白肽类药物的生物半衰期,提高药效,降低副作用。聚乙二醇能有效增加蛋白多肽类药物在体内的稳定性,本文就聚乙二醇共价连接修饰蛋白质及多肽类药物做一综述。     

蛋白质和多肽类药物口服给药研究进展

蛋白质和多肽类药物具有良好的选择性和生物活性,已成为治疗众多疾病的首选药物。由于胃肠道内酶的降解作用以及肠道粘膜的低通透性,蛋白质和多肽类药物口服生物利用度极低,其常规给药一直以注射为主。为了使蛋白质和多肽类药物能够广泛应用于临床,研究人员对蛋白质和多肽类药物口服给药系统做了大量研究。目前用于提高蛋白质和多肽类药物口服生物利用度的方法主要有微粒给药系统、内源性细胞转运系统、应用酶抑制剂和黏附给药系统等。文章就这些方法在蛋白质和多肽类药物口服给药中的应用进行了综述。     

蛋白多肽类药物长效化技术研究进展

近年来,蛋白多肽类药物因在治疗疾病方面具有显著的优点,普遍受到研究者的青睐;另一方面,蛋白多肽类药物半衰期一般较短,影响患者用药顺应性。结合蛋白多肽类药物药动学特点,总结蛋白多肽类药物长效化方法的研究进展,主要包括氨基酸替代、定点修饰突变、通过基因手段与其他蛋白融合、糖基化、环化、与聚合物缀合、钉合肽,以及新剂型开发等方法,希望能对药物研发工作者有所帮助。     

药动学和药效学评价生物制品:挑战与局限性

近年来,重组蛋白多肽和蛋白质已发展成为主流药物。多肽和蛋白类药物在临床前和临床研究以及治疗用药中均占有相当大的比重。理解药物动力学和药效动力学,包括剂量-浓度-效应之间的关系,对于包括多肽和蛋白类在内的任何药物都是至关重要的,因为它奠定了优化给药方案和临床合理用药的基础。比起传统的基于小分子的疗法,多肽和蛋白类药物的药物暴露/效应评价往往由于下列因素而变得复杂:(1)与内源性多肽、蛋白及营养物质的相似性;(2)能在分子水平直接参与体内生理过程;(3)具有高分子特性及免疫原性;(4)由于存在着很多相似的分子,目标物的分析和量化具有一定的挑战性。不像传统的小分子药物,多肽和蛋白质口服后往往没有治疗活性。为选择最适当的给药途径,需要全面了解多肽和蛋白质理化性质以外的吸收特性,包括化学和代谢稳定性、吸收部位、免疫反应性、跨膜过程以及主动摄取和外排过程。肽和蛋白质的各种分布特性决定了其在靶器官能否达到适宜浓度从而发挥预期疗效,而结合现象和受体介导的细胞摄取有可能使这个问题更加复杂化。消除过程作为药物全身暴露的一个关键因素,可以是众多通路的综合,包括肾脏及肝脏代谢通路以及广义的蛋白水解作用与受体介导的内吞作用。多肽和蛋白质为基础药物的药代动力学/药效学结合研究常因其与内源性物质密切的相互作用以及生理调节反馈机制而错综复杂。本文重点阐述了与大多数生物制品相关的一些主要动力学特性及过程,为具有药效特性的多肽和蛋白质疗法提供范例。理解了生物疗法和传统小分子药物之间药动学与药效学的差异,将有助于从事药物研发的科学家以及医疗保健人员在药物开发和应用药物治疗过程中用最适宜的方法去处理、评价和用药。     

治疗性蛋白药物的药动学和药效学评价

治疗性蛋白药物是一类用于治疗的高分子物质(>1kDa)可分为多肽和基因工程药物、单克隆抗体和基因工程抗体、重组疫苗等。与小分子药物相比,其具有高活性、特异性强、低毒性、生物功能明确、有利于临床应用的特点。由于其成本低、成功率高、安全可靠,故已成为医药产品中的重要组成部分。同时,由于该类药物为外源性蛋白,具有稳定性不高、分子量大以及物理化学性质与小分子药物不同等特点,其药动学和药效学研究面临许多困难。本文从药动学和药效学两个方面,综述治疗性蛋白药物的影响因素和研究方法。1治疗性蛋白药物的药动学1.1吸收由于蛋白质…     

提高酶和多肽类药物口服吸收方法及机制的研究进展

酶和多肽类药物口服生物利用度通常极低（＜1%）.笔者从可与钙锌离子结合的酶抑制剂、闭锁小带毒素蛋白、化学物质载体以及生物黏附的应用等方面对提高酶和多肽类药物口服吸收的方法及机制进行了综述;同时对新型物质（龙血内脂、啤酒酵母重组物）用于提高酶和多肽类药物口服吸收的机制和应用也进行了阐述.     

蛋白多肽类药物体内动力学分析方法的研究新进展

蛋白多肽类药物由于其在生物体内含量低、半衰期短和易受内源性物质干扰等特点而使其体内动力学的研究面临很多挑战。生物样品分析方法是进行药物体内动力学研究的基础。综述了研究蛋白多肽类药物体内动力学的常规分析方法:免疫学分析法、同位素标记示踪法、生物检定法和理化分析技术。展望了荧光标记近红外检测技术在蛋白多肽类药物体内动力学无损实时在位分析上的应用前景。     

Hanmi公司开发出长效生物载体

韩国Hanmi Pharm公司开发了一种重组生物载体，能够将多肽蛋白类药物的半衰期延长至数周。该生物载体是由一人免疫球蛋白基因序列开发的，通过在大肠杆菌培养基中高产量发酵制备。该载体利用一种非肽基聚合方式与具有活性的多肽／蛋白类生物制剂或单克隆抗体片段形成位点特异性的结合。     

电子知情同意在药物临床试验中的可行性探讨

蛋白多肽类药物脂质体是将蛋白多肽类药物用脂质体包封后形成的载药脂质体,具有靶向、缓释、良好的稳定性等优点。综述了2000年以来中国专利申请中涉及的新型蛋白多肽类药物脂质体,包括凝胶型脂质体、前体脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、柔性脂质体、pH敏感脂质体、配体修饰脂质体、磁性纳米脂质体、多囊脂质体,为继续开发新型的蛋白多肽类药物脂质体提供新的思路。     

蛋白多肽类药物脂质体中国专利技术研究进展

蛋白多肽类药物脂质体是将蛋白多肽类药物用脂质体包封后形成的载药脂质体,具有靶向、缓释、良好的稳定性等优点。综述了2000年以来中国专利申请中涉及的新型蛋白多肽类药物脂质体,包括凝胶型脂质体、前体脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、柔性脂质体、pH敏感脂质体、配体修饰脂质体、磁性纳米脂质体、多囊脂质体,为继续开发新型的蛋白多肽类药物脂质体提供新的思路。     

蛋白质、多肽类药物制剂的研究现状

目的：综述蛋白质、多肽类药物制剂的研究现状。方法：依据国内外文献进行综述,包括蛋白质、多肽类药物性能特点、已开发剂型及其制备方法,临床应用效果和发展前景内容。结果：蛋白质、多肽类药物制剂的研究是目前蛋白质、多肽类药物发展的迫切要求,但目前研究工作较少,理论基础研究则更少。结论：蛋白质、多肽类药物将成为21世纪的重要药品,我们应该加强蛋白质、多肽类药物制剂的的研究,使其更适合于临床应用的要求。