肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

人工神经网络模型在肾移植患者西罗莫司个体化给药中的应用

目的:建立人工神经网络用于估算西罗莫司血药浓度的方法。方法:收集56例肾移植患者口服西罗莫司的182份全血浓度数据,采用遗传算法配合动量法优化网络参数,建立人工神经网络,并对测试数据进行处理,验证测试结果。结果:人工神经网络平均预测误差(MPE)与平均绝对误差(MAE)分别为(0.31±1.14)、(0.89±0.77)ng·mL-1,32例/次(88.9%)血药浓度数据绝对预测误差≤2.0ng·mL-1。人工神经网络模型准确性及精密度优于多元线性回归及非线性混合效应模型。结论:人工神经网络模型可用于预测西罗莫司血药浓度,指导个体化给药。     

伏立康唑在肾移植患者中的群体药动学研究

目的：建立肾移植患者服用伏立康唑的群体药动学（PopPK）特征,探究影响伏立康唑药动学参数的因素,为临床个体化给药提供依据。方法：回顾性收集84例肾移植患者进行治疗药物监测的谷浓度和生理病理资料,利用Phoenix NLME软件建模,并用VPC法和Bootstrap法进行内部验证。结果：肾移植患者的伏立康唑的药动学特征符合一级消除一室模型,最终PopPK模型为：表观分布容积V（L）=183.69×[1+（HGB-98）×0.016]×exp（η_V）,清除率CL（L·h^-1）=7.24×[1+（ALB-36）×0.037]×exp（η_CL）。结论：血红蛋白（HGB）对V有显著影响,白蛋白（ALB）对CL有显著影响,所建PopPK模型较稳定,可以较好地描述肾移植患者伏立康唑的药动学特征。     

411例肾移植患者口服环孢素A群体药动学研究

目的:考察肾移植患者口服环孢素A的群体药动学特征。方法:用NONMEM软件,针对411例门诊肾移植患者(建模组274例,验证组137例)的1 122个时间数据进行群体药动学体内分析。结果:群体最大消除常数典型值(Vm)为:Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15·θ16(AST>50),或Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15(AST≤50);米氏常数Km(μg·L-1)=θ2·(DOSE／200)θ3·(DAY／800)θ5·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ9·(CR／110)θ12·(ALT／20)θ14;Vm和Km的个体间变异分别是25．4和14．2;个体自身的变异是18．7。结论:肾移植患者每日口服环孢素剂量和术后时间对米-曼氏模型参数影响较大,用群体药动学模型分析常规监测数据可为临床患者提供用药依据。     

西罗莫司用于肾移植患者的临床前瞻性研究

目的 探讨西罗莫司(雷帕鸣)应用于肾移植的临床疗效和安全性。方法 来自我院的首次尸肾移植患者共23例。给予本品联合环孢素和糖皮质激素的三联免疫抑制治疗。移植后48小时内开始服用本品,首次负荷剂量为6mg,维持剂量为2mg。结果 22例完成6～12个月的随访。6和12个月时急性排斥(AR)发生率分别为13．6％(3例／22例)和15．8％(3例门9例）;XAR患者经甲泼尼龙冲击治疗后逆转,继续随访半年以上。未见AR复发。主要不良反应为高脂血症(56．5％,13例／23例),减少本品用量或应用降脂药后,患者血脂降至正常或略高于正常水平。随访至今移植物血管病和心血管并发症未见增加。结论 本品联合环孢素和糖皮质激素可有效降低肾移植后AR发生率,其长期疗效有待进一步观察和研究。     

NONMEM法分析肾移植患者环孢素A的群体药动学

用HPLC和FPIA法(单克隆抗体)测定全血中环孢素A(CsA)浓度,收集临床60例肾移植患者牛奶送服CsA后浓度数据281点,应用NONMEM程序一步法估算其群体药动学参数,并定量地分析体重、年龄、性别,长期用药对清除率的影响。按口服吸收一室开放模型估算的群体药动学参数为:清除率CL(L·h^-1)、表现分布容积V_d(L)和口服吸收速率常数K_a(h^-1)分别等于59.8,227及1.28,其个体间变异Q_CL(%),Q_VL(%)及Q_Ka(%)分别为30.27,29.02和75.10,浓度观察值与模型预测值的残差变异Q_E(%)等于31.19固定效应与CL的定量关系为:以体重的0.03倍加法调整,男性较女性患者增加4.31,长期用药患者下降12.7。     

糖尿病肾移植患者环孢素A的药动学测定

目的:研究糖尿病肾移植患者环孢素A(CsA)的药动学。方法:32例肾移植患者(术前既有糖尿病史的16例)术后服用CsA达稳态后,于服药前、服药后1,2,3,4,6,8,12 h静脉取血,采用均相酶扩大免疫分析法(EMIT)测定CsA浓度,以BAPP3.0软件拟合药动学参数。结果:CsA在糖尿病肾移植患者中的消除半衰期(t1/2)和体内平均滞留时间(MRT)较非糖尿病肾移植患者显著性降低(P<0.01,P<0.05),达峰时间(tmax)显著延长(P<0.01)。达峰浓度(Cmax)分别为(1 556.7±656.9)mg.L-1和(1 409.6±478.7)mg.L-1(P<0.05),2组曲线下面积(AUC)差异无显著性。结论:糖尿病对肾移植患者术后CsA的吸收和消除过程具有一定的影响,但不影响其生物利用度。     

中国肾移植病人西罗莫司基因多态性研究

目的研究肾移植术后病人MDR1和CYP3A5基因多态性与免疫抑制剂西罗莫司临床个体化给药剂量的关系。方法采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段多态性(RFLP)的方法对105例健康受试者和50例肾移植术后的病人进行MDR1和CYPA5基因分型。使用高效液相色谱(HPLC)测定病人的西罗莫司血药浓度。比较不同基因型之间的西罗莫司的血药浓度与每公斤体重的剂量比值(c/D)的差异。结果健康受试者和肾移植病人的CYP3A5 A6986G SNPs,CYP3A5*3的发生频率分别为72.9%和71%;MDR1 C3435T SNPs的发生频率分别为51.0%和44.0%,差异均无显著意义(P>0.05)。肾移植*1/*3型病人的c/D比(362±108)μg·L~(-1)per mg·kg~(-1)和*3/*3型病人的c/D比(375±123)μg·L~(-1) per mg·kg~(-1),差异无显著意义(P>0.05),但两者c/D值均明显高于*1/*1型病人(199±65)μg·L~(-1) per mg·kg~(-1),差异具有显著意义(P<0.05)。而MDR1不同基因型对c/D的差异无显著意义。结论肾移植病人的CYP3A5基因多态性与西罗莫司血药浓度具有相关性,*1/*3型和*3/*3型病人拟取得相似的血药浓度要比*1/*1型病人服用更低剂量的西罗莫司。研究肾移植病人的CYP3A5基因型,有利于肾移植病人术后西罗莫司个体化用药方案的制定。     

群体药代动力学用于西罗莫司个体化给药研究进展

西罗莫司(免疫抑制剂)是一种新型免疫抑制剂,在临床上用于预防实体器官移植后的排斥反应。本文将影响其吸收、分布、消除的各种因素,如人口学特征、合并用药、血液生化指标、CYP3A5基因多态性、肝肾功能等,对西罗莫司群体药代动力学(PPK)参数的影响进行了综述。     

西罗莫司固体分散体在Beagle犬体内的药动学研究

目的研究自制西罗莫司固体分散片在Beagle犬体内的药动学。方法6只Beagle犬分别按单剂量给药方案和多剂量给药方案口服西罗莫司受试制剂和参比制剂;采用UPLC-MS/MS法测定Beagle犬给药后不同时间的全血血样浓度。结果西罗莫司线性范围为0.50~20.00ng·mL^-1。Beagle犬单次口服西罗莫司受试制剂和参比制剂后的C max市售片>C max自制片,T max市售片C SSmax自制片,T max市售片相似文献   

Fentanyl Pharmacokinetics in Patients Undergoing Renal Transplantation

Study Objective . To describe the pharmacokinetics of fentanyl in patients undergoing renal transplantation. Design . Prospective. Setting . A large university teaching hospital. Patients . Eight patients (mean ± SD age 35.5 ± 11.5 yrs, weight 73.4 ± 24.8 kg) with end-stage renal failure receiving kidneys from a living relative; three patients were never dialyzed, three were receiving peritoneal dialysis, and two were receiving hemodialysis. Interventions . Plasma was sampled before and at intervals up to 8 hours after intravenous injection of fentanyl 25 pg/kg before skin incision. Measurements and Main Results . Mean ± SD (range) preoperative values were blood urea nitrogen (BUN) 66 ± 30 (35–111) mg/dl; albumin 3.6 ± 0.7 (2.6-4.5) g/dl; and triglycerides 414 ± 352 (156–1270) mg/dl. Elimination half-life was 382 ± 205 minutes; volume of distribution for the central compartment 0.74 ± 0.48 L/kg; volume of distribution at steady state (Vd_ss) 3.1 ± 2.0 L/kg; total body clearance 7.5 ±5.1 ml • kg⁻¹ • min⁻¹ • A significant inverse relationship between degree of azotemia and fentanyl clearance was found. The two patients with the highest preoperative BUNs had the lowest multiple of clearance and Vd_ss, and were also the only ones to require postoperative mechanical ventilation. Conclusion . Although all patients received a kidney that functioned well after revascularization, the large intersubject variability in fentanyl kinetics may, in part, reflect their heterogeneity in dialysis status and renal failure-induced abnormalities. Marked decreases in fentanyl clearance do occur in these patients, appear to be related to very high BUN concentrations, and can lead to prolonged postoperative ventilatory depression.     

中国成年患者万古霉素群体药动学研究

目的:利用万古霉素治疗药物监测(TDM)数据建立群体药动学(PPK)模型,用于估算个体化药动学参数。方法:选择使用万古霉素成年患者,详细记录用药、TDM数据以及病理生理资料。采用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立万古霉素群体药动学模型。结果:169例患者数据来源于血液科及重症监护(ICU)病房等9个科室,共获得385个血药浓度数据,其中峰浓度39个,谷浓度346个。根据文献资料及TDM数据建立二室PPK模型,万古霉素清除率(CL)、中央室(V1)及外周室(V2)分布容积、室间清除率分别为4.08 L·h-1、21.7 L、65.3 L、5.95 L·h-1,患者肌酐清除率及体重分别对CL及V2具有显著影响。根据模型预测169位患者AUC0-24h为(450.1±231.8)mg·L-1·h。结论:本研究建立的万古霉素PPK模型可以用于中国成年患者个体化药动学参数估算。     

中国成年感染患者万古霉素群体药动学研究

目的 利用来自恩泽医疗中心3家医院的成年万古霉素治疗患者的治疗药物监测数据研究其群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）模型,并利用所建药动学参数模型和该类群体患者治疗过程中的单点谷浓度经贝叶斯反馈参数估算法计算个体化药动学参数,建立个体化给药方案。方法 收集128例患者,共监测235个血清浓度,采用Kinetica软件的PPK模块中的一室静脉给药模型通过期望最大法（EM）和贝叶斯反馈拟合数据得到基础模型。利用逐步正向回归法研究消除速率常数（Kel和Vd）与患者个体协变量肌酐（Scr）、年龄（Age）、体质量（Wt）、性别（Sex）以及合并用药之间的关系,并拟合最终模型。利用内部自举法和外部验证法对模型进行评价。结果 本研究中最终模型公式为Kel=θ₁×（Scr）^θ₂×（Sex）^θ₃,V=θ₄×（Scr）^θ₅×（Age）^θ₆×（Wt）^θ₇（θ₁=0.18;θ₂=-0.19;θ₃=-0.31;θ₄=20.85;θ₅=-0.52;θ₆=-0.23;θ₇=0.98）。最终模型对应的CL和Vd群体典型值分别为5.0 L·h^-1和66.9 L,外部验证中贝叶斯预测平均误差分别为0.8 L·h^-1和9 L。结论 本研究通过所建立的万古霉素PPK模型,较好的反应出中国成年患者的万古霉素PPK特征,贝叶斯单点反馈误差较低,为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考依据。     

不同群体肾移植患者他克莫司临床应用初步探讨

目的:探讨肾移植患者应用他克莫司适用群体.方法:51名患者分为老年、成年肝炎病毒携带者和成年非肝炎病毒携带者.观察初始剂量他克莫司的血药浓度和术后3个月、1年他克莫司维持剂量变化及急、慢性排斥反应发生情况.结果:在相似的初始剂量下,老年和成年肝炎病毒携带者他克莫司血药浓度明显高于成年非携带者,而术后3个月及1年他克莫司维持剂量又明显低于成年非携带者.随着观察延迁,成年非肝炎携带者中发生2例急性排斥反应,1例慢性排斥反应,有3例因维持剂量一直偏高,难以承担昂贵药费,改用环孢素.结论:老年、成年肝炎病毒携带者术后应首选他克莫司,既减轻和避免药物副作用,药费相对无增高.     

国人老年患者靶控输注丙泊酚的群体药代动力学

目的研究丙泊酚靶控输注用于国人老年患者的群体药代动力学。方法32例择期下腹部开腹手术的患者,ASAⅠ-Ⅱ级,年龄65～82岁的老年患者,采用靶控输注方式(以血浆浓度为靶)输注丙泊酚,丙泊酚血浆浓度为3μg·mL-1。术中取桡动脉血,以反向高效液相色谱—荧光法测定丙泊酚的血浆浓度。用NONMEM软件分析丙泊酚的药代动力学参数。结果国人老年患者靶控输注丙泊酚的药代动力学过程符合三室开放模型,年龄、瘦体重对中央室清除率有影响,性别对第三分布容积有影响。结论年龄、瘦体重、性别对国人老年患者丙泊酚的药代动力学参数有影响。群体药代动力学参数应用于个体时,应根据个体情况相应调整靶控输注的药代动力学参数,以改善靶控输注系统的精确性。     

喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学研究

目的：用非线性混合效应模型（NONMEM）方法建立喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学（PPK）模型并研究其影响因素。方法：回顾性收集304例患者的485份血药浓度数据及临床资料,血药浓度为临床常规监测采集的稳态谷浓度。采用NONMEM 软件建立中国精神分裂症及情感性障碍患者的群体药代动力学模型,并考察生理指标以及实验室指标等对喹硫平药代动力学参数的影响。采用拟合优度诊断图、自举法（bootstrap）和正态化预测分布误差法（NPDE）进行模型评估。结果：最终模型中喹硫平的表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）的群体典型值分别为 83 L·h-1和 1350 L。协变量分析结果显示年龄对喹硫平的CL/F具有显著性影响,建立的最终模型CL/F参数公式如下：CL/F（L·h-1）= 83 × (AGE /43.1)-0.301。CL/F的个体间变异和残差变异分别为20.8%和11.1%。结论：本研究为首次在中国精神分裂症及情感性障碍患者中开展的喹硫平的群体药代动力学研究,模型验证显示最终模型具有较好的稳定性和可靠性,可为其临床个体化给药提供参考依据。     

肾移植术后患者全血西罗莫司浓度监测结果分析

目的:探讨肾移植术后患者全血西罗莫司浓度的治疗窗以及西罗莫司对血常规、肝肾功能、血脂和尿蛋白的影响。方法:采用微粒子发光免疫分析技术（MEIA）测全血西罗莫司谷浓度。对3年来294例次肾移植术后患者全血西罗莫司浓度,以及西罗莫司对血常规、肝肾功能、血脂和尿蛋白的影响进行分析。结果:294例次全血西罗莫司浓度中有206例次（70%）在3～8ng·ml^-1范围内。肾移植6个月后,全血西罗莫司浓度测定值随移植时间延长而降低。服用西罗莫司后的尿蛋白数值升高,与服用之前相比差异有统计学意义（P<0.05或0.01）。结论:全血西罗莫司谷浓度治疗窗:术后1～3个月为4～6ng·ml^-1,第4～6个月为3～6ng·ml^-1,>6个月为3～5ng·ml^-1。     

西罗莫司在肝移植患者中应用的系统性评价

目的:运用循证药学方法评价西罗莫司在肝移植患者中的有效性及安全性。方法:检索2000-2009年的中国期刊网全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据医药信息系统、中国生物医学文献服务系统(CBM)、SpringerLink和PubMed等发表的西罗莫司在肝移植患者中应用的中、外文献,进行循证药学分析,采用RevMan4.2.2软件进行Meta分析。结果:共检索到文献2884篇,有7篇文献纳入研究。Meta分析显示,肝移植术后使用西罗莫司与否在患者存活情况和移植肝存活情况方面的作用差异无统计学意义(P=0.69),但使用西罗莫司可以减少急性排斥反应的发生(P=0.04),改善患者肾功能(P<0.00001)。结论:西罗莫司可以减少肝移植术后患者急性排斥反应的发生,改善肾功能,但未改善移植肝存活率。