顺铂耳毒性的研究进展

顺铂被广泛用于治疗各种癌症,但具有一定的耳毒性作用。近年来的研究发现,顺铂可通过多种途径诱导听力减退,主要包括耳蜗组织损害、氧化应激损伤和细胞凋亡等。某些基因的突变或者缺失会加重或改善顺铂造成的耳毒性。另外,铁死亡也参与顺铂引起的耳毒性作用。对顺铂耳毒性相关机制的不断研究,将促进听力保护药物的研发及临床应用。     

XIAP与顺铂诱导的感音神经性聋

顺铂是常用的化疗药物，但具有耳毒性，在很多应用高剂量顺铂治疗的患者中出现听力损失的症状。在动物实验和人的颞骨研究中也发现，顺铂可导致耳蜗多部位损伤。听力损伤的机制可能是活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生过多等的原因激发了细胞凋亡。调控细胞凋亡级联反应下游的凋亡蛋白因子可望阻止细胞凋亡和听力损失。本文对顺铂耳毒性及XIAP预防顺铂耳毒性损伤的可能机制进行综述。     

黄芪对顺铂耳毒性保护作用的实验研究

目的探讨黄芪是否对顺铂的耳毒性具有保护作用。方法健康SD大鼠40只随机分成4组,每组10只。对照组：生理盐水2ml／d腹腔注射6天;黄芪组：黄芪注射液5g·kg^-1·d。腹腔注射6天;顺铂组：顺铂4mg·kg^-1·d^-1腹腔注射6天;顺铂加黄芪组：腹腔注射黄芪5g·kg^-1·d^-1加顺铂4mg·kg^-1·d^-16天。用药前及用药后第7天行畸变产物耳声发射（DPOAE）检测,然后处死大鼠。每组半数动物冰冻连续切片,DNA末端转移酶介导的缺口末端标记法（TUNEL）检测毛细胞凋亡;半数动物扫描电镜观察毛细胞形态。结果顺铂组用药后DPOAE幅值下降,毛细胞受损,并可观察到凋亡细胞,与对照组及黄芪组比较差异具有显著统计学意义（P〈0．01）。顺铂加黄芪组用药后DPOAE幅值上升,毛细胞受损减轻,凋亡细胞数量减少,与顺铂组比较,差异有统计学意义（P〈0.05）.结论黄芪能有效保护耳蜗免受顺铂的耳毒性损伤。     

成年鼠耳蜗听觉细胞自然培养诱导毛细胞样细胞的产生

近年来的研究证实耳毒性药物损伤后的哺乳动物前庭上皮中可见有丝分裂活动以及不成熟毛细胞的出现,许多学者推断哺乳动物前庭中存在毛细胞的前体细胞。而在哺乳动物的耳蜗听觉上皮中是否也存在听觉毛细胞的前体细胞以及听觉毛细胞能否再生仍有争议。本研究对成年鼠耳蜗听觉上皮细胞进行体外培养,试图寻找听觉毛细胞的前体     

成年鼠耳蜗听觉细胞自然培养诱导毛细胞样细胞的产生

近年来的研究证实耳毒性药物损伤后的哺乳动物前庭上皮中可见有丝分裂活动以及不成熟毛细胞的出现，许多学者推断哺乳动物前庭中存在毛细胞的前体细胞。而在哺乳动物的耳蜗听觉上皮中是否也存在听觉毛细胞的前体细胞以及听觉毛细胞能否再生仍有争议。本研究对成年鼠耳蜗听觉上皮细胞进行体外培养，试图寻找听觉毛细胞的前体细胞，为治疗蜗性聋及进一步研究提供理论依据。     

铜转运蛋白与顺铂耳毒性研究

顺铂是临床上常用的化疗药物,具有抗肿瘤谱广、临床效果显著、价格低廉等优点,然而其耳毒性一直是困扰临床工作者的难题。近年研究发现铜转运蛋白在顺铂进出细胞过程中发挥重要作用。本文就铜转运蛋白与顺铂耳毒性研究的国内外最新进展做一综述。     

顺铂对曾暴露噪声豚鼠的耳毒性

本文报告了顺铂对豚鼠的正常听力耳和噪声性聋耳产生的毒性作用。已知顺铂有耳毒性,经内耳组织病理学观察可见螺旋器外毛细胞结构破坏(底转破坏最重),血管纹变性,螺旋神经节细胞和蜗神经退变。听力损伤首先表现于高频,随药物剂量增加逐渐累及低频。损伤为永久性或部分可逆性,但也有完全恢复的报导。作者选耳动反射明显的有色及白色豚鼠各10只,按以下程序:测A B R阈值-单耳噪声暴露-测阈值-给顺铂处理-测阈值-3周后再测阈值-灌流固定内耳完成实验。A B R刺激分别为0.8、1.6、3.15、6.3、12.5、16和20KHz,听觉诱发反应从麻醉后     

银杏叶提取物对顺铂耳蜗毒性的拮抗作用

目的 研究银杏叶提取物对顺铂耳毒性的拮抗作用。方法 杂色健康豚鼠27只，随机分为生理盐水组、顺铂（CDDP）组、银杏叶提取物（Egb CDDP）组，动态观察动物听阈变化及耳蜗外毛细胞形态学改变，并在损伤6天后，观察外毛细胞损伤率、耳蜗毛细胞凋亡情况。结果 CDDP组听阈及外毛细胞损伤率显著性升高，凋亡现象明显；Egb CDDP组外毛细胞的损伤率及听阈损伤均明显减轻，仅出现早期凋亡表现；生理盐水组各项指标均无明显变化。结论 Egb对顺铂所致的耳毒性具有明显拮抗作用。     

自噬与凋亡在药物致耳毒性中的研究进展[综述]

耳蜗毛细胞的正常功能依赖于细胞内稳态的维持,细胞被耳毒性药物如顺铂和氨基糖苷类抗生素损伤后会发生坏死和凋亡,不易再生。自噬和凋亡是细胞程序性死亡的两种方式,对维持机体内环境稳态和正常发育有重要意义,这两者拥有一些共同的调节蛋白,因此存在交互作用。自噬在早期具有促细胞存活,在晚期具有促细胞死亡的双重作用,机制复杂,研究毛细胞被耳毒性药物损伤后自噬与凋亡的关系以及转化机制有重要意义。本文就耳毒性药物作用下耳蜗毛细胞中自噬的作用及其与凋亡可能的关系研究做一综述。     

顺铂及其耳毒性

顺铂是一种用于化疗的铂制剂，在临床上广泛应用于抗肿瘤治疗。然而由于顺铂所具有的肾毒性和耳毒性以及神经毒性等毒副作用，致使其临床应用受到一定的限制。顺铂损害耳蜗的三个主要靶目标分别是血管纹和毛细胞以及螺旋神经节，这三个靶目标在顺铂的作用下都以细胞凋亡的方式实现其程序化自我毁灭，因此顺铂耳中毒模型是一个典型的内耳细胞凋亡模型。顺铂造成的细胞内氧自由基活动增加和抗氧化酶类的活性丧失是产生细胞损害的重要因素之一，因而抗氧化治疗可有效降低顺铂对耳蜗中上述三个靶目标的破坏程度。顺铂在Caspase（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）径路上激发的毛细胞凋亡是首先启动Caspase－8的活动，说明毛细胞膜表面的细胞死亡因子受体是顺铂诱导毛细胞凋亡的一根导火索；螺旋神经节细胞的凋亡却是被顺铂同时启动了Caspase－8和Caspase－9，因此螺旋神经节细胞的凋亡不但是因为细胞膜表面的死亡因子受体因受顺铂刺激而发出凋亡的信号，而且还会被从线粒体释放出的细胞色素C启动其凋亡自毁程序。肿瘤抑制基因p53是出现在顺铂耳中毒早期的一个促使细胞凋亡的重要“杀手”，应用Superarray技术发现顺铂激发的耳蜗毛细胞和螺旋神经节凋亡基因主要涉及p53，肿瘤坏死因子家族，Death domain family（死亡结构域家族），Bcl－2family，Card family（Caspase相关的招募域家族），和GTP signal transdution（三磷酸鸟苷信号转导）等多条凋亡通路，其中p53信号通路是顺铂诱导毛细胞和螺旋神经节凋亡的主线，因此应用p53抑制剂－Pifithrin仅可以通过有效阻止p53的活动而减轻顺铂诱导的毛细胞凋亡。分裂素激活的蛋白激酶在顺铂诱导的内耳细胞凋亡过程中也扮演了重要的角色．应用PD98059可以通过暂时抑制分裂素激活的蛋白激酶活性和p53磷酸化以及Caspase的活动延迟耳蜗毛细胞凋亡的起始阶段，但不能完全阻止病变的扩展，因而PD98059对顺铂引起的耳蜗毛细胞凋亡仅具有短期保护效应。