Oct-4基因在胃癌顺铂耐药中的作用

目的:建立胃癌BGC-823顺铂耐药细胞株,研究Oct-4基因在胃癌顺铂耐药中的作用。方法:使用顺铂逐步增加剂量法诱导胃癌BGC-823细胞,以建立其多药耐药细胞株BGC-823/DDP;MTT细胞毒实验检测顺铂对肿瘤细胞的细胞毒作用;半定量RT-PCR检测Oct-4基因的表达;基因转染干扰Oct-4表达;Western blot实验检测Oct-4蛋白的表达改变。结果:经过30～34周的诱导我们建立了胃癌BGC-823顺铂耐药细胞株;MTT细胞毒实验结果显示顺铂对BGC-823和BGC-823/DDP细胞的IC50值分别为(2.33±0.12)和(21.46±0.97)μmol/L(P<0.01),与BGC-823细胞比较,BGC-823/DDP细胞对顺铂耐药是其9.21倍;半定量RT-PCR检测显示胃癌耐药株BGC-823/DDP高表达Oct-4基因;Western blot结果显示化学合成的siRNA可以靶向下调Oct-4蛋白的表达;siRNA干扰BGC-823/DDP细胞Oct-4基因的表达后,BGC-823/DDP细胞对顺铂的的IC50值从(22.04±1.84)μmol/L减小到(6.15±0.53)μmol/L,二者差异具有统计学意义(P<0.01)。结论:研究结果表明,Oct-4基因的高表达在胃癌顺铂的耐药中起着重要的作用。     

格尔德霉素与抗肿瘤药物的协同作用

目的　研究格尔德霉素(Geldanamycin ,GDM)对人肝癌BEL-7402细胞周期的影响及顺铂和丝裂霉素C等药物联用GDM后的体外体内抗肿瘤作用。方法　用MTT法检测药物对肝癌BEL-7402细胞的生长抑制作用;流式细胞术分析细胞周期;小鼠移植性肝癌22模型研究药物的体内抗肿瘤作用。结果　MTT法测得GDM对BEL7402细胞的生长抑制作用IC₅₀为0.28μmol·L^-1。GDM 0.1,1.0和10μmol·L^-1处理BEL-7402细胞,引起S期细胞比例下降和G2/M期的明显阻断。在较低浓度,GDM 0.1μmol·L^-1和0.2 μmol·L^-1均增强一系列化疗药物包括顺铂、丝裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷对BEL-7402细胞的细胞毒作用。小鼠移植肝癌22模型中,GDM 0.38mg·kg-1增强顺铂和丝裂霉素C的抗肿瘤作用。协同作用十分显著,CDI<0.7。结论　这些结果提示GDM作为以抑制热休克蛋白90 (Hsp90 )功能为靶点的生化调节剂可能应用于肿瘤联合化疗的前景。     

Effect of Oct-4 on chemosensitivity of cisplatin against gastric cancer cells

目的:建立胃癌BGC-823顺铂耐药细胞株,研究Oct-4基因在胃癌顺铂耐药中的作用.方法:使用顺铂逐步增加剂量法诱导胃癌BGC-823细胞,以建立其多药耐药细胞株BGC-823/DDP; MTT细胞毒实验检测顺铂对肿瘤细胞的细胞毒作用;半定量RT-PCR检测Oct-4基因的表达;基因转染干扰Oct-4表达;Western blot实验检测Oct-4蛋白的表达改变.结果:经过30～34周的诱导我们建立了胃癌BGC-823顺铂耐药细胞株;MTT细胞毒实验结果显示顺铂对BGC-823和BGC-823/DDP细胞的IC50值分别为(2.33±0.12)和(21.46±0.97)μmol/L(P＜0.01),与BGC-823细胞比较,BGC-823/DDP细胞对顺铂耐药是其9.21倍;半定量RT-PCR检测显示胃癌耐药株BGC-823/DDP高表达Oct-4基因;Western blot结果显示化学合成的siRNA可以靶向下调Oct-4蛋白的表达;siRNA干扰BGC-823/DDP细胞Oct-4基因的表达后,BGC-823/DDP细胞对顺铂的的IC50值从(22.04±1.84) μmol/L减小到(6.15±0.53)μmol/L,二者差异具有统计学意义(P＜0.01).结论:研究结果表明,Oct-4基因的高表达在胃癌顺铂的耐药中起着重要的作用.     

格尔德霉素与抗肿瘤药物的协同作用(英文)

目的　研究格尔德霉素 (Geldanamycin ,GDM)对人肝癌BEL 74 0 2细胞周期的影响及顺铂和丝裂霉素C等药物联用GDM后的体外体内抗肿瘤作用。方法　用MTT法检测药物对肝癌BEL 74 0 2细胞的生长抑制作用 ;流式细胞术分析细胞周期 ;小鼠移植性肝癌 2 2模型研究药物的体内抗肿瘤作用。结果　MTT法测得GDM对BEL 74 0 2细胞的生长抑制作用IC50 为 0 2 8μmol·L-1。GDM 0 1,1 0和 10 μmol·L-1处理BEL 74 0 2细胞 ,引起S期细胞比例下降和G2 M期的明显阻断。在较低浓度 ,GDM 0 1μmol·L-1和 0 2 μmol·L-1均增强一系列化疗药物包括顺铂、丝裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷对BEL 74 0 2细胞的细胞毒作用。小鼠移植肝癌 2 2模型中 ,GDM 0 38mg·kg-1增强顺铂和丝裂霉素C的抗肿瘤作用。协同作用十分显著 ,CDI <0 7。结论　这些结果提示GDM作为以抑制热休克蛋白 90 (Hsp90 )功能为靶点的生化调节剂可能应用于肿瘤联合化疗的前景     

马蔺子素联合化疗药对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响

目的研究马蔺子素联合化疗药对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响。方法采用MTT法测定马蔺子素及其联合顺铂、多柔比星、5-氟尿嘧啶对人肝癌细胞SMMC-7721、人结肠癌细胞LOVO、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞BGC-823和人乳腺癌细胞MCF-7的抑制作用。流式细胞仪检测马蔺子素(0.5μg/mL)组、顺铂(5μg/m L)组、多柔比星(0.5μg/mL)组、5-氟尿嘧啶(500μg/mL)组、联合用药组(0.5μg/mL马蔺子素+5μg/mL顺铂组、0.5μg/mL马蔺子素+0.5μg/mL多柔比星组、0.5μg/mL马蔺子素+500μg/mL 5-氟尿嘧啶组)对A549细胞凋亡和周期变化情况的影响。结果马蔺子素对肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用,IC_(50)值分别为10.43、1.94、8.73、3.37、4.89μg/mL。马蔺子素与顺铂、多柔比星、5-氟尿嘧啶联合作用后,均能明显增加后者对A549细胞增殖的抑制作用,二者有明显的协同作用。单用5-氟尿嘧啶、顺铂和多柔比星,A549细胞比例分别在G_0/G_1、S和G_2/M期均显著增加,且与马蔺子素合用后A549细胞比例在相应周期均显著增加(P0.05)。合用组肿瘤细胞凋亡率也显著升高(P0.05)。与对照组比较,顺铂、多柔比星和5-氟尿嘧啶单用及与马蔺子素合用均可显著升高细胞的凋亡率(P0.05),且马蔺子素与顺铂或多柔比星联合用药时,细胞凋亡率显著高于单独使用相应的化疗药(P0.05)。结论马蔺子素联合化疗药能明显抑制肿瘤细胞的增殖,其机制与影响细胞周期调控和诱导细胞凋亡有关。     

赛特铂抗肿瘤作用的临床前观察

目的观察赛特铂临床前抗肿瘤作用.方法体外观察赛特铂对人卵巢癌细胞A2780,肺腺癌细胞A549,结肠癌细胞HCT8,乳腺癌细胞MCF7和前列腺癌细胞DU145等10株人肿瘤细胞的细胞毒作用.体内观察赛特铂对人卵巢癌A2780,小鼠肉瘤S180和小鼠肝癌HepS的生长抑制作用.结果赛特铂的体外体内作用强度与对照药顺铂相当.对10种肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50为0.51～3.29μmol·L-1,平均IC50为(1.44±0.32)μmo1·L-1;体内口服给药明显抑制裸鼠人卵巢癌A2780,小鼠肉瘤S180和小鼠肝癌HepS的生长,抑制率分别为61.3%,57.9%和50.6%.结论赛特铂的体外细胞毒和体内口服抗小鼠肿瘤生长抑制作用均与顺铂相仿.     

雷尼替丁对体外培养乳鼠心肌细胞自发性搏动及动作电位的影响

本实验以培养大白鼠乳鼠心肌细胞为模型,观察了雷尼替丁对培养心肌细胞自发性搏动频率及动作电位的影响.结果表明:雷尼替丁1～100μmol·L~(-1)对正常心肌细胞搏动频率影响不大,但100μmol·L~(-1)可以阻止组胺10μmol·L~(-1)引起的心肌细胞搏动频率的增快,而对异丙肾上腺素2μmol·L~(-1)引起的心肌细胞搏动频率无明显抑制作用.组胺10μmol·L~(-1)可以使心肌细胞动作电位的APA,V_(max)及OS明显增高,APD_(50)和APD_(90)明显延长,SCL明显缩短.雷尼替丁100μmol·L~(-1)可以抑制此反应.以上结果,说明雷尼替丁对组胺增高所致的心律失常可能有防治作用.     

痛啡肽抑制豚鼠气道兴奋性非肾上腺素能非胆碱能反应

目的:研究痛啡肽(Nociceptin,NC)及U-50488H对豚鼠离体支气管环的非肾上腺素能非胆碱能兴奋(eNANC)所致收缩的抑制作用。方法:记录电场刺激及辣椒素引起标本eNANC反应的收缩张力,了解NC及U-50488H的作用。结果:NC 0.001-0.1μmol·L~(-1)可抑制标本的eNANC收缩。与对照组相比,NC 0.01μmol·L~(-1)抑制收缩达(43±31)％;预用纳洛酮0.1μmol·L~(-1)后,NC仍抑制收缩达(46±28)％。IC_(50)(95％可信限)是6.12(3.8-9.9)nmol·L~(-1)。U-50488H 0.01 -1μmol·L~(-1)可抑制eNANC收缩,其IC_(50)(95％可信限)为1.08(0.5-2.2)μmol·L~(-1),但是U-50488H 0.1μmol·L~(-1)的抑制作用可被纳洛酮0.1μmol·L~(-1)完全取消。辣椒素0.01-1μmol·L~(-1)可引起eNANC收缩,NC 0.01μmol·L~(-1)和U-50488H 0.1μmol·L~(-1)均不能明显影响辣椒素的作用。外源性神经激肽A 0.01μmol·L~(-1)引起的收缩不受NC和U-50488H 0.1μmol·L~(-1)的影响。结论:NC非纳洛酮敏感地抑制电场刺激引起的豚鼠气道eNANC反应;U-50488H通过激动阿片受体而抑制电场刺激引起的豚鼠气道eNANC反应。     

乙烷硒啉在大鼠和结肠癌荷瘤裸鼠体内的组织分布研究

目的:考察抗肿瘤新药乙烷硒啉在大鼠和结肠癌荷瘤裸鼠体内的组织分布规律。方法:采用荧光分光光度法和液相色谱-质谱联用法分别测定SD大鼠和人结肠癌LS174T细胞荷瘤裸鼠灌服乙烷硒啉后各组织中药物浓度经时变化。结果:大鼠灌服乙烷硒啉2 h后,药物广泛分布于各组织,以胃肠及其内容物、肝、肾中含量最高;24 h肝肾组织硒浓度分别为(6.14±0.87)和(6.93±0.94)μg.g-1,同时间点血液中硒浓度为(4.43±1.65)μg.mL-1;48 h后除肾脏外,其他各组织硒浓度数值均低于血硒浓度。结肠癌裸鼠给药后1 h即可见原形药迅速分布于各组织,至24 h肾脏药物浓度达峰值,而其他组织中药物浓度显著降低,至48 h肿瘤中仍可检测出较高药物浓度。结论:乙烷硒啉口服给药后在大鼠和结肠癌荷瘤裸鼠体内均可广泛分布,并对肿瘤组织具有一定选择性,其组织分布特点可能与药物的代谢排泄途径相关。     

8-氯腺苷抑制人胃癌细胞增殖相关信号蛋白的作用

目的探讨8-氯腺苷是否会影响肿瘤细胞的表皮生长因子受体(EGFR)及其相关信号蛋白的表达。方法人胃癌BGC-823细胞与不同浓度8-氯腺苷共孵育。SRB染色法观察细胞增殖;Western蛋白印迹法观察细胞增殖相关信号蛋白的表达。结果8-氯腺苷1.0,2.5,5.0,7.5和10μmol·L-1作用24h,浓度依赖性抑制BGC-823细胞增殖,抑制率分别为19.7%,31.8%,40.1%,49.8%和56.7%。7.5μmol·L-18-氯腺苷作用BGC-823细胞24,48和72h,抑制率分别为49.8%,49.1%和45.6%。Western蛋白印迹结果表明,8-氯腺苷2.5~7.5μmol·L-1作用24h,BGC-823细胞EGFR蛋白表达减少;Raf-1蛋白表达变化不显著;p-MEK和p-ERK磷酸化蛋白表达增加。结论8-氯腺苷可抑制BGC-823细胞增殖;改变EGFR-Raf/MEK/ERK等一系列信号蛋白的表达可能是其抑制细胞增殖的重要途径之一。     

尼美舒利与阿霉素联合应用对肝癌HepG_2细胞增殖及凋亡的影响

目的探讨尼美舒利(n im esu lide,NIM)联合阿霉素(adriamyc in,ADM)对人肝癌细胞株HepG2的增殖抑制及诱导凋亡作用。方法采用MTT比色法检测药物的生长抑制作用,应用金正均法判断两药的相互作用,吖啶橙荧光染色观察细胞的形态学改变,流式细胞仪(flow cytom etry,FCM)检测细胞凋亡率。结果MTT结果显示NIM(25、50、100μmol.L-1)与ADM(0.156,0.313,0.625 mg.L-1)联合应用对人肝癌细胞株HepG2的增殖抑制均有不同程度的协同作用(q>1.15),联合用药组与ADM各单药组相比差异有显著性(P<0.01)。吖啶橙荧光染色可见典型的凋亡形态学特征。FCM检测凋亡显示NIM 100μmol.L-1和ADM2.5 mg.L-1单独及联合应用48 h后DNA直方图上均出现典型的亚二倍体“凋亡峰”,联合用药组凋亡率(19.6%)明显高于各单独用药组(2.48%和10.6%)。结论NIM与ADM联合应用具有协同抑制人肝癌细胞株HepG2细胞增殖与诱导其凋亡作用。     

Evaluation of the mTOR inhibitor, everolimus, in combination with cytotoxic antitumor agents using human tumor models in vitro and in vivo

The aim was to determine the potential of the allosteric mammalian target of rapamycin inhibitor, everolimus, to act in combination with cytotoxic anticancer compounds in vitro and in vivo. A concomitant combination in vitro showed no evidence of antagonism, but enhanced the antiproliferative effects (additive to synergistic) with cisplatin, doxorubicin, 5-fluorouracil, gemcitabine, paclitaxel, and patupilone. Everolimus (1-5 mg/kg/d orally) was evaluated for antitumor activity in vivo alone or in combination with suboptimal cytotoxic doses using athymic nude mice bearing subcutaneous human H-596 lung, KB-31 cervical, or HCT-116 colon tumor xenografts. Everolimus monotherapy was very well tolerated and caused inhibition of tumor growth, rather than regression, and this was associated with a dose-dependent decline in tumor pS6 levels, a key downstream protein of mammalian target of rapamycin. At the doses used, the cytotoxics inhibited tumor growth and caused tolerable body-weight loss. Concomitant combinations of cisplatin, doxorubicin, paclitaxel, or patupilone with everolimus produced cooperative antitumor effects, in some cases producing regressions without clinically significant increases in toxicity. In contrast, combinations with gemcitabine and 5-fluorouracil were less well tolerated. Alternative administration schedules were tested for cisplatin, gemcitabine, or paclitaxel combined with everolimus: these did not dramatically affect cisplatin or gemcitabine activity or tolerability but were antagonistic for paclitaxel. Everolimus showed promising maintenance activity after treatment with doxorubicin or paclitaxel ceased. Overall, the results confirm that everolimus is an effective, well-tolerated suppressor of experimental human tumor growth, and although it did not show strong potentiation of efficacy, antitumor activity in vivo was increased without marked increases in toxicity, supporting clinical use of everolimus as a partner for conventional cytotoxics.     

蛋白激酶抑制剂staurosporine增强抗癌药对肿瘤细胞的杀伤

蛋白激酶抑制剂staurosporine 5 ng·ml^-1阻断人胚肺2BS细胞于G₁/S边界,而不影响人胃癌BGC-823细胞的周期运行。细胞周期时相特异药物阿霉素、阿糖胞苷或博莱霉素A₅与staurosporine合用,2BS细胞和BGC-823细胞的IC₅₀均发生改变,显示低剂量staurosporine增强抗癌药对肿瘤细胞的杀伤。用谷胱甘肽(GSH)的荧光探针mBCL测定不同细胞周期时相的GSH,发现staurosporine使2BS细胞中GSH含量显著增高,而使BGC-823细胞中GSH含量显著下降。Staurosporine对正常和肿瘤细胞周期行进及胞内GSH水平的不同影响,可能是它增强抗癌药物对肿瘤细胞杀伤作用的原因。     

七氟醚对非去极化肌松药与肌肉型乙酰胆碱受体作用的影响

目的探讨七氟醚增强非去极化肌松药肌松作用的机制。方法从大鼠肌肉提取多聚腺嘌呤mRNA,注入去膜的非洲爪蟾卵母细胞以表达有功能的离子通道,利用电压钳技术记录电压依赖性的离子通道电流。建立七氟醚、罗库溴铵和维库溴铵分别抑制乙酰胆碱所引起电流的量效曲线,再研究给予相当于50%抑制率浓度的七氟醚后,罗库溴铵和维库溴铵抑制作用的变化。结果七氟醚、罗库溴铵和维库溴铵均能产生快速、稳定、可逆、浓度依赖性的抑制。达到50%抑制率的浓度分别是823μmol.L-1(95%C I:681~997μmol.L-1)、33.4 nmol.L-1(95%CI:27.1~41.7nmol.L-1)和9.2 nmol.L-1(95%CI:7.9~12.3 nmol.L-1)。联合使用七氟醚、非去极化肌松药时,七氟醚增强非去极化肌松药的抑制效应。结论七氟醚增强非去极化肌松药肌松作用的机制可能是在受体水平增加拮抗剂的亲和力。     

酪氨酸激酶抑制药SHR115723的药效学及药动学

目的对SHR115723进行初步体外和体内药效学、药动学研究,并与舒尼替尼进行比较,以了解SHR115723新药开发的潜力。方法用磺酰罗丹明B蛋白染色法检测药物对人脐静脉内皮细胞体外生长的抑制作用,用裸小鼠异体移植入结肠癌HT-29模型检测药物体内的抗肿瘤作用,应用高效液相色谱-紫外检测法进行大鼠体内的药动学研究。结果SHR115723和舒尼替尼对人脐静脉内皮细胞增殖的IC_(50)分别为(1.3±s 0.3)和(0.78±0.23)μmol·L~(-1)。SHR115723和舒尼替尼对裸小鼠异体移植人结肠癌HT-29生长具有明显的抑制作用。SHR115723的AUC和c_(max)高于舒尼替尼,但V_d较小。结论SHR115723具有明显的抗肿瘤作用,具有一定的新药开发潜力。     

Augmented antitumor effects of combination therapy with VEGF antibody and cisplatin on murine B16F10 melanoma cells

Our previous studies with EAC tumor model demonstrated that a VEGF polyclonal antibody combined with cisplatin inhibited tumor growth. Here we report the antitumor effect of VEGF antibody plus cisplatin on a murine metastatic tumor model specially emphasizing its effect on different angiogenic parameters both in vitro and in vivo. Mouse B16F10 melanoma cells were cultured in vitro in DMEM media containing 10% FBS, nonessential amino acids and antibiotics in a 5% CO(2) incubator at 37 degrees C and the effect of VEGF antibody singly and in combination with cisplatin on this cell was assessed by MTT assay, matrigel invasion study and MMP-9 expression study in vitro. In vivo studies were performed by two tumor models viz B16F10 solid tumor model and B16LuF10 lung tumor model. The mice treated with VEGF antibody (PAb) alone, cisplatin alone and combination of VEGF antibody and cisplatin on alternative days from the next day of tumor transplantation. Antitumor as well as antiangiogenic efficacy was monitored by measuring tumor burden, survivability, MVD measurement, serum NO value measurement and bcl-2 expression study. It was observed that administration of combined therapy with VEGF antibody and cisplatin augmented antitumor activity in B16F10 melanoma models than the either agents alone. Thus our experiments show a successful VEGF antibody based combination therapy with cisplatin and suggests that the enhancement of antitumor activity could be explained by a concomitant effect on both endothelial and tumor cell compartment.     

盐酸拓扑替康脂质体的体外细胞毒及体内抗肿瘤作用

目的对抗癌药物盐酸拓扑替康普通脂质体(Plain L)及PEG修饰脂质体(PEG L)的体外细胞毒及体内抗肿瘤作用进行研究。方法采用噻唑蓝(MTT)比色法测定Plain L与PEG L对人卵巢癌细胞A2780和人结肠直肠癌细胞HCT 8的抑制作用;对荷肝癌H22小鼠尾静脉注射给药进行Plain L、PEG L的体内抑瘤试验。结果与游离药物相比,Plain L、PEG L的细胞毒作用增强,对体外培养的人卵巢癌A2780细胞的IC50分别为(9.26±2.14)mg.L-1和(2.36±1.08)mg.L-1,相比于游离药物[IC50=(25.45±1.69)mg.L-1]分别降低了63.6%(P<0.005)和90.7%(P<0.001);对HCT 8细胞,Plain L[IC50=(10.66±1.25)mg.L-1]与PEG L[IC50=(4.50±0.31)mg.L-1]的细胞毒作用也强于游离药物[IC50=(16.72±2.45)mg.L-1],分别是游离药物的1.5倍(P<0.001)和3.6倍(P<0.005)。体内抑瘤实验结果表明,游离药物、Plain L与PEG L体积抑瘤率分别为58.2%、67.6%、83.5%,质量抑瘤率分别为56.3%、69.6%、85.7%;与游离药物相比,Plain L与PEG L的体内抗肿瘤作用明显提高。结论与游离药物相比,脂质体包封提高了盐酸拓扑替康的体外细胞毒作用及体内抗肿瘤效果,而经PEG修饰的脂质体相比于普通脂质体体内、外抗肿瘤效果更强。     

The activity profile of the hexacyclic camptothecin derivative DX-8951f in experimental human colon cancer and ovarian cancer

DX-8951f or exatecan mesylate ((1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-10-13(9H,15H)-dione methanesulfonate dihydrate), is a new water-soluble derivative of camptothecin. We determined the activity of DX-8951f in experimental human colon cancer and ovarian cancer, being tumor types sensitive to camptothecins. With the use of the MTT assay, DX-8951f was more potent than SN-38 in four out of five human colon cancer cell lines and three out of four human ovarian cancer cell lines (P<0.05). DX-8951f was considerably more potent than topotecan in all cell lines tested (P<0.05). Prolonged exposure to DX-8951f resulted in a greater increase in inhibition of cell proliferation as compared to that obtained with SN-38 or topotecan (P<0.05). Overexpression of Pgp, MRP1, and LRP did not affect the in vitro activity of DX-8951f. DX-8951f administered daily x 5 or weekly x 2 resulted in growth inhibition <50% in two human colon cancer xenografts grown s.c. in nude mice. In three human ovarian cancer xenografts, however, >50% growth inhibition was observed at both schedules. In the OVCAR-3 human ovarian cancer model, DX-8951f showed considerably greater activity than topotecan (P<0.01). DX-8951f combined with cisplatin or paclitaxel did not indicate the presence of a pharmacological interaction. In OVCAR-3 xenografts the combination was clearly more effective than DX-8951f alone, as the number of complete remissions increased substantially. In conclusion, this study shows that DX-8951f is highly potent in vitro and highly effective in experimental human ovarian cancer in vivo. Prolonged exposure to DX-8951f in vitro greatly increased the antiproliferative effects, which may be a rationale for testing a continuous infusion schedule in the clinic. Addition of cisplatin or paclitaxel improved the in vivo antitumor effects of DX-8951f.