抗体偶联药物的研发进展和挑战

抗体偶联药物（ADC）由单克隆抗体与不同数目的小分子毒素通过连接子偶联组成,是近年来肿瘤学发展较快的药物类别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点,ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞,较化疗药物不良反应更低,较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效,是近年来肿瘤创新药研发的热点。随着新一代工程抗体展现出良好的治疗前景以及新药研发技术的不断突破,抗体偶联药物经历了三个发展阶段,技术日臻成熟,但ADC药物还存在诸多问题和挑战。本文主要从抗体偶联药物的研发历程、抗体、连接子、偶联技术及细胞毒素的类型等方面进行综述,为ADC创新药物研发提供参考。     

抗体药物偶联物相关药物性肝损伤研究进展

抗体药物偶联物（ADC）通过将细胞毒药物与单克隆抗体偶联实现有效载荷的靶向递送，为恶性肿瘤治疗提供了一种有效治疗手段。随着ADC在全球范围内越来越多地应用于肿瘤治疗，其导致的用药相关不良反应日益受到关注。其中，ADC导致的药物性肝损伤是最常见的不良反应之一，临床治疗过程中应积极关注，并根据肝损伤程度采取相应的管理措施。通过对ADC导致肝损伤不良反应的临床表现、发生率以及发生机制等进行回顾性分析，并对ADC导致肝损伤后的应对处置进行归纳综述，以期为ADC临床合理用药提供参考。     

Spirogen公司与Genentech公司联合开发抗体-药物结合物类抗癌药

专门研发DNA序列靶向抗癌药的英国Spirogen公司目前已与Genenteeh公司达成合作协议,使用Spirogen公司研制的吡咯并苯并二氮杂革类（PBDs）药物及相关键合技术,共同开发抗体一药物结合物（ADCs）类抗癌药。ADCs是由一种特异性单克隆抗体与一种化疗药物键合而成,其将抗体的靶向性和细胞毒药物的抗癌活性融于一身,更具肿瘤的靶向治疗活性,降低了传统化疗药物的毒副作用。     

抗肿瘤抗体偶联药物靶向递送的研究进展

抗体与抗原结合的靶向递送是一种精准的递药方式,由于其高特异性和亲和力被视为理想的靶向递药方式之一,这为成功解决抗肿瘤治疗中化疗药物选择性差的问题开辟了新的道路。当前,利用单克隆抗体与靶抗原结合的抗体偶联药物(antibody drug conjugates,ADCs)研究成为分子靶向治疗的研究热点,本文就ADCs靶向递送的作用机制、靶向策略和靶向递送进展进行综述,以期为临床开发新的ADCs提供参考。     

抗 EGFR 单克隆抗体偶联载紫杉醇纳米粒对胃癌肿瘤靶向性能力研究

目的：为了增强载药纳米粒靶向肿瘤的能力,将载药纳米粒与抗上皮生长因子细胞增殖和信号传导受体（EGFR）单克隆抗体偶联,探究该偶联是否会增加胃癌肿瘤靶向性。方法将制备好的载药纳米粒在羟基胶乳微球偶联抗体（EDC）的作用下通过酰胺反应与抗 EGFR 单克隆抗体进行偶联,制备成载药免疫纳米粒。通过透析袋法测定纳米粒体外缓释效果,用 ELISA 法测定抗体与载药纳米粒偶联率,最后采用荧光标记法对胃癌模型鼠进行活体成像结果纳米粒表面光滑,分布均匀,粒径在200～300 nm 间,载药量为61．02％,并且具有缓慢释药的效果,抗体与载药纳米粒的偶联率达到了70％,最终荧光活体成像的结果显示,此免疫载药抗体具有靶向胃肿瘤的效果。结论我们制备的免疫纳米粒既可以缓释药物也存在一定肿瘤靶向性,所以将抗体与载药纳米粒偶联,可以增加肿瘤病灶处局部的药物浓度,以此来缓解抗肿瘤药物对人体其他正常组织毒副作用。     

从抗体偶联药物浅谈药物创新

抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates,ADCs)已发展至第三代,采用更先进的偶联技术,使单克隆抗体更精准的偶联细胞毒药物,经抗体、毒素药物筛选,连接物及偶联技术优化等措施,最大程度减少ADCs的非靶向性,减小全身毒性,进一步提高ADCs的安全性和有效性.本文由数据库结合已有报道分析国际已上市及...     

抗体偶联药物研究进展

抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugates,ADCs)由“弹头”药物(细胞毒药物)、抗体以及偶联抗体和药物的偶联链3部分组成,其作为一种新型药物,结合了抗体的靶向特异性和小分子药物的细胞毒作用,已成为当今肿瘤研究领域的热点。根据其细胞毒药物来源可分为陆地与海洋两大类,本文总结了近年来这两大类抗体偶联药物的研究进展,并从靶点的特异性、抗体的亲和力、高效的细胞毒分子及合适的偶联链等方面对ADCs的发展关键进行了简要评述。     

抗体偶联药物及其体内外代谢的研究进展

抗体偶联药物（ADC）是由单克隆抗体和细胞毒性有效载荷通过连接子偶联而成,结合了单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子高效杀伤作用的优点,实现了对癌细胞的精准高效清除,已成为抗癌药物研发的热点之一。自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一个ADC药物吉妥珠单抗（Mylotarg）以来,迄今全球已有14个ADC药物获批上市。这类新型的抗癌药物正引领癌症靶向治疗的新时代。基于ADC药物的构建核心和抗肿瘤作用机制,对ADC药物的体内外代谢的研究进展进行综述,以期从代谢角度为ADC药物的设计、开发、临床前药理、毒理及后续研究提供参考。     

抗肿瘤抗生素抗体靶向药物研究新进展

新近研究发现,卡里奇霉素、力达霉素等抗肿瘤抗生素对某些靶点显示高度活性,对癌细胞具有极强的杀伤作用,可以作为高效＂弹头＂药物,用于构建抗体靶向药物,包括化学免疫偶联物和融合蛋白。抗体靶向药物由于体内分布的特异性及作用的专一性,具有强大的抗肿瘤优势。本文主要对几类抗肿瘤抗生素抗体靶向药物的构建及作用特点等进行综述,并初步展望其未来研究方向。     

抗体偶联药物研究进展

靶向治疗已成为肿瘤治疗新趋势。抗肿瘤靶向药物与传统的细胞毒性化疗药物相比具有特异性高、选择性强和非细胞毒性等优点,抗体偶联药物（ ADC）属于抗肿瘤靶向药物,由抗体、“弹头”药物（细胞毒性药物）通过链分子连接而成。 ADC 将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相结合,可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应,提高肿瘤治疗的选择性,还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题。     

Recent advances in the management of adult myositis

Standard drug therapy of adult polymyositis, dermatomyositis and inclusion body myositis includes high-dose corticosteroids and cytotoxic drugs (methotrexate, azathioprine (AZA) and cyclophosphamide). Recent data are in favour of the early introduction of a cytotoxic or immunomodulating drug in addition to corticosteroid therapy. In patients with corticosteroid- and cytotoxic-resistant myositis, promising novel approaches to management include: iv. megadose pulse methylprednisolone combined with cytotoxic drugs, combination therapy with both methotrexate and AZA, cyclosporin, tacrolimus, fludarabine and iv. immunoglobulin (IVIG). Recent advances in the understanding of the role of cytokines and complement, in the pathogenesis of myositis, have led to preliminary therapeutic trials of three biological agents: etanercept, infliximab and anti-C5 monoclonal antibody.     

PIVAS细胞毒性药物调配及输注质量安全探讨

目的 探讨细胞毒性药物集中调配的方法及注意事项,降低医务人员的潜在身体损害。方法 以药物说明书和相关药学专业资料为基础,分析出细胞毒性药物最适宜的调配方法,明确溶媒、溶媒量、药物输注滴速、用药时限及输注注意事项等。结果 明确各类细胞毒性药物调配方法、使用注意事项、用药潜在风险,严格按照输液流程操作,确保用药安全。结论 规范的细胞毒性药物调配方法及操作是药物使用安全、降低医务人员意外损害的重要举措。     

肿瘤靶向治疗药物的进展与临床评价

目的：归结于药学和生物工程技术的进步,使肿瘤的化疗不再拘泥于干扰细胞的生长周期,把对肿瘤细胞攻击锁定于与肿瘤细胞分化增殖相关的酶、表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位,使药物治疗的切入点由细胞水平向分子水平过度,提高肿瘤联合治疗效果,成为肿瘤综合治疗策略。由此应运而生的抗体药物独树一帜,对其研究和评价日趋活跃,本文总结其作用优势和临床评价。方法：采用国内、外文献综述方法。结果及结论：分子和抗体药物疗效确切、特异性强、不良反应和耐药性小,无疑是药学研究领域中的巨大突破,成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。     

免疫脂质体作为靶向给药系统的研究进展

免疫脂质体是用抗体或其片段修饰的脂质体,能与靶细胞表面抗原或受体结合,从而对靶细胞具有分子水平上的识别能力。与游离药物、非特异抗体脂质体、单独单抗等相比,免疫脂质体有更好的选择性和更强的杀伤活性。在动物体内,免疫脂质体可使药物特异性分布在病灶部位,从而增强药物疗效、减轻不良反应,并且表面聚乙二醇化还增强了体内的循环时间。本文综述了用于修饰的不同种类抗体、抗体与免疫脂质体偶联方式,并总结了免疫脂质体在抗肿瘤药、基因治疗、活体成像技术以及在传染病、自身免疫和神经退行性疾病治疗方面的应用。     

Anticancer carrier-linked prodrugs in clinical trials

Coupling of low molecular weight anticancer drugs to antibodies, serum proteins or polymers through a cleavable linker has been an effective method for improving the therapeutic index of cytotoxic established agents. Modern drug–antibody conjugates that have recently entered clinical trials have primarily used highly potent drugs such as calicheamicin or maytansins. Gemtuzumab ozogamicin, a conjugate of calicheamicin and an anti-CD33 humanized antibody, is the first drug–antibody conjugate to receive market approval. Drug conjugates that have undergone clinical assessment include N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) copolymer conjugates with doxorubicin, camptothecin, paclitaxel and Pt(II) complexes, poly(ethylene glycol) conjugates with camptothecin and paclitaxel, polyglutamate conjugates with paclitaxel and camptothecin, a methotrexate–albumin conjugate and an albumin-binding doxorubicin prodrug. This review summarizes the Phase I – III studies that have been performed with these macromolecular prodrugs.     

静脉药物配置中心药师对细胞毒药品静脉给药的药学监护

目的：减少细胞毒药品给药差错,指导临床合理用药。方法：从用药合理性、不良反应预防、药物配置过程、药品储存等4个方面阐述细胞毒药品静脉给药的药学监护内容。结果与结论：静脉药物配置中心药师通过对细胞毒药品静脉给药浓度、剂量、滴注速度、给药时序、药物相互作用、不良反应预防、药物的配置过程以及药品的储存等方面进行监护,可对预防给药差错、提高临床疗效、降低不良反应的发生率和严重程度起到积极作用,提高临床用药安全性和合理性。     

The development of antibody delivery systems to target cancer with highly potent maytansinoids

Improving the tumour selectivity of cytotoxic drugs through conjugation to tumour-reactive monoclonal antibodies may lead to novel, more potent agents for cancer therapy. The maytansinoid drugs are 100- to 1000-fold more cytotoxic in vitro than current clinical anticancer drugs. We recently demonstrated that conjugation of maytansinoid drugs to monoclonal antibodies renders them highly efficacious against cancers of breast and colon in both in vitro and in in vivo tumour models. Antibody-maytansinoids represent a new generation of immunoconjugates that may yet fulfil the promise of effective cancer therapy through antibody targeting of cytotoxic agents.     

Drug-monoclonal antibody conjugates for cancer therapy: potentials and limitations

The development of monoclonal antibodies against antigens associated preferentially with human tumors has reawakened interest in the use of antibodies as site-specific targeting agents for cancer therapy. There are now many reports of the construction of conjugates of drugs and toxins with antibodies which have in vitro toxic properties directed by the antibody moiety. Only recently, however, have limitations to the in vivo therapeutic application of these conjugates become appreciated. These include limited levels of antibodies accumulating in tumor deposits in patients, sometimes marked differences in the biodistribution of antibody-drug conjugates from those seen with free antibody, limited penetration of antibody and drug-antibody conjugates into tumor tissue together with heterogeneity of antigen expression within tumor, and limitation to the cytotoxicity of conjugates caused by the low drug to antibody molar ratios possible without denaturation. It is now becoming appreciated that effective development of this approach will require more than chemical conjugation of existing or even novel drugs or toxins to antibodies so that they are cytotoxic in vitro. Additional strategies will probably have to be employed, including the use of intermediate carriers to increase drug to antibody ratios in conjugates, the production of conjugates without extreme overall charge or conformation changes, techniques to increase antibody localization into tumors by, for example, regional perfusion, blood flow enhancement, or increase in antigenic expression, or the use of conjugates containing mixtures of antibodies or fragments directed against different tumor-associated antigens.     

细胞毒药物与肿瘤血管生成

细胞毒药物在传统抗肿瘤化疗中运用较多,然而由于高剂量的使用难免会引起毒副作用和耐药性。为了使细胞毒药物能安全有效地治疗肿瘤,近年来,人们研究了合理运用细胞毒药物的方法,使其作用从直接杀死肿瘤细胞转变为毒对肿瘤血管生成。本文就近十年来在该方面的研究作一综述。