5-脂氧合酶激活蛋白基因多态性与环境因素在缺血性卒中发生中的交互作用

目的 探讨5-脂氧合酶激活蛋白基因(ALOX5AP基因)启动子区rs17222919位点基因多态性与环境因素在河南汉族人群缺血性卒中(IS)发病中的交互作用.方法 对河南省汉族622例IS患者和631名健康对照者进行环境危险因素调查,运用TaqMan-PCR技术对ALOX5AP基因rs17222919位点进行基因分型,探讨其与IS发生的相关性,并根据交互作用系数(Υ,Υ=βeg/βe)判断交互作用及其作用模型.结果 IS组rs17222919位点的TG(189/622,30.4％)、GG(18/622,2.9％)基因型频率及G等位基因频率(225/1244,18.1％)显著低于健康对照组(221/631,35.0％;31/631,4.9％;283/1262,22.4％),差异具有统计学意义(x2 =4.117,P=0.042;x2=4.457,P=0.035;x2 =7.294,P=0.007).TG+GG基因型与高血压、糖尿病、吸烟之间在IS发病中均存在负向交互作用(y =0.943、0.922、0.830),其作用模型均为超相乘模型.结论 IS的发生是遗传及环境因素相互作用的结果.在河南汉族人群中,rs17222919位点G等位基因可能对IS发病的环境危险因素高血压、糖尿病、吸烟暴露的效应具有减弱作用.     

SNaPshot微测序技术分析5-脂氧合酶激活蛋白基因与缺血性脑血管病的相关性

目的 探讨5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5AP)基因SG13S114A/T和SG13S32A/C两位点多态性与河南汉族人群缺血性脑血管病(ICVD)的遗传易患性.方法 采用SNaPshot多重微测序技术检测246例河南汉族ICVD患者和245名健康对照者ALOX5 AP基因SG13S114和SG13S32位点的多态性,运用SPSS16.0软件进行基因型频率、等位基因频率的比较,SHEsis软件进行单倍型分析和连锁不平衡检验.结果 ICVD组SG13S114位点AA基因型频率及A等位基因频率明显高于对照组,差异有统计学意义.经性别及年龄分层分析发现,男性ICVD患者及年龄小于50岁的ICVD患者SG13S114位点的AA基因频率及A等位基因频率亦明显高于对照组,差异有统计学意义.单倍型分析发现:ICVD组A-A单倍型频率(30.4％)显著高于对照组(23.5％),差异具有统计学意义(OR=1.419,95％ CI1.068～1.885,P=0.015);T-C单倍型频率(22.0％)显著低于对照组(28.8％),差异具有统计学意义(OR=0.698,95％ CI0.523 ～0.932,P=0.014).结论 SG13S114位点可能是河南地区汉族人群ICVD的遗传风险因子,并且该位点与男性ICVD患者及年龄小于50岁ICVD患者的发病关系更为密切.A-A单倍型可能是河南汉族人群ICVD发生的风险因子,T-C单倍型可能对河南汉族人群ICVD的发生具有保护作用.     

5-脂氧合酶激活蛋白基因多态性与缺血性卒中分子遗传学的研究进展

缺血性卒中是一个复杂性状的多基因遗传病,遗传流行病学研究结果提示遗传变异决定了其遗传易感性。近年来缺血性卒中遗传学的研究取得了长足的进展,通过连锁分析和关联分析陆续报告了一些与缺血性卒中相关的新的易感基因。5-脂氧合酶激活蛋白（5-lipoxygenase activating protein,ALOX5AP）基因是2004年鉴定出来的第一个与缺血性卒中密切相关的基因。本文就ALOX5AP基因多态性与缺血性卒中相关性的研究进展作一综述。     

5-脂氧合酶激活蛋白基因和白介素-1A基因多态与缺血性脑卒中的相关性

目的 探讨中国北方地区汉族人群5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5AP)基因和白介素-1A(IL-1A)基因多态与缺血性脑卒中(IS)的相关性.方法 采用病例-对照研究,检测构建ALOX5AP基因单倍型HapA的4个位点:SG13S25、SG13S32、SG13S89、SG13S114和IL-1A基因-889位点在对照组、IS组及IS亚组中多态的分布.结果 ALOXSAP基因SG13S114位点AA基因型可能是血栓性脑梗死独立的风险因素(OR=1.479,95% CI 1.024～2.135,P=0.037),且其风险性主要来源于A等位基因(OR=1.313,95% CI 1.017～1.693,P=0.036);IL-IA基因-889位点T等位基因可能是血栓性脑梗死的易患等位基因(OR=1.540,95% CI 1.075～2.204,P=0.023).HapA单倍型和IS没有相关性,GCGA单倍型可能是IS的危险单倍型(OR=1.683,95% CI 1.138～2.487,P=0.008).同时携带ALOX5AP基因GCGA单倍型和IL-1A-889T等位基因的个体患IS的风险性显著增加(OR=1.608,95% CI 1.607～2.423,P=0.022).结论 ALOXSAP基因、IL-1A基因的多态与IS具有相关性,二者的协同作用可显著增加IS的患病风险.     

氯氮平疗效与细胞色素P450 1A2酶基因多态性的关联研究

目的探讨氯氮平临床疗效的个体差异与其代谢酶细胞色素P450 1A2(cytochrome P450 1A2,CYP1A2)酶基因单核苷酸多态性的相关性.方法对99例符合CCMD-2-R精神分裂症诊断标准的患者和106例健康对照者作病例-对照研究.分裂症患者给予氯氮平治疗2个月,用阳性和阴性症状量表(positive and negative symptom scale, PANSS)评分评价氯氮平疗效.采用聚合酶链反应扩增及限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术对CYP1A2/C734A单核苷酸突变进行检测,分析氯氮平临床疗效的个体差异与其主要代谢酶CYP1A2/C734A酶基因单核苷酸多态性的相关性. 结果 (1)中国上海地区人群的CYP1A2/C734A突变率为61.3%,患者组和健康对照组之间的基因型和等位基因频率无显著性差异(χ2=2.48,df=2;χ2=1.80,df=1,P＞0.05),CYP1A2/C734A突变的多态性分布在分裂症的易感性及年龄、性别、发病年龄、病程、最大日用药剂量等其他相关因素中亦无显著性差异.(2)有阳性家族史的分裂症患者其纯合突变基因型(AA)的频率较健康对照组有明显增多(χ2=5.28,df=1,P＜0.05).(3)CYP1A2/C734A基因型、等位基因频率总体分布与氯氮平疗效之间无相关性(χ2=3.47,df=2;χ2=2.77,df=1,P＞0.05).(4)对氯氮平有效者的野生基因型(CC)频率较携有突变基因的基因型(AA和AC)有增多的趋势(χ2=3.77,P=0.055);关联分析显示相对风险率(odds ratio, OR)为4.24(95% CI 0.89～20.09,显著性检验χ2=3.30). 结论 (1)在中国上海地区的汉族人中,精神分裂症患者阳性家族史与CYP1A2/C734A纯合突变基因型相关;(2)氯氮平的代谢酶CYP1A2/C734A单核苷酸突变可能使分裂症患者对氯氮平的临床疗效降低,表明这一位点的基因突变与氯氮平疗效的个体差异反应有一定相关性.     

CYP3A5基因多态性指导他克莫司治疗重症肌无力的初步探讨

目的 比较他克莫司(FK506)治疗FK506不同代谢型重症肌无力(MG)患者的疗效、有效血药浓度、有效剂量及安全性的差异,并初步探讨CYP3A5基因多态性在指导MG个体化治疗中的作用.方法 收集MG患者32例,行CYP3A5*3 A6986G等位基因多态性检测,AA型及AG型归为快代谢型组,GG型为慢代谢型组.均给予FK506 0.5～1 mg/d口服,逐渐加量,每天记录患者绝对评分,当与治疗前相比绝对评分减少大于50％时,为治疗达标,记录当时的剂量、总服药天数及血药浓度.结果 达标时快代谢组的平均血药浓度/剂量(C/D)明显低于慢代谢组(P＜0.01),当时口服的FK506剂量/体重也明显大于慢代谢组(P＜0.01),达标时间也明显长于慢代谢组(P＜0.05),治疗期间共出现3例(9.4％)轻度不良反应.结论 FK506治疗不同CYP3A5*3基因型MG患者的起效时间、有效剂量、有效血药浓度均不同;CYP3A5基因多态性检查在FK506个体化治疗MG中具有一定指导意义.     

细胞色素P450酶1A2和2C19基因多态性与难治性抑郁症的关联分析

目的探讨细胞色素P450酶(cytochromeP450enzymes,CYP)1A2、2C19基因多态性与难治性抑郁症的关联。方法应用聚合酶链反应(PCR)扩增技术及限制性片段长度多态性(RFLP)测定79例难治性抑郁症患者及107名正常对照者CYP1A2C163A、CYP2C19G681A基因多态性。结果两组间基因型及等位基因分布差异无显著性(χ2=3.605,P>0.05;χ2=3.154,P>0.05)。难治性抑郁症患者对照组间基因型及等位基因分布差异无显著性(χ2=0.853,P>0.05;χ2=0.568,P>0.05)。79名患者中46名接受氟西汀合并小剂量利培酮(0.5～2.0mg/d)治疗,将其分为治疗有效组和无效组,两组间CYP1A2C163A(χ2=0.785,P>0.05;χ2=7.142,P>0.05)CYP2C19G681A(χ2=3.008,P>0.05;χ2=2.722,P>0.05)基因型及等位基因分布差异均无显著性。根据CYP2C19G681A基因多态性将患者分为无突变组(G/G型)和突变组(G/A型和A/A型),两组患者CYP1A2C163A基因型及等位基因分布差异无显著性(χ2=0.252,P>0.05;χ2=0.682,P>0.05)。结论CYP1A2C163A和CYP2C19G681A基因多态性与难治性抑郁症无显著关联,不是影响利培酮对氟西汀增效作用的主要因素。     

5-羟色胺1A受体、G蛋白β3亚基基因多态性与卒中后抑郁的相关性

目的 观察5-羟色胺1A受体(5-HTR1A)C(-1019)G基因与G蛋白β3亚基(GNβ3)基因C825T多态性在中国广州地区卒中后抑郁患者的分布情况及特点,探讨卒中后抑郁的遗传机制.方法 选取159例首发脑卒中患者并根据汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分分为卒中后抑郁组(53例)和卒中对照组(106例),采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术分析2组患者的5-HTR1A C(-1019)G和GNβ3 C825T基因多态性.结果 5-HTR1A C(-1019)G和GNβ3 C825T基因多态性在2组人群中的分布差异均有统计学意义,卒中后抑郁组5-HTR1A(-1019)GG基因型(8/53,15.1%)及G等位基因频率(44/106,41.5%)和GNβ3 825T等位基因频率(68/106,64.2%)均高于对照组(5/106,4.7%;35/212,16.5%;113/212,53.3%;×2=23.204、23.655、3.392,均P＜0.05).同时携带5-HTR1A(-1019)G和GNβ3 825T等位基因者罹患卒中后抑郁的相对危险度(OR=4.980,95%CI 2.429～10.210,P=0.000)比单独具有5-HTR1A(-1019)G等位基因者(OR=3.589,95%CI2.113～6.096,P=0.000)或GNβ3 825T等位基因者高(OR=0.638,95%CI 0.395～1.031,P=0.042).结论 5-HTR1A C(-1019)G和GNβ3 C825T基因均可能是卒中后抑郁的易患基因,而且两者在卒中后抑郁的发病中存在微效协同作用.     

载脂蛋白M基因多态与脑梗死的相关性

目的 探讨中国北方汉族人群载脂蛋白M(ApoM)基因多态与脑梗死的关系.方法 采用聚合酶链反应(PCR)扩增基因组DNA直接测序法结合PCR-限制性片段长度多肽(RFLP)方法检测560例脑梗死和550名健康对照的ApoM基因多态,发现1号内含子rs805264、5号内含子rs707922及rs707921 3个单核苷酸多态位点.结果 脑梗死组ApoM基因rs805264位点GA+AA型及A等位基因频率、rs707922位点GT+TT型及T等位基因频率、rs707921位点CA+AA型及A等位基因频率均明显高于对照组.ApoM基因rs805264、rs707922和rs707921 3个多态位点存在显著连锁不平衡,三座位等位基因G-G-C紧密连锁,A-T-A紧密连锁(χ2=2595.03,P<0.01).3个位点的每对之间均存在强连锁不平衡(D′=0.972～0.992).Logistic回归分析显示,A-T-A单体型与脑梗死明显相关(OR= 1.780, 95% CI 1.333～ 2.376,P<0.01).结论 ApoM基因rs805264位点GA基因型及A等位基因、rs707922位点GT基因型及T等位基因、rs707921位点CA基因型及A等位基因与脑梗死密切相关.ApoM基因A-T-A单体型可能与脑梗死遗传致病有关.     

蛋白激酶Cη基因1425 G/A多态与脑梗死的遗传易患性

目的 探讨江苏汉族人群蛋白激酶cη(PRKCH)基因1425G/A单核苷酸多态与脑梗死的关系.方法 采用病例-对照的方法,选取255例脑梗死患者和225例其他疾病患者或健康体检者为对照,应用PCR扩增产物直接测序法筛查PRKCH基因1425G/A单核苷酸多态,对相关资料编码后输入SPSS 13.0统计学软件进行数据分析.结果 在脑梗死组中GA+AA基因型频率(56.86%)和A等位基因频率(36.27%)明显高于对照组(44.44%和24.67%;χ2=7.377,P=0.007;χ2=15.104,P<0.01);对脑梗死组的不同亚型进一步分析发现,腔隙性脑梗死亚组该位点基凶型(63.09%)和等位摹因频率(40.27%)分布与对照组(44.44%和24.67%)相比,差异有统计学意义(χ2=11.744,P=0.01;χ2=20.445,P<0.01).Logistic回归分析显示,高血压、糖尿病、高血脂和A等位基因是江苏汉族人群腔隙性脑梗死的独立危险因素.结论 PRKCH基因1425G/A多态可能与脑梗死发生相关,尤其是与腔隙性脑梗死的发生相关.     

细胞色素P450 2D6酶基因多态性与氟西汀临床效应的相关性研究

目的：研究中国人P450 2D6酶（CYP2D6）基因多态性与氟西汀临床效应之间的关系。方法：用氟西汀对108例抑郁患者（抑郁症89例，精神分裂症后抑郁7例，分裂情感性精神病抑郁型4例，强迫性神经症2例，焦虑性神经症1例，抑郁性神经症4例，分裂样精神病（伴抑郁症状）1例）进行治疗， 和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和治疗中需处理的副反应症状量表（TESS）评定疗效和副反应，用聚合酶链反应－限制性片段长度多态性分析法（PCR－RFLP）分析患者CYP2D6基因型。结果：（1）PCR－RFLP分析表明，在108例抑郁患者中，CYP2D6基因型为wt/wt者26例，wt/Ch者55例，Ch/Ch者26例，wt/A者1例，未发现B等位基因。CYP2D6等位基因频率分别为CYP2D6wt(50%),CYP2D6Ch(49.5%),CYP2DY6A(0.5).(2）入组时，不同基因型的患者之间HAMD基础评分的差异无显著性（P＞0．05）。经氟西汀治疗后4周和8周后，不同CYP2D6基因型患者的HAMD量表评分比治疗前 降低，差异均有非常显著性（P＝0．000）；8周后减分率达80％左右，TESS评分较低。在不同基因型的患者之间，治疗后的HAMD评分、HAMD减分率及TESS评分的差异均无显著性（P＞0．05）。患者治疗前后的HAMD评分及HAMD减分率、TEWW评分等与CYP2D6基因型及CYP2D6突变等位基因数目的相关关系均无显著性（P＞0．05）。结论：未发现中国人CYP2D6基因多态性与氟西汀临床效应之间的关联。     

肿瘤坏死因子超家族成员4基因SNP rs3861950与脑梗死

目的 探讨肿瘤坏死因子超家族成员4(TNFSF4)基因SNP rs3861950与本地区脑梗死发病的关系.方法 采用TaqMan-PCR方法检测TNFSF4基因SNP rs3861950基因型与等位基因频率.湖南籍汉族脑梗死共287例,对照组为湖南籍汉族健康体检者共285名.结果 脑梗死组CC基因型(7.7%)分布与对照组(2.1%)相比,差异具有统计学意义(X2=9.553,P=0.008);C等位基因频率脑梗死组(0.190)高于对照组(0.137,X2=5.887,P=0.015).动脉血栓性脑梗死亚组与对照组比较其基因型(X2=9.396,P=0.009)及等位基因频率(X2=6.134,P=0.013)差异均有统计学意义.非条件Logistic多因素回归分析显示CC基因型使脑梗死发病的风险是其他危险因素的3.7倍(P=0.002,OR 3.706).结论 TNFSF4基因rs3861950 C→T与湖南籍汉族脑梗死发病相关,尤其与动脉血栓性脑梗死发病相关,rs3861950 C等位基因可能是湖南籍汉族脑梗死发病的独立危险因素.     

Functional polymorphisms of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene and prolonged QTc interval in schizophrenia

CYP1A2 is an important inducible enzyme involved in the metabolism of antipsychotics. This study examined two functional polymorphisms in the gene as potential markers in predicting prolongation of QTc interval in patients treated with antipsychotics. QT intervals were measured by 12-lead electrocardiography (ECG) for patients with a DSM-IV diagnosis of schizophrenia. Genomic DNA extracted from venous blood were genotyped for the two polymorphisms by PCR-RFLP. Statistically significant result for CYP1A2(*)1F was noted for all patients receiving chlorpromazine equivalent doses of above 300 mg and also for a further subgroup on antipsychotics known to be CYP1A2 substrates (p=0.007, mean QTc in ms for A/A: 395.5+/-15.1, A/C: 425.7+/-25.1, C/C: 427.3+/-20.7). For CYP1A2(*)1C, there was no statistically significant association between genotypes and mean QTc interval. Overall, there was a trend of those with the C allele of the CYP1A2(*)1F polymorphism having longer QTc intervals. The results of this study suggest that the CYP1A2(*)1F polymorphism may contribute to the risk of developing prolonged QT-interval in patients who are treated with higher doses of antipsychotics.     

基质金属蛋白酶-12血清水平及启动子区-82A/G多态性与急性动脉粥样硬化性脑梗死的关系

目的 探讨基质金属蛋白酶-12(MMP-12)血清水平及启动子基因- 82A/G多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系.方法 对608例动脉粥样硬化脑梗死和374名健康体检者进行研究,采用ELISA法测定血清MMP-12蛋白水平,同时采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法分析MMP-12基因启动子区- 82A/G多态性.结果 脑梗死组患者48 h内血清MMP-12为(17.36±9.12) ng/ml,对照组为(17.42±7.70) ng/ml,两组比较差异无统计学意义(t=0.047,P=0.962).脑梗死组AG+ GG基因型频率为7.6％,与对照组的5.9％基因型频率比较差异无统计学意义(x2 =0.281,P=0.584),G等位基因频率在两组间分别为3.8％和2.9％,两组比较差异同样无统计学意义(x2=0.746,P=0.374).结论 MMP-12血清水平及基因启动子- 82位点的多态与MMP-12基因表达和脑梗死没有相关性.     

基质金属蛋白酶-3基因多态与颈动脉斑块稳定性的关系

目的 探讨基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3,MMP-3)血清水平及启动子基因5A/6A多态与颈动脉斑块稳定性的关系.方法 280例急性脑梗死患者根据颈动脉超声结果 分为颈动脉易损斑块组(124例)和颈动脉稳定斑块组(156例).采用ELISA法测定两组患者的血清MMP-3水平,同时采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法分析MMP-3启动子基因5A/6A多态性.结果 易损斑块组发病48 h内的血清MMP-3水平为(23.8±8.3)ng/μl,而稳定斑块组为(20.0±10.0)ng/μl(t=3.39,P=0.00).易损斑块组5A/6A+5A/5A基因型频率为39.5%,稳定斑块组为25.6%,两者比较差异有统计学意义(χ2=6.13,P:0.01,DR=1.90,95%CI,1.14～3.15),5A等位基因频率在易损斑块组为20.6%,稳定斑块组为12.8%,两者比较差异也有统计学意义(χ2=6.09,P=0.01,DR=1.76,95%CI 1.12～2.77).结论 MMP-3血清水平及启动子基因5A/6A多态性可能与中国汉族人群颈动脉易损斑块发生的倾向性有关,5A等位基因可能是颈动脉易损斑块的遗传易患标志之一.