浅谈临床医学科研中的随机化问题（四）

在审阅临床医学科研设计或专业论文工作中,我们常常会遇见有关随机化处理不当甚至错误等问题。有很大部分研究者在临床医学科研设计或专业论文中,将随机化问题笼统叙述、泛泛而谈,致使随机化问题在其专业论文中仅仅是一个名词一带而过,似乎这样就完成了或解决了随机化问题,似乎就可以应付临床医学科研设计或专业论文的生物统计学审稿工作者了。具体是否真正达到了随机化目的,便不得而知。这样的随机化过程也将直接影响临床医学科研设计及专业论文的质量。     

美他多辛治疗酒精性肝病的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究

目的 观察美他多辛胶囊治疗酒精性肝病的临床疗效和安全性. 方法 采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究,254例酒精性肝病患者按1:1的比例随机进入试验组(美他多辛胶囊组)或安慰剂组.试验组:口服美他多辛胶囊每次500 mg,每日3次,安慰剂组:口服美他多辛模拟胶囊每次2粒,每日3次.治疗疗程为6周,停药后2周随访.治疗期间患者每3周随访1次.治疗前、治疗第3、6周,停药后2周观察症状体征、肝肾功能、血常规、尿常规;治疗前、治疗第6周时对部分患者进行CT检查.对研究过程戒酒和不戒酒患者分层进行生物化学疗效评估.根据数据资料不同分别采用t检验、χ2检验、方差分析等方法进行统计学分析. 结果 254例患者进入本研究,试验组126例,安慰剂组128例.治疗6周后,试验组ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶中位数分别由治疗前的80.0、59.2、123.0 U/L显著下降为治疗结束时的41.1、36.0、57.0 U/L,其改善程度均分别显著优于安慰剂组,F值分别为2.689、2.567、3.097,P值均<0.05,差异有统计学意义.戒酒患者治疗6周后,试验组血清生物化学改善的总有效率为82.8%,显著优于安慰剂组的55.7%,P=0.0000.不戒酒患者治疗6周后,试验组血清生物化学改善的总有效率为65.4%,安慰剂组为44.8%,P=0.1767,差异无统计学意义.治疗后试验组肝/脾CT比值显著提高(P=0.0023),但组间比较差异无统计学意义(P=0.6293).试验组和安慰剂组不良反应发生率分别为1.6%和1.6%,两组间比较,P=1.000,差异无统计学意义. 结论 美他多辛胶囊可以安全、有效地治疗酒精性肝病.     

阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究

目的 评价阿达木单抗联合甲氨蝶呤(MTX)治疗类风湿关节炎(RA)的疗效与安全性.方法 随机、双盲、平行、安慰剂对照的多中心临床试验.302例入组前已经至少接受MTX 3个月治疗且剂量稳定≥28 d的活动性RA患者,随机分为40 mg阿达木单抗+MTX组(A组,121例)、80 mg阿达木单抗+MTX组(B组,121例)、安慰剂+MTX组(C组,60例).患者隔周皮下注射阿达木单抗或安慰剂,双盲治疗期为12周.完成双盲期的患者进入后12周开放期,3组患者均予隔周皮下注射40 mg阿达木单抗.在双盲期和开放期的患者同时继续接受研究前稳定剂量的MTX.观察主要疗效指标[双盲期治疗第12周修改的美国风湿病学会疗效标准提高20%(ACR20)有效率]、次要疗效指标[第24周ACR20有效率;第12周、第24周修改的美国风湿病学会疗效标准提高50%(ACR50)、修改的美国风湿病学会疗效标准提高70%(ACR70)有效率]、压痛关节数、肿胀关节数、疼痛视觉模拟评分,医生对疾病活动性整体评价、患者对疾病活动性整体评价、健康评价问卷(HAQ)评分、评估健康相关生活质量简表36(SF-36)评分及不良事件.结果 (1)双盲期,ACR20有效率C组为35.0%,A组为57.0%,B组为51.2%,A组、B组与C组比较,P<0.05;A组ACR50、ACR70有效率分别为32.2%、15.7%,与C组比较,P<0.05;A组压痛关节数、肿胀关节数、C反应蛋白水平的改善优于C组(P<0.05);B组肿胀关节数、C反应蛋白水平的改善优于C组(P<0.05).(2)开放期,A组、B组ACR20、ACR50、ACR70有效率仍维持或有所提高,而C组的ACR20、ACR50、ACR70有效率则升高至与A组、B组类似的水平.在压痛关节数、肿胀关节数、疼痛视觉模拟评分、HAQ、SF-36方面,3组均比基线、第12周时有更明显的好转.(3)双盲期与开放期中超过5%的患者有不良事件(上呼吸道感染、鼻咽炎和注射部位瘙痒),多数为轻～中度.有3例患者在研究期间出现结核病.在双盲期,有3例(1.2%)受试者出现了严重不良事件,但研究者判定与药物无关或可能无关.在开放期,有8例(2.7%)受试者出现了严重不良事件,其中3例判定与药物无关或可能无关.结论 阿达木单抗联合MTX治疗RA的疗效优于单用MTX,可显著提高治疗有效率并持续改善症状、体征、实验室炎性活动指标,减少功能障碍并提高整体生活质量,同时具有良好的安全性与耐受性.     

复方阿嗪米特肠溶片联合多潘立酮治疗功能性消化不良的随机、双盲、安慰剂对照临床研究

目的 评估复方阿嗪米特肠溶片与促动力剂联合使用对功能性消化不良(FD)患者症状和生活质量的影响.方法 随机、双盲、安慰剂对照临床试验.卫生部北京医院门诊就诊的208例符合罗马Ⅲ诊断标准的FD患者,随机分为复方阿嗪米特肠溶片+多潘立酮组(A组,102例)和安慰剂+多潘立酮组(B组,106例)进行治疗.复方阿嗪米特肠溶片2片/次,3次/d;多潘立酮10 mg/次,3次/d,疗程均为4周.测定治疗前后改良消化不良严重程度评估(mSODA)分数的改变值,并计算有效率.结果 mSODA各项评分:(1)腹胀痛严重度评分,A组治疗前后改变值为-12.35±5.48,B组为-10.52±4.65(P=0.009);(2)非腹胀痛症状评分改变值,A组为-5.75±3.31,B组为-4.86±2.65(P=0.033);(3)生活满意度评分改变值,A组为7.09±3.78,B组为5.62±3.54(P=0.004).A组的治疗总有效率为89.2%,B组为76.4%,A组显著高于B组(P=0.015).两组均无严重不良事件发生.结论 复方阿嗪米特肠溶片与促动力剂联合使用较单用促动力剂可更有效缓解FD患者各种消化不良症状,并显著改善生活质量.

Abstract：

Objective To study the efficacy and safety of combined therapy of compound azintamide and domperidone in functional dyspepsia. Methods A randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Two hundred and eight patients with functional dyspepsia were randomly grouped into group A (experimental group, 102 cases) and group B (control group, 106 cases). The patients in the group A were given 2 tablets of compound azintamide 3 times a day in addition to domperidone 10 mg 3 times per day for four weeks. The patients in the group B were only given domperidone 10 mg 3 times per day for 4 weeks. The therapeutic efficacy was evaluated by modified Severity of Dyspepsia Assessment (mSODA) and Global Patient Assessment (GPA). Results Subscore in mSODA:the change of bloating/pain intensity score in group A is -12.35±5.48 while group B is -10.52±4.65(P=0.009), the change of non-bloating/pain symptoms score in group A is -5.75±3.31 while group B is - 4. 86 ± 2.65 (P=0.033), and the change of satisfaction score in group A is 7. 09 ± 3. 78 while group B is 5.62 ± 3. 54 (P = 0. 004). The response rate in group A is 89. 2% which is significantly higher than 76.4% in group B (P=0. 015). Other symptoms for response assessment included loss of appetite, early satiety, fullness after meal, diarrhea. No severe side-effect was found in both groups. Conclusions Combined therapy of compound azintamide and domperidone may lead to bigger improvement in overall efficacy and health related quality of life in patients with functional dyspepsia than use of motility medicine alone. Potential mechanisms that may account for the efficacy of compound azintamide in functional dyspepsia include modulation of visceral sensitivity and/or gastrointestinal motility.     

莫沙必利治疗胃食管反流病的随机、双盲、安慰剂交叉对照研究

目前对促胃肠动力药莫沙必利改善中国汉族胃食管反流病（GERD）患者胃食管反流症状和食管运动障碍的作用尚缺乏系统观察。目的：观察莫沙必利对中国汉族人群中GERD患者的治疗作用。方法：采用随机、双盲、安慰剂交叉对照研究设计，选取有典型胃食管反流症状的GERD患者23例行胃食管反流症状评估、食管测压以及24h食管DH和胆红素联合监测，对比研究莫沙必利和安慰剂各1周交叉治疗对胃食管反流症状的改善情况，以及对食管运动功能和胃食管反流事件的影响。结果：与安慰剂治疗相比，莫沙必利治疗可降低胃食管反流总症状积分，加快食管体部蠕动波传导速度，增加湿咽成功率，减少食管下端pH〈4总反流次数和长时间（≥5min）反流次数，降低pH〈4总时间百分比和DeMeester计分，降低食管下端胆汁反流总时间百分比，差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论：莫沙必利治疗1周可有效改善本组中国汉族GERD患者的胃食管反流症状，部分改善食管运动障碍以及酸反流和胆汁反流．是治疗GERD安全、有效的药物。     

托珠单抗联合改善病情抗风湿药治疗类风湿关节炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究

  目的 评价托珠单抗联合改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗DMARDs疗效不佳的活动性中重度类风湿关节炎（RA）患者的有效性与安全性。方法 随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。DMARDs疗效不佳的中重度活动性RA患者按2∶1 的比例随机分入托珠单抗组(托珠单抗+DMARDs) 或安慰剂组(安慰剂+DMARDs),每4 周静脉滴注1次托珠单抗8 mg/kg,同时继续应用稳定剂量的DMARDs。完成双盲期的患者可以选择进入为期24周的开放期,接受每4周静脉滴注1次托珠单抗8 mg/kg。主要观察指标：第24周时达到美国风湿病学会（ACR）制定的RA疗效缓解20%（ACR20）、RA疗效缓解50%（ACR50）、RA疗效缓解70%（ACR70）的受试者比例;达到28个关节疾病活动指数（DAS）≤3.2、DAS28<2.6的受试者比例。结果 （1）托珠单抗组139例、安慰剂组69例患者完成了24周的双盲期临床观察,达到ACR20、ACR50和ACR70的受试者比例托珠单抗组（69.8%、38.8%、12.9%）显著高于安慰剂组（24.6%、10.1%、2.9%,P<0.05)。托珠单抗组患者红细胞沉降率、C反应蛋白、血红蛋白、DAS28≤3.2及DAS28<2.6的受试者比例的改善优于安慰剂组。托珠单抗组患者治疗后Ⅰ型胶原羧基端吡啶并啉交联肽、ⅡA型前胶原氨基端前肽、基质金属蛋白酶-3水平下降。（2）48周开放期共有202例RA患者接受了托珠单抗治疗,达到ACR20、ACR50、ACR70的受试者比例分别为81.2%、60.4%、36.6%。DAS28降至2.760±1.402,50.5%的患者达到DAS28<2.6。（3）托珠单抗组发生59例（42.4%）不良事件,高于安慰剂组（27.9%）。严重不良事件发生率托珠单抗组为0.7%,安慰剂组为5.9%。最常见的不良事件为感染,绝大多数为轻中度。托珠单抗组患者出现丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶显著升高;总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯水平升高,但未观察到心血管事件的增加。治疗48周时未出现新的不良事件。结论托珠单抗联合DMARDs治疗DMARDs疗效不佳的中重度活动性RA患者有显著临床疗效,患者安全性与耐受性良好。        

生物统计学在临床医学科研中的正确应用(一)——方差分析的正确应用

医学统计学已经广泛地应用到医学科学研究中,为医学研究提供了手段和方法,是医学研究不可分割的部分。医学论文选用的统计学方法是否得当,是期刊审稿人决定稿件是否录用的重要标准之一。本刊来稿大多为临床研究和基础研究文章,作者最初投递过来的文稿往往在统计学设计方面存在较多的问题,小到数据的表示方法,大到整个实验方法的设计类型等都有统计学使用错误、欠缺、表述有误或不一致等。审稿专家和统计学专家在处理这些稿件的时候经常对作者文章的创新点感到眼前一亮,但又不得不为其在统计学处理方面的不足感到惋惜。如果作者在创作文稿的时候就能够正确地运用统计学方法,则可以节省文章来回退修的时间,而且专家审稿通过率也会大大提高。基于这个目的,同时也为编辑同仁提供一个有关统计学知识的继续教育机会,本杂志从这一期开始,连续发表4期科研论文统计学方面的继续教育。     

依那西普治疗强直性脊柱炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究

目的 评价依那西普治疗活动性强直性脊柱炎(AS)的短期疗效与安全性.方法 为期12周(双盲治疗期和开放治疗期各6周)的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究.双盲期试验组和对照组患者分别接受依那西普或空白模拟制剂50 mg,1次/周,皮下注射;开放期2组均接受依那西普50 mg,1次/周,皮下注射.分别在第0、2、4、6、8、10、12周按规定完成临床评估.主要疗效指标为达到AS疗效评价20%改善程度(ASAS 20)的受试者比例,次要疗效指标为达到ASAS 40%改善程度(ASAS 40)、ASAS 50%改善程度(ASAS 50)、ASAS 70%改善程度(ASAS 70)和ASAS标准中6项改善5项(ASAS 5/6)的受试者比例、受试者总体评估、医生总体评估、夜间和总体背部疼痛、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、脊柱活动度、关节评价及生活质量.所有受试者均进行安全性评价.结果 152例患者入选本研究,对照组78例,试验组74例.双盲期第2周时,2组达到ASAS 20的受试者比例差异即有统计学意义.第6周时,试验组86.5%(64/74)的受试者达到ASAS 20,对照组为29.5%(23/78),差异有统计学意义(P＜0.001).次要疗效指标ASAS 40、ASAS 50、ASAS 70、ASAS 5/6、受试者总体评估、医生总体评估、夜间和总体背部疼痛、BASFI、BASDAI、脊柱活动度、关节评价及生活质量均有明显改善.不良反应大多为轻度,最常见的为肝酶水平升高、注射部位反应和鼻咽炎,未见死亡和严重不良事件.结论 依那西普治疗活动性AS,起效迅速,疗效显著,安全性好.     

氧化苦参碱胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究（I）

目的 观察氧化苦参碱(苦参素)胶囊治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性。方法 进行多中心、随机、双盲、安慰剂及阳性药物平行对照设计的临床试验，选择慢性乙型病毒性肝炎患者216例，随机分配到苦参素胶囊组(108例)、苦参素针剂组(36例)和空白对照组(72例)，完成24周治疗。治疗前后观察临床症状、肝功能、血清乙型肝炎病毒标志物和不良反应等。结果 所有人组患者中脱落6例，不符合人选标准剔除11例，共199例患者纳入疗效统计，其中胶囊组102例，针剂组30例，空白对照组67例。苦参素胶囊组治疗慢性乙型肝炎，其HBV DNA和HBeAg阴转率分别为38．61％和31．91％，ALT复常率为76．47％；苦参素针剂组HBV DNA和HBeAg阴转率分别为43.33％和39.29％，ALT复常率为83．33％，而空白对照组HBV DNA和HBeAg阴转率分别为7．46％和6.45％，ALT复常率为40．00％。治疗后完全反应率和部分反应率胶囊组分别为24．51％和57．84％，针剂组为33．33％和50．00％，而对照组为2．99％和41．79％，苦参素胶妻组与苦参素针剂组相比无显著差异，但显著高于对照组；苦参素胶囊组、针剂组和空白对照组不良反应发生率分别为7．77％、6．67％和8．82％，无严重不良反应发生。不良反应发生率3组间比较无显著差异。结论 氧化苦参碱(苦参素)胶囊是治疗慢性乙型病毒性肝炎有效和安全的药物。     

生物统计学在临床医学科研中的正确应用（二）——秩和检验的价值

上期“生物统计学在临床医学科研中的正确应用（一）”中提到,在审阅临床医学科研设计或专业论文时,还是常常会遇到如下情况：有的著者在其论文“统计学方法”描述中没有明确说明对应于哪种“科学研究设计”或对应于哪种“统计研究设计”等,而是对所采用的“统计学方法”描述笼统、泛泛而谈、含糊其词,缺乏科学正确的统计学思维,     

复方阿嗪米特肠溶片治疗消化不良的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究

背景:复方阿嗪米特肠溶片(商品名:泌特)含阿嗪米特和多种消化酶,国外用于治疗慢性消化不良已有多年,但迄今为止在国内尚无多中心、随机、安慰剂平行对照研究.目的:评价应用复方阿嗪米特肠溶片治疗慢性消化不良的临床疗效、安全性和依从性.方法:采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究.上海市11个临床中心共纳入消化不良患者203例,随机分为两组,资料完整并纳入统计分析者191例,治疗组86例,对照组105例.餐后分别立即服用复方阿嗪米特肠溶片或安慰剂2片,每日3次,疗程2周.治疗前后和治疗期间每天分别评估各消化不良症状的积分、药物副作用和患者的依从情况.结果:两组消化不良患者的年龄、性别、疾病类别和消化不良症状积分均有较好的匹配性,且均完成了研究规定的疗程.与对照组相比,治疗组治疗1周后各消化不良症状积分均小于对照组,腹胀、嘈杂和总症状积分显著下降(P<0.05);治疗2周后,除便秘症状(P=0.214)外,治疗组食欲不振、腹胀、腹痛、嗳气、恶心、嘈杂、腹泻症状和症状总积分均显著低于对照组(P均＜0.05).治疗1周和2周后,治疗组各消化不良症状积分和症状总积分改善率均显著高于对照组(P<0.0001).结论:复方阿嗪米特肠溶片治疗各种病因相关性消化不良安全有效,依从性好,无严重不良反应.