AMPK-能量代谢感受器与可激活AMPK相关的药物研究进展

单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)可以感受细胞能量代谢变化,调节细胞的葡萄糖、脂肪酸的代谢过程。AMPK与细胞生长、生存和多种代谢信号途径关系密切,研究发现AMPK信号途径涉及炎症、肿瘤和代谢疾病。本文综述AMPK的功能与炎症、肿瘤、代谢类疾病的关系和诸如水杨酸、二甲双胍等药物激活AMPK的研究进展。     

AMPK与心力衰竭发病机制和治疗的研究进展

心力衰竭（heart failure,HF）作为心血管疾病的终末阶段,是一种复杂的临床综合征,主要表现为心脏的收缩和舒张功能障碍。虽然治疗HF的药物在不断更新,但其病死率仍维持在较高水平,因此人们需要不断探索HF新的治疗靶点。近年来的研究表明单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）参与HF的发生发展,可调控HF时的心肌代谢、心肌纤维化、氧化应激等。现对AMPK保护HF的机制及其相关药物的研究进展作一综述。     

AMPK对缺血心肌保护机制的研究进展

单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)广泛存在于心肌细胞中,其是细胞的能量感受器,参与细胞能量代谢调节,在生理和病理情况下都发挥着重要的功能。当细胞发生缺血、缺氧等应激反应时,细胞中三磷酸腺苷(ATP)的浓度降低,AMP的浓度升高,AMP/ATP的比例升高,AMPK被激活。激活的AMPK一方面可抑制ATP的消耗,另一方面刺激细胞产生更多的ATP,使细胞内ATP总量增多,从而可有限地延长细胞内ATP的供应时间,发挥对缺血心肌细胞的保护作用。此外,AMPK激活后可抑制蛋白质合成,可能通过减轻内质网应激以减少缺血引起的心肌细胞凋亡,发挥对心肌的保护作用。     

AMPK与胰岛素抵抗

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种重要的蛋白激酶,主要作用是协调代谢和能量平衡。AMPK被激活后在增加骨骼肌对葡萄糖摄取、增强胰岛素敏感性、增加脂肪酸氧化以及调节基因转录等方面发挥重要作用。由于在调节糖和脂肪酸代谢方面的作用,AMPK可能为治疗肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病提供了新的药理靶点。     

AMPK与消化系肿瘤的研究进展

激活的腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine mono-phosphate activated protein kinase,AMPK)可通过调节胆固醇代谢、脂肪酸合成及蛋白质合成,影响消化系肿瘤细胞的生长和增殖;通过调节细胞周期进而促进消化系肿瘤细胞周期停滞.活化的AMPK可激活caspase-9进而诱导消化系肿瘤细胞凋亡;AMPK还与消化系肿瘤的新生血管形成及侵袭转移等密切相关.本文拟对AMPK与消化系肿瘤的关系及其分子机制作一综述.     

脂毒性及其防治的一个关键靶点——AMPK

当过多摄人的能量超出了脂肪组织的贮存容量时,脂质溢出进入胰腺、肝脏及骨骼肌等非脂肪组织贮存,诱发胰岛素抵抗,损伤胰岛β细胞功能,导致2型糖尿病及其并发症的发生。运动,饮食控制及激活“代谢总开关”一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的药物,二甲双胍、罗格列酮可促进外周组织的脂质氧化,降低脂质的异位堆积,阻止或延缓2型糖尿病的发生。因此,AMPK可能成为防治脂毒性的关键靶点。     

单磷酸腺苷活化蛋白激酶与肾脏疾病

单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是体内一种重要的蛋白激酶,广泛分布于全身各组织器官,发挥不同的功能.AMPK作为“细胞能量调节器”来调节糖、脂代谢及蛋白质合成,并参与调控机体炎症反应和细胞增生等过程,参与多种疾病(如动脉粥样硬化、肿瘤、糖尿病和其他代谢性疾病)的发生发展.近年来随着研究的深入,AMPK与肾脏疾病的关系逐渐受到关注.     

LKB1-AMPK信号通路与胰岛素抵抗

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP—activated protein kinase，AMPK）广泛存在于各种真核细胞中，被认为是真核生物的“细胞能量调节器”，受AMP／ATP比值的调节。一磷酸腺苷（AMP）与AMPK-7调节亚基相结合，启动上游激酶LKB1磷酸化AMPK一口催化亚基，从而致使AMPK活化，开启分解代谢途径产生ATP，同时关闭合成代谢途径以减少ATP消耗。新近的研究发现二甲双胍类和噻唑烷二酮类（TZDs）抗糖尿病药物可以激活AMPK，     

钠-葡萄糖转运体2抑制剂对心血管系统作用的研究进展

高度选择性钠-葡萄糖转运体2(SGLT2)抑制剂是最近广受关注的一种新型的降糖药,它不用依赖胰岛素而发挥降血糖和降低糖化血红蛋白的作用,其主要的降血糖机制是促进肾脏尿糖的排泄.然而SGLT2抑制剂药物在临床应用过程中发现可以降低心血管死亡率和心力衰竭住院率.说明除了降低血糖水平外,这些药物还可产生对心血管系统的保护作用...     

基于AMPK/SIRT1信号通路探究艾斯氯胺酮对LPS诱导的急性肺损伤大鼠的改善作用

目的 从单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)/沉默信息调节因子(SIRT)1通路,探讨艾斯氯胺酮减轻急性肺损伤(ALI)的分子机制。方法 取SD大鼠按随机数字表法分为对照组、模型组、艾斯氯胺酮(10 mg/kg)组、AMPK通路抑制剂(Compound C,15 mg/kg)组、艾斯氯胺酮+Compound C组,每组12只;腹腔注射脂多糖(LPS)10 mg/kg建立ALI大鼠模型。检测肺功能指标;取肺泡灌洗液用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测炎症因子-肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6;干湿比重法检测肺水肿;苏木素-伊红(HE)染色观察肺组织病理变化;免疫组化法检测磷酸化(p)-AMPK阳性表达;Western印迹检测SIRT1、AMPK、核转录因子(NF)-κB及其p-NF-κB表达。结果 与对照组相比,模型组肺组织肺泡水肿、炎症性浸润等病理损伤严重,肺水肿严重、肺功能降低、肺组织炎症因子释放明显增多,AMPK/SIRT1信号通路蛋白表达明显减弱,NF-κB活性明显升高(P<0.05)。与模型组相比,艾斯氯胺酮组大鼠AMPK/SIRT1抗炎信号通路蛋白表达明显升高,NF-κB活性明显降低,肺水肿明显缓解、肺功能明显升高、肺组织炎症因子释放明显减少(均P<0.05)。Compound C可抑制AMPK/SIRT1抗炎信号通路活化,加重肺损伤,并减弱艾斯氯胺酮的抗炎保护作用(P<0.05)。结论 艾斯氯胺酮可通过激活AMPK/SIRT1抗炎保护途径,缓解ALI大鼠炎症损伤。     

腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）是一类重要的蛋白激酶,通过改变细胞代谢和调节基因转录恢复细胞ATP水平。AMPK参与了肌肉收缩介导的葡萄糖转运和脂肪酸氧化,抑制肝脏葡萄糖、胆固醇和甘油三酯产生,并具有调节食物摄取和体重的作用。AMPK信号通路是目前具有吸引力的治疗肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和其它代谢病的药理靶点。     

腺苷酸活化蛋白激酶在酒精性肝病中的研究进展

腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）信号通路是调节细胞能量状态的中心环节,其激活后磷酸化下游的信号分子,抑制ATP合成,同时促进ATP分解,被称为“细胞能量调节器”,在增加脂肪酸氧化、胰岛素敏感性及氧化应激等方面发挥重要作用,可能参与酒精性肝病的发病过程。该文就AMPK在酒精性肝病发病机制中的作用作一综述。     

脂联素通过LKB1途径激活腺苷酸活化蛋白激酶

目的 探讨脂联素是否通过LKB1途径激活骨骼肌及肝脏中腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK).方法 将28只6周龄雄性Sprague-Dawley大鼠分为普通饮食组(NC组,n=15)和高脂饮食组(HF组,n=13).喂养16 周后,取空腹静脉血测定血清游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)及脂联素.采用Western印迹法测定各组大鼠骨骼肌及肝脏组织中AMPKα、磷酸化的AMPKcα和LKB1蛋白的表达.将原代培养的骨骼肌细胞及肝细胞分别予以脂联素和根赤壳菌素干预,免疫荧光技术测定各组细胞中AMPKα、磷酸化AMPKα和LKB1蛋白的表达.结果 与NC组比较,HF组大鼠体重、FFA、TG、FPG、FINS均升高(均P＜0.05),脂联素水平降低(P＜0.05).骨骼肌及肝组织巾AMPKα磷酸化和LKB1蛋白表达水平降低(均P＜0.05).原代培养大鼠骨骼肌细胞及肝细胞中脂联素显著增加AMPKα磷酸化及LKB1表达水平(均P＜0.05).加入根赤壳菌素表达明显降低(均P＜0.05).结论 脂联素在大鼠骨骼肌和肝脏组织可能通过LKB1途径激活AMPK.     

下丘脑腺苷酸活化蛋白激酶与食欲和体重调节

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）也称为真核细胞的“能量感受器”，下丘脑AMPK活性的下调能使摄食减少、体重降低，反之，摄食、体重增加。下丘脑AMPK能整合ghrelin等刺激食欲的信号和胰岛素、睫状神经营养因子等抑制食欲的信号，可能处于食欲、体重调节的中心环节，其机制可能在于改变了神经肽Y、刺鼠相关蛋白等的表达。对AMPK结构的阐明及对此信号通路的深入研究可能为肥胖的治疗提供新的靶点。     

Deficiency in AMP-activated protein kinase exaggerates high fat diet-induced cardiac hypertrophy and contractile dysfunction

AMPK, a metabolic sensor, protects against ischemic injury and cardiac hypertrophy although its role in obesity is unclear. This study was designed to examine the impact of AMPK deficiency on cardiac dysfunction following high fat feeding. Adult WT and transgenic mice overexpressing a kinase dead (KD) α2 isoform (K45R mutation) of AMPK were fed a low or high fat diet for 20 weeks. DEXA was used to confirm adiposity. Wheat germ agglutinin immunostaining was used to evaluate myocardial histology. Myocardial function was evaluated using echocardiography and edge-detection. AMPK activity was analyzed using fluorescence polarization assays. [1-¹⁴C] oleate was used to determine fatty acid oxidation. Expression of AMPK, α1, α2, ACC, Akt, the Glut-4 translocation mediator Akt substrate of 160KD (AS160), mTOR, total and membrane Glut-4 was evaluated using Western blot. AMPK activity was decreased in KD mice regardless of diet regimen. High fat diet led to obesity, glucose intolerance and cardiac hypertrophy with accentuated glucose intolerance, dampened fatty acid oxidation and cardiac hypertrophy in KD mice. High fat feeding triggered lower fractional shortening, increased LV mass, left ventricular end diastolic/systolic diameter, decreased PS, ± dL/dt, prolonged TR₉₀ and intracellular Ca²⁺ mishandling with a more pronounced effect in KD mice. High fat diet and AMPK KD lessened AMPKα2 isoform activity and ACC phosphorylation. AMPK deficiency unveiled or accentuated high fat diet-induced decrease in phosphorylation of Akt and AS160, membrane fraction of Glut-4 and mTOR expression (a greater mTOR phosphorylation). Taken together, these data suggest that AMPK deficiency exacerbates obesity-induced cardiac hypertrophy and contractile dysfunction, possibly associated with AS160 and mTOR signaling.     

AMP-活化蛋白激酶与缺血性脑血管病

作为细胞内的能量感受器,AMP-活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)在维持细胞和机体能量平衡中发挥着重要作用。最初,AMPK在糖尿病、肥胖等代谢性疾病的病理生理学过程中的作用研究较多;近年来,AMPK在脑组织中的分布以及酸中毒、氧化应激损伤和细胞凋亡等病理生理学过程中的作用日益受到重视。同时发现,卒中后人为调节AMPK活性可改变神经细胞结局。因此,AMPK有望成为治疗缺血性脑血管病的新靶点。     

Apolipoprotein A-I stimulates AMP-activated protein kinase and improves glucose metabolism

Aims/hypothesis In humans, one of the hallmarks of type 2 diabetes is a reduced plasma concentration of HDL and its major protein component, apolipoprotein A-I (APOA-I). However, it is unknown whether APOA-I directly protects against diabetes. The aim of this study was to characterise the functional role of APOA-I in glucose homeostasis. Methods The effects of APOA-I on phosphorylation of AMP-activated protein kinase (AMPK) and acetyl-coenzyme A carboxylase (ACC), glucose uptake and endocytosis were analysed in C2C12 myocytes. Glucose metabolism was investigated in Apoa-I knockout (Apoa-I ^−/−) mice. Results APOA-I was able to stimulate the phosphorylation of AMPK and ACC, and elevated glucose uptake in C2C12 myocytes. APOA-I could be endocytosed into C2C12 myotubes through a clathrin-dependent endocytotic process. Inhibition of endocytosis abrogated APOA-I-stimulated AMPK phosphorylation. In Apoa-I ^−/− mice, AMPK phosphorylation was reduced in skeletal muscle and liver, and expression of gluconeogenic enzymes was increased in liver. In addition, the Apoa-I ^−/− mice had increased fat content and compromised glucose tolerance. Conclusions/interpretation Our data indicate that APOA-I has a protective effect against diabetes via activation of AMPK. ApoA-I deletion in the mouse led to increased fat mass and impaired glucose tolerance.     

腺苷酸活化的蛋白激酶通过SP1抑制下丘脑GT1-7神经元KiSS-1基因表达的机制研究

在GT1-7细胞用实时定量PCR检测腺苷酸活化的蛋白激酶(AMPK)对KiSS-1mRNA水平的影响,以报告基因技术检测KiSS-1基因启动子的活性,用Western印迹法检测AMPK对转录因子SP1蛋白表达及其在亚细胞中分布的影响.结果显示,AMPK能降低GT1-7细胞KiSS-1mRNA的表达水平,并能抑制KiSS-1基因的启动子活性;SP1能够增强KiSS-1基因的启动子活性;AMPK能够抑制SP1向细胞核的转位.提示AMPK可能通过抑制转录因子SP1的转位而降低KiSS-1基因的表达.