PD-1抑制剂用于肝癌肝移植术前治疗的安全性探讨

目的  探讨程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂用于原发性肝癌（肝癌）肝移植术前治疗的安全性。 方法  回顾性分析7例术前应用PD-1抑制剂的肝癌肝移植受者的临床资料,总结受者免疫相关不良反应（irAE）发生情况及预后情况,评估PD-1抑制剂在肝癌肝移植受者中使用的安全性。 结果  7例肝癌肝移植受者术前使用PD-1抑制剂,使用疗程为1~20个,自停药至手术间隔时间为6~120 d。5例受者发生不同程度的irAE,其中疲乏3例、发热2例、脱发2例、皮疹2例、腹泻1例、恶心1例、心肌炎1例,多数irAE毒性分级为G1~2级,1例发生G5级毒性反应（致死性心肌炎）,并导致受者死亡。1例受者于术后7 d发生排斥反应,经糖皮质激素冲击治疗及增加他克莫司剂量后好转。 结论  PD-1抑制剂可用于肝癌肝移植术前治疗,但应密切注意其irAE及术后排斥反应的发生。     

肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗

原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一,但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%,术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。目前,以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效,但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议,主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展,以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。     

PD-1抑制剂在肝癌肝移植术前使用的安全性分析

目的 探讨肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者使用程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)单克隆抗体治疗后再行肝移植（liver transplantation,LT）治疗的安全性。方法 回顾性分析2019年1月至2022年6月5例在贵州省人民医院器官移植科行肝移植治疗并规律随访的患者临床资料与生存情况,并收集2018年以来的文献相关资料,重点观察急性排斥反应及肿瘤复发情况。结果 5例肝移植术式均为原位经典全肝移植,中位随访时间为12个月,无急性排斥反应发生,无肿瘤复发病例。8篇文献报道了38例患者,其中7例出现急性排斥反应,发生率为18.42%(7/38),其中2例移植物丧失导致死亡,病死率为5.26%(2/38)。2例出现肿瘤复发,复发率为5.55%(2/38)。结论 HCC患者等待肝移植手术期间使用PD-1抑制剂作为桥接治疗可使部分患者获益,但也存在少数患者术后发生急性排斥反应甚至移植物丧失导致死亡的风险。     

PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌中的研究现状

目的阐述程序性死亡受体蛋白-1(PD-1)及其配体-1(PD-L1)抑制剂在胃癌中的研究现状,了解PD-1/PD-L1抑制剂存在的关键问题,为以后的研究提供理论基础。方法复习经典及最新有关免疫治疗,尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的文献并综述之。结果PD-1/PD-L1抑制剂是目前肿瘤免疫治疗研究中的热点,派姆单抗及纳武单抗在临床免疫抑制剂治疗研究中较常用,继在血液系统恶性肿瘤和恶性黑色素瘤中展示出良好疗效后,二者在胃癌临床研究中也取得了较大成功。在一些临床研究中,PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者相较常规化疗患者总生存期延长,尤其是在PD-1阳性患者中的疗效更为显著,但是其研究仍存在无法精确预测受益人群、肿瘤免疫超进展等亟待解决的问题,可喜的是,目前肿瘤免疫基础研究成果日益增多,为解决这些问题在理论方面提供了有力支撑。结论PD-1/PD-L1抑制剂等肿瘤免疫抑制剂疗法为胃癌患者的治疗提供了新思路,尽管其在临床研究中仍存在较多问题,但随着研究的进一步深入,PD-1/PD-L1抑制剂必将成为晚期胃癌患者治疗的利器之一。     

PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌治疗中的应用进展

尿路上皮癌（urothelial carcinoma,UC）是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一,具有发病率高、发生隐匿、多点原发、易复发等特点。目前,指南推荐新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）联合根治性膀胱切除术(radical cystectomy, RC）或肾输尿管切除术为肌层浸润性尿路上皮癌(muscle-invasive urothelial carcinoma,MIUC）标准的治疗方法。同时,以顺铂为基础的联合化疗作为一线治疗用于不可切除和转移性的晚期UC患者,但受各种因素影响,并非所有UC患者均可从中获益。近年来,有大量实验研究关于程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)抑制剂的疗效和安全性,PD-1/PD-L1抑制剂也逐渐被批准用于UC的一、二线治疗。本文对PD-1/PD-L1抑制剂在UC治疗中的应用进展作一综述,以期为癌症患者的临床治疗提供帮助。     

PD-1/PD-L1在肾细胞癌中的研究进展

PD-1/PD-L1主要通过调控T细胞的活性,产生免疫逃避,在T细胞增殖、凋亡中扮演着重要角色,近年的研究发现PD-1/PD-L1在肾癌的诊断、治疗和预后中具有重要作用。     

生物标志物预测肝细胞癌患者抗PD-1/PD-L1治疗客观疗效的研究进展

近年来,抗PD-1/PD-L1免疫治疗的出现为晚期肝细胞癌（HCC）患者带来了新的希望。然而,临床实践发现大约只有10%~30%的HCC患者才能从抗PD-1/PD-L1的治疗中获益。因此,精确筛选出抗PD-1/PD-L1治疗的获益人群成为目前的一大难题。循证医学证据的不断积累以及精准诊疗生物标志物的迅速发展,为HCC患者抗PD-1/PD-L1的精准治疗提供了有力帮助。生物标志物是免疫治疗的重大突破,不仅可以筛选出免疫治疗的获益人群,还能够避免毒副反应。本文中,笔者主要阐述HCC患者抗PD-1/PD-L1治疗相关生物标志物的研究现状和未来发展。     

免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展及思考

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肝癌综合治疗中的地位日益提高。肝癌肝移植受者特殊的免疫抑制状态和潜在的排斥反应风险导致这部分群体的免疫治疗仍处于早期探索阶段。通过预测排斥反应发生风险、优化免疫抑制方案、有效预防急性排斥反应和探寻最佳免疫检查点抑制剂, 肝癌肝移植受者将有望从免疫治疗中获益。     

PD-1/ PD-L1免疫检查点抑制剂在泌尿男生殖系肿瘤临床应用的安全共识

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)激起了肿瘤治疗的新浪花,已在多个瘤种获批适应证。ICI具有独特的靶向作用于机体免疫系统而非肿瘤细胞的机制,可促进机体效应T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞,恢复甚至增强全身抗肿瘤免疫反应。在泌尿男生殖系肿瘤领域,已有多个临床试验证实了其在尿路上皮癌(urothelial carcinoma,UC)、肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)和前列腺癌(prostatic cancer,PCa)的卓越临床疗效^[1-10]。     

帕博利珠单抗联合新辅助化疗治疗非小细胞肺癌的近期疗效和安全性

目的 探讨帕博利珠单抗联合新辅助化疗治疗可切除非小细胞肺癌的近期疗效及安全性。方法 回顾性分析2019年12月—2021年6月于西安交通大学第一附属医院胸外科行帕博利珠单抗联合新辅助化疗的11例男性非小细胞肺癌患者的临床资料,年龄52.0～79.0(62.0±6.9)岁。对比新辅助治疗前后的影像学资料及病理学改变,记录新辅助治疗过程中的不良反应,以客观缓解率、主要病理缓解率及病理完全缓解率为主要观察终点。结果 经帕博利珠单抗联合铂类或紫杉醇进行新辅助治疗后,全组患者均成功进行了胸腔镜肺癌根治术。客观缓解率为72.7%,主要病理缓解率为81.8%,其中,45.5%的患者达到了病理完全缓解。主要的不良反应为低白蛋白血症、食欲下降及恶心。术后30 d内死亡率为0,未观察到肿瘤转移。结论 帕博利珠单抗联合新辅助化疗治疗可切除非小细胞肺癌安全可行,可有效改善患者预后。     

PD-1/PD-L1在慢性乙型肝炎相关原发性肝癌中免疫调节作用的研究进展

原发性肝癌是全球癌症所致死亡的第三大原因,其发病率在世界范围内逐年递增。目前,已知癌症的发生发展被归因为多种免疫逃避,包括细胞表面MHC-I分子的下调,免疫抑制因子的分泌（如转化生长因子-β）以及T细胞共刺激的缺乏,从而导致宿主免疫抑制。在肿瘤免疫应答中,肿瘤抗原特异性T淋巴细胞的诱导凋亡是肿瘤免疫逃避的主要机制。已知T细胞的活化需要抗原提供的第一信号和协同刺激分子提供的第二信号。     

PD-1/PD-L1与肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生中的相互作用研究进展

程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤的发生密切相关。TAMs又主要分为抗肿瘤作用的M1型和促肿瘤作用的M2型,而肿瘤组织中浸润的巨噬细胞主要以M2-TAMs为主。近年的研究进展主要为PD-1/PD-L1轴抑制TAMs的抗肿瘤作用,TAMs分泌的细胞因子、趋化因子、外泌体等参与调节PD-1/PD-L1的表达等方面。笔者就PD-1/PD-L1与TAMs在肿瘤发生中的作用进行综述,同时也对两者之间可能存在的相互作用进行了归纳,探讨靶向调控TAMs的功能对PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤效果的影响。     

免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一,居肿瘤发病率第6位,病死率第4位[1-3]。我国每年新发肝癌46.6万人,死亡42.2万人,分别达到全球的55.4%和53.9%[4]。肝移植术是目前肝癌合并失代偿肝硬化的有效治疗方式,其术后复发转移是影响受者长期生存的重要因素,肝癌肝移植术后一旦发生复发转移,疾病将迅速进展[5-7]。近年来,以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为代表的免疫治疗在中晚期肝癌系统治疗中取得突破性进展,但其在肝移植患者上的应用仍然存在争议[8]。ICIs虽然起到抗肿瘤作用,但其增强免疫功能的作用也可能增加排斥反应的风险。本文从肝癌肝移植术前、术后应用ICIs的研究进展方面进行综述,并探讨肝癌肝移植应用ICIs的治疗策略。     

免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂与CAR-T治疗 在肝癌中的研究进展

[摘要] 肝细胞癌（HCC）的发病率和病死率近年来呈现不断上升的趋势。临床上超过六分之一的HCC 患者处于晚期,系统治疗仍然是这些患者的治疗选择。除了第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂外,免疫 治疗已成为HCC治疗的中心。HCC的发生发展常伴随免疫耐受信号的累积与免疫逃避,免疫治疗的主要 目标正是激活患者自身失效或者受抑制的免疫系统,从而发挥抗肿瘤效应。本文综述免疫检查点程序性 死亡蛋白1及其配体（PD1/PD-L1）抑制剂以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）两种创新的免疫疗法在HCC 治疗中的应用现状,并探讨联合治疗策略在未来HCC治疗中的价值。     

PD-1抗体在肝癌肝移植中的应用:风险与机会

程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)作为T细胞功能的重要免疫检查点信号,其通路的激活可抑制T细胞抗肿瘤活性。使用PD-1单克隆抗体可阻断该通路、恢复T细胞功能而形成治疗癌症的免疫机制。近年的临床数据显示,PD-1抗体能显著延长晚期肝癌患者的生存期,其应用范围已从晚期不可切除肝癌的二线治疗向术后辅助、术前新辅助及转化治疗等场景拓展。作为治疗肝癌的重要手段,肝移植使大量患者获得根治和长期生存。由于激发患者的免疫功能可能引发致命的排斥反应,PD-1抗体在肝癌肝移植患者中的应用受到特别关注。近年报道肝移植术前及术后使用PD-1抗体的文献屡屡可见,与此相关的研究、讨论和认识也在不断地积累和加深。     

电针对急性术后痛大鼠背根神经节PD-L1/PD-1-SHP-1信号通路的影响

目的评价电针对急性术后痛大鼠背根神经节(DRG)程序性细胞死亡配体1(PD-L1)/程序性细胞死亡受体(PD-1)/含Src-同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶-1(SHP-1)信号通路的影响。方法 SPF级雄性SD大鼠39只, 体质量220～250 g, 6～8周龄, 采用随机数字表法分为3组(n=13):对照组(C组)、腹部手术组(S组)和腹部手术+电针组(S+EA组)。S组和S+EA组在异氟烷麻醉下行腹部手术。S+EA组于术毕即刻和术后2 h时, 选取双侧足三里和三阴交穴进行电针刺激30 min, 频率为10 Hz连续波, 电流为1 mA。每组取7只大鼠, 分别于造模前1 d(T0)和造模后3、5、7、9、11、24 h时(T1～6), 依次测定机械缩足反应阈(MWT)、机械缩腹反应阈(ACT)、热缩足潜伏期(TWL)和冷缩足潜伏期(CWL)。于造模后5 h每组处死6只大鼠, 取出T12～L4 DRG, 分别采用Western blot法检测IL-6、PD-L1、PD-1和SHP-1的表达, 采用免疫荧光法观察PD-L1在各类神经元的表达情况。结果 3组不同时点TWL和CWL比较差异无统计...     

Th1/Th2细胞因子变化在大鼠肝移植免疫耐受中的作用

目的:研究大鼠肝移植术后移植肝和外周血中细胞因子的表达,并分析其在急性排异反应和耐受诱导中的作用。方法:Kamada法建立大鼠肝移植模型,并随机分为4组,每组8只。A组:同品系组;B组:免疫排异组;C组:B组+免疫抑制剂;D组:C组+骨髓输注。RT-PCR和ELISA技术分别检测移植肝和外周血中细胞因子IL-2、INF-γ、IL-4、IL-10、TGF-β1的表达,并观察受体存活率。结果:在B组中Th1型细胞因子(IL-2、INF-γ)表达高于A、C和D组(P<0.05);而Th2型细胞因子(IL-4、IL-10)和TGF-β1表达低于C和D组(P<0.05);细胞因子在C组与D组大鼠中的表达无统计学差异。A、C、D组大鼠术后近、远期存活率明显优于B组。结论:Th1型细胞因子(IL-2、INF-γ)参与肝移植急性排异反应的发生,Th2型细胞因子(IL-4、IL-10)和TGF-β1可能参与移植物免疫耐受的诱导,延长移植物存活。     

经肝动脉化疗栓塞+仑伐替尼+PD-1单抗在中晚期不可切除肝癌转化切除中的安全性和有效性的前瞻性队列研究:初步报告

目的探讨经肝动脉化疗栓塞(TACE)联合仑伐替尼及程序性死亡受体-1(PD-1)单抗在中晚期肝细胞肝癌(HCC)转化切除中的安全性和有效性,探索中晚期HCC治疗的新治疗策略。方法本研究前瞻性纳入2020年10月至2021年6月期间四川大学华西医院肝脏外科收治的符合纳入标准的患者38例,给予TACE+仑伐替尼+PD-1单抗治疗,总结该38例患者的治疗效果。结果本组38例患者的末次评估时间为2021年10月20日。根据mRECIST标准进行肿瘤疗效评估,客观缓解率为84.2%(32/38),疾病控制率为94.7%(36/38);以影像为基础的转化成功率为55.3%(21/38),实际的转化切除率为52.6%(20/38)。不良事件发生率为100%,其中22例发生3级不良事件,无4级及以上不良事件发生。所有患者均获访,随访时间16~52周,中位随访时间为33.5周。随访期间仅2例患者肿瘤进展,其中1例患者因肿瘤进展死亡,无术后复发患者。结论 TACE联合仑伐替尼及PD-1单抗治疗中晚期HCC比较安全,可取得较高的转化切除成功率,这将为中晚期HCC提供一种新的治疗策略。     

PD-L1在混合型肝癌中的表达及临床意义

目的检测混合型肝癌组织中程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)的表达水平, 探讨PD-L1表达水平与混合型肝癌患者临床特征和预后的关系。方法回顾性分析2011年1月至2019年12月天津医科大学肿瘤医院收治并行手术治疗的75例混合型肝癌患者的临床资料, 其中男性61例, 女性14例, 年龄范围36～77岁, 中位年龄55岁。应用免疫组化法检测75例癌组织中PD-L1表达水平, 并分为PD-L1阴性组(n=66)和阳性组(n=9), 并分析其与患者临床病理学特征及预后的关系。结果在低分化混合型肝癌的癌组织中PD-L1表达阳性比例为21.1%(8/38), 高于中高分化癌组织的2.7%(1/37), 差异有统计学意义(χ2=4.366, P=0.037)。PD-L1阳性患者的中位无复发生存期(DFS)、总生存期(OS)分别为12.3个月和15.1个月, 低于PD-L1阴性患者的中位DFS 14.4个月和OS 23.3个月, 但仅DFS差异具有统计学意义(χ2=4.052, P=0.044)。在多因素分析中, 仅有大血管侵犯(DFS:HR=1.965, 95%CI:1.119～3.450, P=...