托瑞米芬的安全性评估

托瑞米芬临床用于进展期激素依赖性乳腺癌的治疗和早期乳腺癌的辅助治疗已有8年之久。累积超过350000名患者数年的治疗足以评估托瑞米芬与他莫昔芬，还有雷洛昔芬和芳香化酶抑制剂的长期安全性。复习1978—2004年间所有的临床前和临床安全性资料，以及1995年10月到2004年底的临床对比安全性资料。托瑞米芬引起的继发性子宫内膜癌发生率低于他莫昔芬，     

托瑞米芬治疗男性乳房肥大症的疗效观察

男性乳房肥大症又称男性乳房发育症（gynaecomastia）。发病年龄多为13—75岁,本病可分为青春期（12～17岁）、成年期（18～25岁）和老年期（50岁以上）。50岁以上发病率尤高。目前认为多与患者体内雌二醇（E2）相对或绝对升高密切相关。     

托瑞米芬和他莫昔芬对MCF7/ADR多药耐药的逆转作用

目的:研究托瑞米芬(toremifene,TOR)和他莫昔芬(tamoxifen,TAM)对乳腺癌耐阿霉素细胞株MCF7/ADR多药耐药的逆转作用及其可能作用机制。方法:采用SRB法测量TOR、TAM对MCF7/ADR细胞的耐药逆转倍数;荧光显微镜、流式细胞仪测定加入TOR、TAM前后耐药细胞内荧光含量表达变化;Westernblotting检测TOR、TAM对P-gp表达的影响。结果:(5、10、20)μmol/L的TOR和TAM对MCF7/ADR耐药的逆转倍数分别为(1.5、7.0、35.4)倍和(2.0、5.4、30.7)倍,而对MCF7/S细胞没有显著性作用。加入TOR、TAM后,MCF7/ADR细胞内ADR荧光的呈现由核外进入核内,荧光含量亦具浓度依赖性提高。MCF7/S细胞P-gp表达阴性,而MCF/ADR细胞P-gp表达阳性。TOR[(5、10、20)μmol/L]与TAM[(5、10)μmol/L]对MCF7/ADR细胞株中的P-gp表达未产生显著性抑制作用。结论:TOR可明显逆转MCF7/ADR细胞株对ADR的耐药性,增强其细胞毒作用,逆转强度与TAM相当。其机制可能是通过对P-gp结构功能的调控来逆转耐药性,而不是通过下调MDR1基因的蛋白水平表达。     

托瑞米芬和他莫昔芬对MCF7/ADR多药耐药的逆转作用

目的：研究托瑞米芬（toremifene,TOR）和他莫昔芬（tamoxifen,TAM）对乳腺癌耐阿霉素细胞株MCF7/ADR多药耐药的逆转作用及其可能作用机制。方法：采用SRB法测量TOR、TAM对MCF7/ADR细胞的耐药逆转倍数;荧光显微镜、流式细胞仪测定加入TOR、TAM前后耐药细胞内荧光含量表达变化;Westernblotting检测TOR、TAM对P-gp表达的影响。结果：（5、10、20）μmol/L的TOR和TAM对MCF7/ADR耐药的逆转倍数分别为（1.5、7.0、35.4）倍和（2.0、5.4、30.7）倍,而对MCF7/S细胞没有显著性作用。加入TOR、TAM后,MCF7/ADR细胞内ADR荧光的呈现由核外进入核内,荧光含量亦具浓度依赖性提高。MCF7/S细胞P-gp表达阴性,而MCF/ADR细胞P-gp表达阳性。TOR[（5、10、20）μmol/L]与TAM[（5、10）μmol/L]对MCF7/ADR细胞株中的P-gp表达未产生显著性抑制作用。结论：TOR可明显逆转MCF7/ADR细胞株对ADR的耐药性,增强其细胞毒作用,逆转强度与TAM相当。其机制可能是通过对P-gp结构功能的调控来逆转耐药性,而不是通过下调MDR1基因的蛋白水平表达。     

CYP2D6基因多态性对他莫昔芬及托瑞米芬代谢和疗效影响的研究进展

他莫昔芬和托瑞米芬均为选择性的雌激素受体调节剂,通过竞争性结合雌激素受体发挥抗癌作用,是绝经前乳腺癌最常用的辅助内分泌治疗药物,能够显著降低乳腺癌患者的复发和死亡风险。多项研究发现CYP2D6*10基因的突变会影响他莫昔芬的代谢导致预后不良。而托瑞米芬的代谢受CYP2D6基因多态性的影响较小,治疗乳腺癌的疗效与他莫昔芬相当,甚至优于他莫昔芬。本文就CYP2D6基因多态性与两种内分泌药物代谢和疗效的相关性研究作系统阐述。     

他莫昔芬对转染ERβ1基因的MCF-7细胞生长特性的影响

目的研究在不同处理因子作用下,外源基因ERβ1的表达对MCF-7乳腺癌细胞系生长特性的影响。方法利用脂质体转染方法将ERβ1真核表达载体pcDNA3.1-EGFPERβ1导入MCF-7乳腺癌细胞系。采用Western blot方法检测转染细胞中ERβ1的蛋白表达水平,筛选阳性克隆。以亲本细胞MCF-7为对照,分别在雌激素和雌激素受体拮抗剂他莫昔芬作用下观察细胞的生长特点。结果在转染ERβ1基因的MCF-7细胞系中,Western blot检测证实ERβ1的蛋白表达水平显著增高。在无处理因子的情况下,外源基因ERβ1在MCF-7细胞系中的表达能抑制细胞生长。与亲本细胞MCF-7细胞相比,转染ERβ1的MCF-7细胞对雌激素的敏感性下降,但对他莫昔芬的敏感性无明显变化。结论外源性ERβ1基因在MCF-7乳腺癌细胞中的稳定表达不增加对他莫昔芬的耐药性,但使之对雌激素的敏感性下降。     

乳腺癌辅助他莫昔芬治疗与后续白内障发生的相关性分析

背景与目的：他莫昔芬是绝经前激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物,也是绝经后患者的重要选择。目前,他莫昔芬治疗与后续白内障发生的相关性争议较大,需进一步证实。方法：分析复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科前瞻性维护的病例数据库中的相关信息,结合门诊随诊数据,共纳入3 034例可用患者。其中无内分泌治疗患者806例,含他莫昔芬治疗1 065例,仅接受芳香化酶抑制剂治疗1 163例。对无内分泌治疗与含他莫昔芬治疗两组,根据后续发生白内障与否进行关联分析,并进行年龄（≤40岁、40~50岁、＞50岁）与他莫昔芬用药时长（用药5年内、超过5年）的亚组研究。结果：无内分泌治疗组（806例）与含他莫昔芬治疗组（1 065例）两组间白内障发生率没有显著差异（HR=1.1,95% CI：0.8~1.5;P=0.70）。但在不同年龄亚组中有不同情况：≤40岁组与40~50岁组,他莫昔芬的使用与白内障发病没有显著关联;在＞50岁组,使用他莫昔芬后发生白内障的概率（15.4%）是未使用组（9.0%）的1.8倍（95% CI：1.1~3.1;P=0.024）。不仅如此,多因素分析揭示,长期使用他莫昔芬（超过5年）的患者也相对于5年内使用患者有更高的白内障发生风险。结论：虽然在整体人群中白内障与他莫昔芬无显著相关,但在中老年等绝经后患者及长时间他莫昔芬用药患者中,白内障的发病风险显著提高。提示选择他莫昔芬治疗时,要重视各类不良反应风险的评估和白内障高危人群的鉴别。     

戈舍瑞林用于乳腺癌治疗的研究进展

综述戈舍瑞林的抗肿瘤机制，临床前研究以及临床研究的现状，研究证明戈舍瑞林是一种安全、有效、可逆的卵巢功能抑制药物，对绝经前晚期乳腺癌患者，戈舍瑞林单药或戈舍瑞林和三苯氧胺联用至少能达到同卵巢去势或CMF化疗相同的疗效；用作绝经前乳腺癌患者术后辅助治疗。对雌激素受体阳性腋淋巴结有转移的患者，戈舍瑞林可获得和CMF化疗方案同样的疗效，但戈舍瑞林副作用少于卵巢去势或CMF化疗。     

他莫昔芬治疗芳香化酶抑制剂耐药的激素受体阳性绝经后转移性乳腺癌患者的临床研究

目的:探讨他莫昔芬治疗芳香化酶抑制剂（AIs）耐药的激素受体阳性（HR+）绝经后转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效和安全性。方法:回顾性分析他莫昔芬治疗AIs耐药的30例HR+绝经后MBC患者的临床资料,观察终点为缓解率（RR）、临床获益率（CBR）、疾病进展时间（TTP）和安全性。结果:30例患者中,CR 1例,PR 9例,SD 15例,RR为33.3%,CBR 为50%,中位TTP 6.1个月。23例骨和/或软组织转移患者中,RR为34.8%,CBR为52.2%,中位TTP 7.3个月;7例肝脏和/或肺部转移患者中,RR为28.6%,CBR为42.8%,中位TTP 4.8个月（P=0.019）。不良反应多为面部潮红、阴道干燥、白带增多、阴道出血、恶心、呕吐、腹泻等,均为I、II级。结论:他莫昔芬治疗AIs耐药的HR+绝经后MBC患者安全有效,可改善患者预后。     

托瑞米芬逆转乳腺癌耐药蛋白介导的多药耐药机制

目的 探讨托瑞米芬逆转乳腺癌耐药蛋白(BCRP)介导的多药耐药机制。方法 通过基因扩增,构建分别由BCRP启动子和巨细胞病毒(CMV)启动子启动表达BCRP的重组质粒pcDNA3-Promoter-BCRP和作为对照的质粒pcDNA3-CMV-BCRP,将其分别转染雌激素受体α（ERα）阳性的MCF-7和ERα阴性的MDA-MB-231乳腺癌细胞系,建立由BCRP启动子和CMV启动子启动表达BCRP的4种耐药细胞系MCF-7/Promoter-BCRP、MCF-7/CMV-BCRP、MDA-MB-231/PromoterBCRP和MDA-MB-231/CMV-BCRP。在耐药细胞培养基中加入托瑞米芬,通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、Western blot、外排实验以及细胞毒性实验观察托瑞米芬对不同细胞系的耐药逆转效果。结果与空白对照组（未加药物）相比,托瑞米芬以剂量依赖方式抑制BCRP mRNA的表达,0.1、1和10 μmol/L托瑞米芬处理组MCF-7/Promoter-BCRP细胞中BCRP mRNA的表达水平分别下调29.5％(P＜0.05)、68.1％ (P＜0.01)和97.4％(P＜0.01);MCF-7/Promoter-BCRP细胞经托瑞米芬和17β-雌二醇联合处理后,细胞中BCRP mRNA的相对表达水平为64.2％±1.3％,明显高于托瑞米芬单独处理组(3.8％±0.2％,P＜0.01)。托瑞米芬对各组细胞系中BCRP蛋白表达的调控作用与mRNA相似。经托瑞米芬处理后,MCF-7/Promoter-BCRP细胞内米托蒽醌的荧光强度显著增强,外排米托蒽醌的能力降低了 47.3％ (P ＜0.05);经托瑞米芬和17β-雌二醇联合处理后,MCF-7/Promoter-BCRP细胞内米托蒽醌的荧光强度明显低于托瑞米芬单独处理组,外排米托蒽醌的能力升高了61.5％。托瑞米芬可有效逆转MCF-7/Promoter-BCRP细胞对米托蒽醌的耐药性。上述作用在MCF-7/CMV-BCRP、MDA-MB-231/Promoter-BCRP和MDA-MB-231/CMV-BCRP细胞中未能体现。结论 托瑞米芬可能通过ERot的介导与BCRP启动子上游调控序列中的ERE结合,负性调节BCRP的表达,抑制BCRP蛋白的功能,在体外有效逆转BCRP介导的多药耐药。     

Estrogenic Effects of Toremifene and Tamoxifen in Postmenopausal Breast Cancer Patients

Intrinsic estrogenicities of the selective estrogen receptor modulators (SERMs) toremifene 60 mg daily or 200 mg daily and tamoxifen 20 mg daily (TOR60, TOR200 and TAM20) were compared in a randomized clinical study in postmenopausal women with advanced breast cancer. The study was open label in three parallel groups. Variables for analysis were serum follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), sex hormone binding globulin (SHBG), estradiol (E2), antithrombin III (AT III), aspartate aminotransferase (ASAT) and vaginal cytology. Clinical efficacy and safety have been reported earlier. A total of 648 patients were randomized (221 to TOR60, 212 to TOR200 and 215 to TAM20). Sera were available for the analysis from 148, 165 and 156 and for vaginal cytology from 98, 93 and 86 patients, respectively. All treatment regimens showed tissue-specific and dose-dependent estrogen agonist effect. In the primary measure of in vivo estrogenicity, effect on hypothalamus-pituitary-axis, all three treatment regimens decreased serum FSH (p < 0.001). TOR200 was more potent than the two other treatments (p < 0.05), but surprisingly, TAM20 was more estrogenic than TOR60 (p < 0.001). As could be expected in postmenopausal women, the treatments had no effect on mean serum E2 concentrations and decrease of serum LH was similar to that of FSH. Estrogenic effect on the liver was seen as dose-dependent increase of SHBG with statistically significant differences between the treatment groups (p < 0.001). Trends of transient ASAT elevations in TOR200 group (p = 0.07) and in all treatment groups AT III decrease (p = 0.1) were seen in the beginning of the treatment. TOR60 or TAM20 did not have an effect on mean ASAT values, and AT III decreased in TAM20 group more than in the two other groups (p = 0.1 compared to TOR60 and p < 0.05 compared to TOR200). Estrogenic effects on vaginal superficial cells were higher in TOR60 and TOR200 groups when compared to TAM20 (p < 0.05). Toremifene and tamoxifen had tissue-specific and partially dose-dependent estrogenic effects in hypothalamus-pituitary-axis, in the liver and in the vaginal epithelium of postmenopausal women. In some tissues tamoxifen 20 may be more estrogenic than toremifene 60 mg/day.     

绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进展

激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者,雌激素受体（estrogen receptor,ER）的调节是全身治疗的重要组成部分。大约3/4的浸润性乳腺癌患者激素受体阳性,而雌激素受体通路是肿瘤细胞生长的关键,对于所有ER阳性的患者,选择性雌激素受体调节剂他莫西芬（tamoxifen,TAM）是绝经前及绝经后乳腺癌患者传统的内分泌辅助治疗,但最近的试验研究显示芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors,AIs）对绝经后乳腺癌患者的治疗颇具优势。本文综述了绝经后乳腺癌患者内分泌治疗进展。     

球菌类毒素联合内分泌药物治疗晚期复发性乳腺癌临床研究

目的:研究球菌类毒素制剂在提高晚期复发性乳腺癌治疗效果方面的作用。方法:78例有局部复发或远处转移的晚期乳腺癌患者,随机分为治疗组(35例)和对照组(43例)。治疗组应用球菌类毒素甘露聚糖肽(制剂名“力尔凡”由长春力尔凡药业有限公司提供),联合法乐通治疗;对照组单用法乐通治疗。力尔凡应用方法:第1～7d皮下注射力尔凡10mg/d,第8～14d静脉滴注20mg/d,15～21d静脉滴注30mg/d,22～28d静脉滴注30mg/d,29～64d静脉滴注40mg/d。法乐通60mg/d,口服共64d。全部病例的疗效用显效(CR)、有效(PR)、无效(NC)、进展(PD)、有效率(CR+PR)等进行临床评估,用癌胚抗原(Carcino-embryonicantigen,CEA)、糖类抗原CA-153检测进行实验室评估。结果:全部病例均按要求完成治疗。治疗组总缓解率为94.29%,对照组为76.74%(P<0.01)。结论:力尔凡与内分泌治疗药物联合应用,能提高晚期复发性乳腺癌患者的生存质量和生存率。     

新辅助治疗在局部晚期乳腺癌中的应用

目的：探讨新辅助治疗在局部晚期乳腺癌治疗中的应用。方法：回顾性分析36例局部晚期乳腺癌患者进行新辅助治疗的临床资料：结果：36例患者中29例(80％)经新辅助治疗后病情缓解，可以手术。其中27例由化疗获得，2例由内分泌治疗获得。结论：大多数局部晚期乳腺癌患者可以在1—2个疗程的新辅助治疗后病情缓解，便于手术治疗，从而改善预后。     

18年间乳腺癌治疗方法的演变

目的 :探讨手术、化疗和内分泌治疗方式的改变对乳腺癌预后的影响。方法 :1976～ 1993年住院的女性乳腺癌患者 2 311例 ,统计分析术式演变趋势和不同术式腋窝淋巴结清除的程度。以规范辅助化疗和内分泌治疗的1985年、1986年为界 ,分段比较各期患者所占比例及其 5年和 10年生存率。结果 :1984年以前根治术为乳腺癌治疗的主要术式 ,其后改良根治术成为主导术式。该 2种术式腋窝淋巴结平均清除数量相同。 1986年以后 、 期患者所占的比例均有显著提高 ,而 期、 期和总体患者的 5年生存率亦均有显著提高。 、 、 期和总体患者的 10年生存率均有提高趋势 ,但无统计学意义。结论 :改良根治术可以获得与根治术相同的腋窝淋巴结清除效果。规范应用全身性治疗措施是提高乳腺癌患者长期生存率的重要环节。     

Maximizing Breast Cancer Therapy with Awareness of Potential Treatment-Related Blood Disorders

In this review we summarize the impact of the various modalities of breast cancer therapy coupled with intrinsic patient factors on incidence of subsequent treatment-induced myelodysplasia and acute myelogenous leukemia (t-MDS/AML). It is clear that risk is increased for patients treated with radiation and chemotherapy at younger ages. Radiation is associated with modest risk, whereas chemotherapy, particularly the combination of an alkylating agent and an anthracycline, carries higher risk and radiation and chemotherapy combined increase the risk markedly. Recently, treatment with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), but not pegylated G-CSF, has been identified as a factor associated with increased t-MDS/AML risk. Two newly identified associations may link homologous DNA repair gene deficiency and poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor treatment to increased t-MDS/AML risk. When predisposing factors, such as young age, are combined with an increasing number of potentially leukemogenic treatments that may not confer large risk singly, the risk of t-MDS/AML appears to increase. Patient and treatment factors combine to form a biological cascade that can trigger a myelodysplastic event. Patients with breast cancer are often exposed to many of these risk factors in the course of their treatment, and triple-negative patients, who are often younger and/or BRCA positive, are often exposed to all of them. It is important going forward to identify effective therapies without these adverse associated effects and choose existing therapies that minimize the risk of t-MDS/AML without sacrificing therapeutic gain.

Implications for Practice

Breast cancer is far more curable than in the past but requires multimodality treatment. Great care must be taken to use the least leukemogenic treatment programs that do not sacrifice efficacy. Elimination of radiation and anthracycline/alkylating agent regimens will be helpful where possible, particularly in younger patients and possibly those with homologous repair deficiency (HRD). Use of colony-stimulating factors should be limited to those who truly require them for safe chemotherapy administration. Further study of a possible leukemogenic association with HRD and the various forms of colony-stimulating factors is badly needed.

     

三苯氧胺与乳腺癌患者子宫内膜病理改变的非随机性临床观察

目的：随访口服三苯氧胺的乳腺癌患者，观察在随访期内发生的子宫内膜病理改变类型。方法：80例乳腺癌患者口服三苯氧胺20mg/日，每隔6个月作双合诊检查及子宫内膜活体组织检查。结果：可评价患者共67例，共行200次子宫内膜活检，60例仍为正常子宫内膜表现，TAM应用中位持续时间30个月，2例绝经前患者子宫内膜活检表现为单纯性增生过长，1例绝经后患者表现为萎缩性子宫内膜与复合性增生过长并存，1例绝经后患者切除子宫，术后内膜病是表现为增生性息肉、单纯必囊性增生。7例患者发生子宫内膜息肉，结论：长期口服三苯氧胺在绝经前后患者中均能发生子宫内膜单纯增生过长，复合性增生过长及息肉改变，未见有癌的发生。     

中晚期乳腺癌术前动脉灌注化疗的应用价值

目的探讨乳腺癌术前动脉灌注化疗的应用价值。方法经病理证实的乳腺癌病例15例,全部采用Seldinger’s方法,局麻后经股动脉穿刺,将导管超选择送至乳腺癌的供血动脉内。经导管将盐水稀释过的顺铂、阿霉素、5Fu、比柔比星、米西林等化疗药物二联或三联缓慢注入靶血管内。结果15例病例治疗后,完全缓解CR26.7%,部分缓解PR66.6%,无改变SD6.6%,有效率为93.3%。结论介入治疗是中晚期乳腺癌病人提高手术可行性和延长生存期的有效方法。