绞股蓝总皂甙对单侧输尿管结扎大鼠肾组织结缔组织生长因子表达的影响

目的:研究绞股蓝总皂甙(GPs)对单侧输尿管结扎(UUO)大鼠肾组织结缔组织生长因子(CTGF)表达及肾间质纤维化的影响。方法:采用UUO大鼠模型,将大鼠随机分为4组:假手术组、模型组、GPs组、缬沙坦组。假手术组和模型组仅给予标准饲料30g,GPs组和缬沙坦组于术前3d至术后9d每天分别给予GPs200mg/(kg·d)、缬沙坦24mg/(kg·d)灌胃,第9天处死各组大鼠。免疫组化法检测各组肾组织CTGF、转换生长因子β1(TGF-β1)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达;RT-PCR方法检测各组CTGFmRNA含量;Masson染色评定各组肾小管间质损害程度。结果:模型组CTGF、TGF-β1、α-SMA的表达及肾小管间质损伤指数明显高于假手术组(P<0.01),而GPs组和缬沙坦组各项指标明显低于模型组(P<0.01);GPs组与缬沙坦组差异无显著性(P>0.05)。各项指标作相关分析,CTGF与肾小管间质损伤指数(r=0.756,P<0.01)、TGF-β1(r=0.879,P<0.01)、α-SMA(r=0.892,P<0.01)为正相关关系。结论:GPs可以抑制肾纤维化时CTGF表达,从而...     

维甲酸对肾间质纤维化大鼠肾间质结缔组织生长因子表达的影响

目的探讨全反式维甲酸对肾间质纤维化大鼠肾间质结缔组织生长因子(CTGF)的影响及其可能机制.方法采用单侧输尿管结扎(UUO)大鼠模型.将40只SD大鼠随机分为5组:假手术组(A组)、UUO组(B组)、UUO 苯那普利组(C组)、UUO 维甲酸小剂量组(D组)、UUO 维甲酸大剂量组(E组).于造模前1d分别给C、D、E组苯那普利10mg/(kg·d)、全反式维甲酸10mg/(kg·d)和20mg/(kg·d).A、B组给予同等剂量的生理盐水.于术后第14d取术侧肾组织行HE、Masson染色评定各组肾小管间质损害程度,免疫组织化学半定量检测各组肾间质CTGF、转化生长因子-β1(TGF-β1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及Ⅲ型胶原(colⅢ)的表达.结果各造模组CTGF、TGF-β1、α-SMA及colⅢ的表达及肾小管间质损伤指数明显高于A组(P＜0.05),而全反式维甲酸或苯那普利均能明显抑制此变化.结论维甲酸及苯那普利可能通过下调CTGF而减轻肾间质纤维化.     

红细胞生成素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的作用及对MCP-1和TGF-β1表达的影响

目的探讨红细胞生成素(erythropoietin,EPO)对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteralobstruction,UUO)模型大鼠肾间质纤维化的作用及其对单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant pro-tein-1,MCP-1)和转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)表达的影响。方法将60只雄性Wistar大鼠分为假手术组(20例),UUO对照组(20例)及EPO治疗组(20例),分别于手术后第3,7,14,21d处死动物留取肾组织标本。应用马松染色进行肾间质纤维化程度评分;应用免疫组化方法和Western blot方法测定肾组织中MCP-1、TGF-β1的表达程度。结果马松染色显示手术后第3,7d,EPO治疗组肾间质纤维化程度较UUO对照组明显减轻(P0.05)。手术后第3,7,14d,EPO治疗组MCP-1、TGF-β1的表达明显低于UUO对照组(P0.05)。结论 EPO可以减轻UUO模型大鼠早期肾间质纤维化程度,该作用可能与EPO抑制肾组织MCP-1和TGF-β1的表达有关。     

银杏叶提取物抑制肾间质纤维化作用研究

目的以单侧输尿管结扎法(UUO)复制大鼠肾间质纤维化模型,探讨银杏叶提取物(GBE)防治肾间质纤维化效果及机制。方法 Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、银杏叶治疗组及贝那普利治疗组,以碱水解法测定各组大鼠羟脯氨酸含量;免疫组化法和实时定量RT-PCR法检测各组大鼠肾脏组织TGF-β1和CTGF表达。结果与假手术组比较,模型组大鼠肾组织羟脯氨酸含量均明显增高,差异有统计学意义(P0.05),银杏叶治疗组及贝那普利治疗组大鼠肾组织羟脯氨酸含量比较,差异无显著性,但均明显低于模型组大鼠,差异有统计学意义(P0.05);模型组大鼠左侧肾间质TGF-β1和CTGF表达量均明显升高,与假手术组比较,差异有统计学意义(P0.05),而二者在银杏叶治疗组及贝那普利治疗组大鼠肾间质表达量差异无显著性,但均明显低于模型组大鼠,差异有统计学意义(P0.05)。结论 GBE延缓肾间质纤维化的机制与其抑制TGF-β1/CTGF通路有关,这可能是GBE的治疗靶点之一。     

肾康注射液对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响

目的研究肾康注射液对梗阻性肾病大鼠肾小管间质纤维化的防治作用。方法采用单侧输尿管梗阻(UUO)诱导肾间质纤维化的动物模型,以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)作为阳性对照,将大鼠随机分为:模型组(UUO)、肾康组、缬沙坦组,术后第14天处死大鼠,收集血清测定肌酐、尿素氮水平,肾组织用HE染色及免疫组化半定量检测各组肾间质的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达。结果肾康组、缬沙坦组的肾小管间质TGF-β1、α-SMA的表达均明显低于UUO组;两治疗组组间比较,肾康组对TGF-β1、α-SMA表达的抑制作用同于缬沙坦组。结论中药肾康可减轻肾间质纤维化。     

N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸抑制大鼠肾间质纤维化的研究

目的观察N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)对单侧输尿管梗阻(UUO)所致大鼠肾间质纤维化的的改善作用并探讨其机制。方法将雄性Wistar大鼠36只随机分为假手术组,UUO组,处理组(AcSDKP+UUO),每组各12只。于造模第3、14d各处死大鼠6只,取其梗阻侧肾脏组织行HE染色,光镜下观察肾组织病理改变,计算肾间质纤维化指数。免疫组织化学方法检测其各组肾脏组织转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及a平滑肌肌动蛋白(a-smooth muscle actin,a-SMA)表达,RT-PCR方法检测TGF-β1及a-SMA mRNA含量。结果与假手术组相比,各时间点UUO组大鼠肾脏病理损害进行性加重,AcSDKP处理后可明显减轻UUO组大鼠肾间质纤维化程度(P0.05);免疫组化染色及RT-PCR显示:TGF-β1、a-SMA的蛋白及mRNA表达UUO组和处理组明显多于假手术组,但处理组较UUO组明显减轻(P0.05)。结论 N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)可通过抑制TGF-β1及a-SMA表达,进而抑制大鼠肾间质纤维化,减缓肾纤维化的病程进展。     

福辛普利及霉酚酸酯对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏TGF-β1表达的影响

目的观察福辛普利及霉酚酸酯对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾脏转化生长因子β1(TGF-β1)表达的影响,及其对肾间质纤维化的作用.方法UUO大鼠分别给予霉酚酸酯[Mycophenolate mofetil 25 mg/(kg·d)]、福辛普利[fosinopril 10 mg/(kg·d)]、霉酚酸酯联合福辛普利混悬液灌胃,用RT-PCR的方法检测术后第7天、14天TGF-β1表达量的改变.结果与假手术组相比,UUO组及药物治疗组TGF-β1表达均增高,但UUO组显著高于各治疗组(P<0.05),且联合治疗组更低于单用药组.结论福辛普利及霉酚酸酯可通过下调TGF-β1表达,从而减轻UUO术后肾组织间质纤维化,且联合用药作用更优于单用药.     

组织型转谷氨酰胺酶与转化生长因子β1在幼鼠肾间质损伤中的表达及意义

目的探讨组织型转谷氨酰胺酶(tTG)和转化生长因子β1(TGF-β1)在幼鼠肾间质损伤中的表达及意义。方法清洁级雄性Wistar幼年大鼠60只,采用随机数字表法分为假手术组、模型组和试验组,每组20只。模型组和试验组幼鼠建立单侧输尿管结扎模型,试验组从建模后第2天起灌胃给予苯那普利和氯沙坦各6mg/(kg·d),1次/天。于造模后第3、7、14、28天,分别处死5只大鼠,取肾组织,采用Masson染色检测肾组织常规病理变化,采用RT-PCR法检测tTG和TGF-β1mRNA表达水平。结果造模后第3、7、14、28天,模型组和试验组肾间质纤维组织相对面积明显高于假手术组,差异有统计学意义(P0.05),且试验组明显低于模型组,差异有统计学意义(P0.05)。造模后第3、7、14、28天,模型组和试验组tTG和TGF-β1mRNA均明显高于假手术组,差异有统计学意义(P0.05),且试验组明显低于模型组,差异有统计学意义(P0.05)。tTG与TGF-β1和肾间质纤维组织相对面积呈正相关关系,TGF-β1与肾间质纤维组织相对面积呈正相关关系。结论 tTG和TGF-β1互相作用参与肾间质纤维化过程,苯那普利可能通过调节tTG和TGF-β1表达水平实现其肾保护作用。tTG和TGF-β1具有成为肾间质纤维化治疗的潜在有效靶点。     

姜黄素对单侧输尿管梗阻大鼠肾小管上皮细胞转分化影响的研究

目的:探讨姜黄素对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾小管上皮细胞转分化的作用。方法:采用UUO致肾间质纤维化大鼠模型。将24只大鼠随机均分为假手术组、模型组和姜黄素组。从制模后2 d起,姜黄素组给予100 mg.kg-1.d-1姜黄素腹腔注射。术后4周心脏穿刺抽血,测定各组大鼠血清尿素氮(BUN)和血肌酐(SCr)值。处死大鼠,用苏木素-伊红(HE)、Masson染色评定肾小管间质纤维化程度;用免疫组化方法检测肾组织内转化生长因子-β1(TGF-β1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、波形蛋白(Vimentin)的蛋白表达部位及表达水平。结果:与假手术组比较,模型组大鼠BUN水平显著增加(P<0.01),肾间质纤维组织相对面积显著扩大(P<0.01),肾组织内TGF-β1、α-SMA和Vimentin的蛋白表达均显著上调(P均<0.01)。姜黄素干预后,上述上调指标都被显著抑制(P<0.05或P<0.01)。结论:姜黄素可能通过抑制UUO大鼠肾小管上皮细胞转分化而减轻肾间质纤维化。     

霉酚酸酯对UUO大鼠肾间质p-Smad2/3表达的影响

【目的】通过霉酚酸酯（MMF）干预单侧输尿管梗阻（UU0）大鼠模型，动态观察TGF-β1、p-Smad2／3在梗阻侧肾组织中的表达，探讨MMF对TGF-β依赖性Smad信号通路的影响。【方法】54只雄性SD大鼠随机分为假手术组（SOR组）、UUO组和MMF组。于术后d7、d14、d21每组分别处死6只大鼠。HE、PAS和Masson染色观察梗阻侧肾间质胶原相对面积和炎症细胞浸润指数的变化，免疫组化染色法观察TGF-β1和p-Smad2／3蛋白在肾间质中的表达，RT-PCR方法观察TGF-β1在肾组织中的表达。【结果】UU0组肾间质胶原相对面积、炎症细胞浸润指数、TGF-β1和p-Smad2／3蛋白表达，以及肾组织TGF-β1 mRNA表达均较SOR组显著增高，MMF组各时间点与相应UUO组比均显著降低。【结论】MMF能通过抑制TGF-β依赖性Smad信号通路延缓UUO大鼠肾间质纤维化的进展。     

转化生长因子-β、碱性成纤维生长因子和血小板衍生生长因子在骨折愈合中的表达

目的:观察转化生长因子-β(TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)在骨折愈合中的表达和分布情况,进而探讨其作用机制。方法:选用SD大鼠制作胫骨骨折愈合模型,伤后不同时期处死取材,分别进行组织学和TGF-β、bFGF和PDGF免疫组化染色观察。结果:(1)伤后3d开始形成原始骨痂。1周时肉芽组织中的间质细胞开始分化为软骨细胞,软骨形成后再进行软骨内化骨。4周时形成连接骨折端的桥接骨痂。(2)伤后早期血肿中炎性细胞表达bFGF、PDGF。伤后1周骨膜增殖细胞、肉芽组织中的成纤维细胞、内皮细胞、骨端骨细胞以及原始骨痂成骨细胞表达TGF-β、bFGF和PDGF。伤后2周软骨细胞表达TGF-β、bFGF和PDGF。结论:TGF-β、bFGF和PDGF有着各自的表达和分布特点,并共同调解骨原细胞的增殖和成骨细胞、软骨细胞的分化,最终完成骨折愈合。     

蛋白因子的实验研究

本文系从3～5个月的胎儿肝脏细胞中提取蛋白因子并做理化检查:pH、蛋白含量及分子量、氨基酸、甲胎蛋白、GBsAg 和微量元素、生物学、鸭肝动物模型治疗急性肝衰竭以及对 PLc 细胞分泌HBsAg 的抑制作用试验。结果提示蛋白因子各项指标符合临床肌注要求,具有抑制肝炎病毒的作用,能显著提高肝衰竭动物的存活率,改善肝功能,刺激肝 DNA 合成,加速肝组织修复等功能。     

多发性骨髓瘤患者血管内皮生长因子、碱性纤维母细胞生长因子、肝细胞生长因子血清浓度的临床意义

目的 研究血管内皮生长因子(VEGF)、碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)与多发性骨髓瘤(MM)的关系，探索其临床意义。方法 用双抗体夹心酶联免疫吸附测定法，检测32例MM患者不同时期的VEGF、bFGF、HGF和白细胞介素6(IL-6)血清浓度，观察其与MM分期和治疗效果的关系；以正常人为对照组。结果 MM患者治疗前的VEGF、bFGF、HGF血清水平比正常对照组明显增高，IL-6血清水平与正常对照组比较差异无统计学意义；MMI期、Ⅱ期的VEGF血清水平显著低于Ⅲ期，而Ⅰ、Ⅱ期之间的VEGF血清水平对比差异无统计学意义；MMI期、Ⅱ期、Ⅲ期的bFGF及HGF血清水平依次增高，对比差异有统计学意义；各期MM之问的IL-血清水平对比差异无统计学意义；MM治疗有效者，其血清VEGF、bFGF、HGF水平比治疗前明显降低，而治疗无效者，其血清VEGF、bFGF、HGF水平与治疗前比较差异无统计学意义。结论 管生成调控因子VEGF、bFGF和HGF的血清水平与MM的严重程度及治疗效果相关，可以作为判断MM严重程度和治疗效果的一个指标。     

重组人表皮生长因子和碱性成纤维生长因子促进人角膜上皮细胞的增殖

背景：重组人表皮生长因子和碱性成纤维生长因子的制剂临床上已经用于眼表创伤的修复,但是对于使用何种浓度的生长因子就能够最大程度的促进愈合以及两种生长因子促进创面愈合的效果比较一直存在争议。 目的：初步观察重组人表皮生长因子、碱性成纤维生长因子对培养的人角膜上皮细胞克隆的影响。 方法：用不同浓度的重组人表皮生长因子和碱性成纤维生长因子作用于体外培养的人角膜上皮细胞,应用四甲基偶氮唑盐比色法分别在不同浓度的生长因子作用人角膜上皮细胞3,5,7 d后检测人角膜上皮细胞的增殖能力;平板克隆形成实验法观察细胞克隆形态及计算细胞克隆形成率。 结果与结论：不同质量浓度的重组人表皮生长因子和碱性成纤维生长因子分别对人角膜上皮细胞干预5d后,重组人表皮生长因子和碱性成纤维生长因子在10μg/L质量浓度时MTT值最大;质量浓度10μg/L重组人表皮生长因子促进人角膜上皮细胞克隆形成率高于质量浓度10μg/L碱性成纤维生长因子（P=0.02）。结果证实,重组人表皮生长因子和碱性成纤维生长因子均能促进人角膜上皮细胞增殖并增加其克隆形成能力。质量浓度10μg/L 重组人表皮生长因子干预5 d促进人角膜上皮细胞克隆形成效果最好。     

苯那普利对大鼠阿霉素肾病结缔组织生长因子表达的影响

目的 :探讨苯那普利对阿霉素肾病大鼠结缔组织生长因子 (CTGF)和转化生长因子 β1(TGF β1)表达的影响。方法 :3 6只大鼠随机分为正常组、肾病组和苯那普利治疗组 ,建立单次阿霉素尾静脉注射的模型 ,分别于4、7周后留取标本 ,检测 2 4h蛋白尿、血肌酐 ,肾组织分别行透射电镜、HE、PAS染色 ,应用免疫组织化学方法检测肾组织中的CTGF、TGF β1表达。结果 :肾病组大鼠尿蛋白排泄明显高于对照组 (P <0 0 5 ) ,肾小球与肾小管有明显病理改变 ,CTGF和TGF β1第 7周表达明显上调 (P <0 0 5 ) ,苯那普利治疗组CTGF和TGF β1表达下降 (P <0 0 5 )。结论 :在阿霉素肾病中 ,苯那普利可以减少尿蛋白 ,下调肾组织CTGF和TGF β1的表达 ,对肾脏呈保护作用。     

生长因子在组织工程半月板构建中的作用

背景：生长因子诱导细胞向纤维软骨分化是半月板组织工程研究热点。半月板的体外构建和体内重塑与生长因子的作用关系密切。目的：概述近年来生长因子半月板组织工程研究进展,并对其机制进行探讨。方法：应用计算机检索2008年1月至2013年3月维普数据库(http：//lib.cqvip.com)、中国知网数据库(www.cnki.net)及Pubmed数据库(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)相关文章,以“半月板组织工程;软骨;生长因子”为中文检索词;以“meniscus tissue engineering, cartilage, growth factors”为英文检索词。纳入53篇关于半月板组织工程中生长因子研究的文章。结果与结论：软骨组织工程研究中生长因子的种类繁多,新的生长因子亦在不断的被发现。生长因子对软骨调节作用的研究,从以前的单一生长因子模式开始向多生长因子间相互作用研究模式转变;生长因子对软骨调节作用的分子机制也得到了广泛的研究。生长因子在组织工程中具有良好的运用前景,但还存在着许多尚待解决的问题,如在半月板愈合过程中,不同时间阶段、不同生长因子的表达与作用均不相同,因此如何适时、适量以及怎样发挥生长因子之间的相互作用来更好的模拟体内微环境,探究生长因子对软骨调节作用的分子机制以及发现新的生长因子等都将是半月板组织工程中的研究重点。     

系统性硬化病纤维化机制研究进展及其治疗新思路

系统性硬化症(Systemic Sclerosis,SSc)是一种自身免疫性疾病,特征性病变是免疫激活、皮肤内脏的纤维化和小血管损伤。尽管对SSc没有特异有效的治疗方法,但是很多针对器官和发病机制的治疗方法正在不断发展。转化生长因子(transforming growth factor TGF-β)能够刺激胶原合成和肌纤维母细胞的分化,它被认为在纤维化的发病机制中起重要作用。因此参与TGF-β信号通路的许多分子被认为是治疗SSc的潜在靶点。除TGF-β外,结缔组织生长因子(connective tissue growth factor CTGF/CCN2)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor PDGF)和内皮素(endothelin-1 ET-1)等也参与了纤维化过程,也是SSc治疗新策略的靶点。本文就参与纤维化的重要细胞因子及其作为治疗靶点的可行性做一综述。     

Expression of hepatocyte growth factor, keratinocyte growth factor and their receptors in experimental chronic pancreatitis

BACKGROUND: Hepatocyte (HGF) and Keratinocyte growth factors (KGF) are key factors of tissue organization and regeneration. These peptide growth factors and their receptors c-met and keratinocyte growth factor receptor (KGFR) are overexpressed in pancreatic cancer. AIM: Expression and localization of ligands and receptors were investigated during the development of experimental chronic pancreatitis. METHODS: Chronic pancreatitis was induced in rats by intravenous injection of dibutyltin dichloride. One to 60 days after treatment, the expression of growth factors and receptors was analysed by competitive polymerase chain reaction, Western blot analysis and immunohistochemistry. RESULTS: HGF mRNA expression increased (10-fold) until days 7-14 followed by a decrease to control level. Expression of c-met mRNA constantly increased (15-fold). KGF and KGFR mRNA expression were increased after 14-28 days (5-fold) and then returned to control levels. mRNA expression patterns correlated with changes in the protein expression, whereas protein levels of KGF remained unchanged. Ligands were localized in mesenchymal cells and their receptors on epithelial cells. CONCLUSIONS: The significant increase of HGF and c-met expression suggests an essential role of this growth factor in the morphological changes during the development of chronic pancreatitis. Changes in the expression of KGF and KGFR are less pronounced.     

血清血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子的测定在卵巢肿瘤诊断中的价值

目的:探讨测定血清中血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)的水平在卵巢肿瘤诊断中的价值。方法:以26例恶性卵巢肿瘤(MOT)、32例良性卵巢肿瘤(BOT)患者为2个研究组,24例正常人为对照组,用酶联免疫吸附(ELISA)法测定各组术前血清中的VEGF和PDGF水平。结果:(1)MOT、BOT及正常对照组血清VEGF中位数分别为313.1、158.4、120.7pg/ml,上述各组的范围分别为167.6～695.2、87.8～342、16～345.8pg/ml;血清PDGF中位数分别为17118、12156.4、11568.5pg/ml,上述各组的范围分别为9127～23782、2442～16552、1860～15376pg/ml。MOT组较BOT组及正常对照组血清VEGF和PDGF水平升高,组间差异有显著性(P<0.05);BOT组较正常对照组血清VEGF和PDGF水平接近,组间差异无显著性(P>0.05);(2)卵巢恶性肿瘤中,肿瘤分化差者(G3)血清VEGF和PDGF水平高于肿瘤分化较好者(G1,G2)(P<0.05);晚期卵巢癌患者(FIGOⅢ期及Ⅳ期)的血清VEGF和PDGF水平高于早期患者(FIGOⅠ期及Ⅱ期)(P<0.05);(3)血清VEGF与PDGF水平在MOT和BOT组中均存在正相关(P<0.05)。结论:血清VEGF和PDGF水平与卵巢肿瘤的恶性行为有关,在卵巢肿瘤的诊断中具有一定价值。     

Inhibition of placenta growth factor with TB-403: a novel antiangiogenic cancer therapy

Introduction: There is clinical evidence that therapies targeting the vascular endothelial growth factor pathway are effective in delaying cancer progression. However, tumors may be either intrinsically resistant or evolve resistance to such therapies. Hence, there is a need for new therapies targeting angiogenesis.

Areas covered: The data are obtained by searching in the PubMed database. The search terms used included antiangiogenic therapy, TB-403 (RO5323441), placenta growth factor (PlGF) and VEGFR-1 (Flt-1). We review preclinical data concerning the function and inhibition of PlGF and summarize data on expression of PlGF in cancer patients. Data from early-phase clinical trials of TB-403 (RO5323441), a monoclonal antibody inhibiting PlGF, are discussed. Future development strategies, therapeutic potentials and limitations of TB-403 are further evaluated.

Expert opinion: There are some conflicting data on the function of PlGF and the importance of its role in primary tumor growth. Data from some preclinical models of PlGF inhibition and early-phase clinical trials with TB-403 are, however, promising, although the true potential of the drug is yet to be determined. Further clinical development should be preceded by molecular studies in the context of well-designed preclinical models and/or small translational studies. Future challenges involve identifying predictive biomarkers.