中医药调控肿瘤微环境延缓结肠炎-癌转化的研究概况

结肠炎-癌转化是炎症性肠病从炎症-不典型增生-癌变逐步进展的过程,在此期间,肿瘤微环境通过分泌细胞因子营造了适合肿瘤生长的环境,而脾虚湿热是结肠炎-癌转化过程中的主要病机。本文通过对结肠炎-癌转化、肿瘤微环境在炎-癌转化中的作用、炎-癌转化的中医病机以及脾虚湿热与肿瘤微环境之间的关系进行论述,旨在探讨中医药在延缓结肠炎-癌转化进程中的药理作用,为结肠炎-癌转化的治疗提供新方向。     

从铜代谢探讨炎-癌转化的机制与中医药干预炎-癌转化思路

炎-癌转化指可控性炎症相关性疾病到肿瘤发生的过程,炎症微环境为肿瘤微环境的形成提供了物质基础,体内微环境失衡,诱导正常细胞发生基因突变并恶化,导致肿瘤的形成。铜作为人体必需微量元素,主要通过诱发氧化应激和炎症反应介导炎-癌转化。本文通过探究铜代谢与炎-癌转化之间的关系,总结中医药干预铜代谢以延缓炎-癌转化的研究概况,阐明病机演变规律。炎-癌转化过程多与热、火、毒等病理因素相关,中药能与铜离子生成稳定络合物,通过影响活性氧、细胞因子和趋化因子等炎症介质的水平来介导核转录因子、NLRP3、丝裂原活化蛋白激酶等通路,进而干预炎-癌转化。     

基于肿瘤能量代谢失衡探讨扶正解毒法在慢性结肠炎“炎癌转化”分期干预中的应用

慢性结肠炎在一定情况下可发生癌转化。慢性结肠炎“炎癌转化”是在线粒体能量代谢损伤、有氧糖酵解代谢上调的机制下,肠道上皮细胞代谢失衡,促使炎症微环境向肿瘤微环境转化的过程。认为由正气虚损而致太阴经、阳明经的寒热分离是结肠炎癌转化的触发机制,由邪毒鸱张诱发的气机升降失调是打破促瘤抑瘤平衡,进而邪聚成瘤的关键。临床治疗上应在中医恒动观理论指导下分清慢性结肠炎炎癌转化的不同阶段,灵活把握扶正与解毒的主次,改善肠道炎性环境,调节异常能量代谢,以延缓恶化时间,截断炎癌转化的进程。     

中医药干预结肠炎-癌转化的研究进展

结肠炎-癌转化是炎性肠病长期持续并向癌症演进的动态过程。中医药干预结肠炎-癌临床证据充分,为早期干预结肠癌前病变提供可能。梳理结肠炎-癌转化过程中的病机变化,以求在结肠炎-癌的不同时期给予相应的中医药干预手段,有助于阐明结肠炎-癌转化的证治规律,为结直肠癌的早期防治提供新的窗口。     

从“伏邪”论治胃癌前病变

胃癌前病变(PLGC)指在慢性萎缩性胃炎的基础上伴有肠上皮化生和异型增生的病理学改变, 也是胃黏膜发生"炎-癌转化"的重要病理环节, 重视PLGC的干预对胃癌二级预防具有重要的价值和意义。PLGC具有发病隐匿、化毒损络、缠绵难愈的特点, 与伏邪致病特点具有高度一致性。基于伏邪与PLGC发病的相关性, 从伏邪角度论治PLGC当以补中宫为主, 并结合理气化痰、祛瘀解毒等法逐邪外出, 同时注重预后调摄, 重视心身同治使邪无所复, 为从伏邪论治PLGC提供了新思路。     

根据“脾虚毒损胃络”探讨胃“炎-癌”转变的论治思路

“炎-癌转化”是炎症相关性疾病从炎症到癌症发生、发展、转化过程的总称。基于“脾虚毒损胃络”理论并结合古今对炎症和癌症的认识，详细论述辨治胃“炎-癌转化”思路，应健脾益气以治其本，祛邪解毒以治其标，凉润通降以顺其性，以期为中医药干预胃“炎-癌转化”提供新的思路。     

基于“津液”论炎-癌转化

非可控性炎症在恶性肿瘤的产生、发展、恶化过程中发挥了极其重要的作用,其导致的炎性微环境会促进正常细胞的癌变。"痰"是癌病的病机要素已成共识,其作为津液的病理产物,提示津液异常与癌病的发生发展过程密切相关。炎性微环境属于中医"痰"的范畴,炎性微环境与痰浊属于中西医理论对肿瘤产生发展过程中同一病理产物不同角度的理解。以炎性微环境为切入点,从津液角度探讨其与炎-癌转化的病理生理,为中医药干预炎-癌转化提供理论依据。     

从炎性微环境探析肿瘤恶液质的“癌毒致虚”病机观

炎症被视为肿瘤的第七大生物学特征,而肿瘤被称作“永不愈合的伤口”。炎性微环境作为肿瘤微环境的重要组成部分,不仅诱导正常细胞向肿瘤细胞转化,导致肿瘤的发生,还通过分泌炎性细胞因子、趋化因子参与上皮-间质转化、血管新生、代谢重编程等过程,促进肿瘤侵袭、转移及恶液质的发生。中医学认为,癌毒与痰浊、瘀血、热毒相互滋助、互为因果,胶结留着于至虚之处而发为肿瘤。癌毒窃夺精血、损耗正气,使机体出现“虚劳”之候,体现了肿瘤恶液质 “癌毒致虚” 的病机特点。本文总结分析了炎性微环境在肿瘤恶液质发生发展中的关键作用,并探析其与中医学“癌毒致虚”病机理论的相关性,为“癌毒致虚”治疗肿瘤恶液质提供科学依据。     

小檗碱与6-姜烯酚配伍对溃疡性结肠炎小鼠结肠上皮细胞Notch信号通路的影响

目的探讨黄连、干姜有效成分小檗碱、6-姜烯酚单独和联合应用对溃疡性结肠炎小鼠结肠上皮细胞Notch信号通路的影响。方法 50只昆明小鼠随机选取10只为对照组,其余40只采用2%葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导溃疡性结肠炎模型。成模后随机分为模型组、小檗碱组、6-姜烯酚组、小檗碱+6-姜烯酚组,ig给予相应药物,给药20 d后取结肠组织。免疫荧光法检测结肠上皮组织Hes-1、Math-1、MUC2、人类嗅素蛋白(olfm4)的表达,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)、Western blotting法检测结肠上皮组织Notch-1、Hes-1、Math-1m RNA和蛋白的表达。结果与模型组比较,6-姜烯酚组、小檗碱组、小檗碱+6-姜烯酚组小鼠结肠上皮组织Notch-1、Hes-1蛋白和m RNA表达水平显著降低,Math-1蛋白和m RNA表达水平显著升高,olfm4蛋白表达显著降低,MUC2蛋白表达水平显著升高;3组间比较,小檗碱+6-姜烯酚组作用最明显。结论 6-姜烯酚、小檗碱均能够有效修复受损结肠黏膜,治疗溃疡性结肠炎,小檗碱和6-姜烯酚联合应用药效优于单独应用,其机制与抑制Notch通路的过度活化进而调节结肠上皮细胞增殖和分化相关。     

基于痰湿-炎癌转化理论探讨肿瘤发生发展机制

炎癌转化是当前肿瘤领域研究的热点与难题，早期干预、防治结合是预防炎症向癌症转化的重要措施。中医药用于癌症历史悠久，也是目前癌症综合治疗中不可或缺的组成部分，化痰除湿法是中医常用肿瘤治法之一，阐述痰湿-炎癌转化的相关性，明确化痰除湿法治疗癌症的现代理论基础显得尤为必要。中医理论认为，痰湿与炎症发生密切相关，也是促进炎癌转化的重要病理因素。以临床需求为导向，从祖国医学角度阐释痰湿-炎-癌转化机制，是对中医治疗肿瘤的理论拓展和思路创新，有利于指导中西医结合论治恶性肿瘤，为临床防治恶性肿瘤提供新思路和新方法。     

基于细胞焦亡理论探讨“炎-癌转化”与中医药防治肿瘤思路

肿瘤的形成并非一蹴而就，而是在多种致病因素的作用下，经过长期积累与内外因的交互作用下最终形成。“炎-癌转化”指可控性炎症相关性疾病到肿瘤发生的过程，此阶段具有痰瘀胶结、毒瘀交阻的特点。细胞焦亡是一种细胞炎性死亡，其引起的非可控性炎症是“炎-癌转化”的重要因素，也是“浊”“毒”“瘀”等病理产物的微观体现。本文通过探究细胞焦亡与“炎-癌转化”之间的关系，总结中医药通过诱导细胞焦亡以延缓“炎-癌转化”的研究概况，阐明病机演变规律，发现细胞焦亡所引起的非可控性炎症是“炎-癌转化”的重要因素，“炎-癌转化”阶段机体多处于正虚邪恋，邪气渐盛，气血津液失调的状态，热毒、痰饮、瘀血等为本病病因，亦为病理产物，治疗以清热解毒为主，兼扶正固本，并根据个体差异进行精准辨证，分阶段灵活选用清热、活血、解毒、滋阴、健脾等法，以奏效机。     

相关炎性因子在脾肾阳虚型溃疡性结肠炎模型大鼠血清和结肠组织的动态表达

目的观察脾肾阳虚型溃疡性结肠炎模型大鼠血清及结肠组织白细胞介素(IL)-1β、IL-4、干扰素-γ(IFN-γ)及转化生长因子-β1(TGF-β1)表达水平的变化,探讨其在脾肾阳虚型溃疡性结肠炎发生发展过程中的作用。方法采用复合方法建立脾肾阳虚型溃疡性结肠炎大鼠模型。75只Wistar大鼠随机分为空白组、模型3 d组、模型7 d组、模型14 d组和模型21 d组,ELISA检测各组大鼠血清和结肠组织IL-1β、IL-4、IFN-γ及TGF-β1的含量。结果与空白组比较,各模型组大鼠IL-1β、IFN-γ含量明显升高,IL-4、TGF-β1含量明显降低(P0.05,P0.01),其中模型7 d组最为明显(P0.01)。结论促炎因子IL-1β、IFN-γ和抑炎因子IL-4、TGF-β1在脾肾阳虚型溃疡性结肠炎的发病过程中发挥了重要作用。     

“伏邪学说”在口腔扁平苔藓中的应用探讨

“伏邪学说”的概念最早见于《黄帝内经》,至明代后,吴又可《温疫论》才有“伏邪”之名[1]。伏邪的致病特点为邪气伏于内,在一定诱因下病从内发,具有反复发作、迁延难愈、正气内虚等特点。口腔扁平苔藓(oral lichen planus, OLP)是较常见的口腔黏膜慢性非特异性炎症,是细胞介导的自身免疫性疾病。因长期糜烂有恶变现象, WHO将其列入癌前状态。中医认为,OLP与“口蕈”“口糜”相近,或认为与“口藓”“口破”类似[2],具有迁延难愈、反复发作的特点,与伏邪特点有相似之处,且运用“伏邪”理论指导临床治疗可获效。因此,笔者拟以“伏邪学说”为理论依据,阐释口腔扁平苔藓的诊治规律。     

从“郁-热-毒”论丹栀逍遥散对乳腺癌炎-癌转化的影响

对中医古籍和现代文献进行挖掘和整理,梳理郁-热-毒与乳腺癌发生与发展的关联性。郁-热-毒是影响乳腺癌发生与发展的重要因素,郁-热-毒影响肿瘤微环境,尤其是影响乳腺癌患者机体炎症微环境。中医药的合理干预有助于改善乳腺癌患者机体的炎症微环境,截断炎与癌的转化,延缓乳腺癌的发展进程。丹栀逍遥散具有疏肝理脾、清热解毒之功,影响因郁-热-毒引起的乳腺癌患者炎-癌转化。因此,结合理论研究与实验研究,运用丹栀逍遥散治疗乳腺癌将为中医药防治乳腺癌提供一定的理论依据。     

基于“炎癌转化”理论探讨中医药治疗慢性萎缩性胃炎的机制*

慢性萎缩性胃炎（Chronic atrophic gastritis, CAG）是以胃黏膜固有腺体减少、萎缩为基本特征的一种慢性胃部疾病。长期慢性的非可控炎症使得胃黏膜长时间处于高炎性反应状态,或可诱导胃恶性肿瘤的发生,该过程为胃“炎癌转化”。目前中医药治疗CAG临床疗效确切,能有效延缓甚至逆转胃“炎癌转化”,本文从中医药改善胃黏膜萎缩和改善肿瘤形成前微环境两方面来探讨其治疗CAG的机制,以期为中医药治疗CAG、干预“炎癌转化”、逆转癌前病变提供证据支持及治疗思路。     

乌梅丸对溃疡性结肠炎大鼠结肠上皮组织MUC2和TFF3的影响

目的:观察乌梅丸对溃疡性结肠炎大鼠结肠杯状细胞分泌MUC2和TFF3蛋白的影响,揭示该方治疗溃疡性结肠炎的作用机制。方法:以SD大鼠为研究对象,采用TNBS/乙醇灌肠诱导大鼠溃疡性结肠炎形成,采用不同剂量的乌梅丸灌胃给药,ELISA和免疫组化法检测结肠上皮组织MUC2、TFF3的含量和表达。结果:乌梅丸能有效提高溃疡性结肠炎大鼠结肠上皮组织MUC2、TFF3的含量,促进其在上皮组织的表达,与模型组比较有统计学意义,各治疗组间比较有显著性差异。结论:乌梅丸有修复溃疡性结肠炎大鼠结肠粘膜屏障的作用,这种作用与剂量成正比关系,其机制可能与促进杯状细胞分泌MUC2和TFF3有关。     

基于炎癌转化理论从气津分阶段论治恶性肺结节的研究进展

肺结节是局部的微小病灶,患者多无症状或仅有轻微不适。中医学认为肺结节虽长在局部,但是全身气血津液代谢逐步失衡所致,这与“炎癌转化”学说的理念一致。基于炎癌转化理论从气津分阶段论治恶性肺结节,转化前期以化痰祛湿为主,转化中期需加大活血消肿之药的占比,转化后期需酌加攻癌解毒之力,结合患者的体质、证候予以益气、理气、化气之法且各有侧重,以延缓甚至阻断肺结节恶化。     

从“代谢-免疫互作”论结肠炎癌转化“火不暖土”的病机

细胞间代谢竞争引起能量与代谢底物的流量和流向异常导致的“代谢-免疫互作”失衡是结肠炎癌转化病程中关键环节，“火不暖土”是结肠炎癌转化的中医关键病机。认为能量代谢障碍是“火衰”的微观表现，而免疫功能异常是“土虚”的生物学基础。“代谢-免疫互作”失衡与结肠炎癌转化病机“火不暖土”相契合，是中西医对同一病理机制的不同认识。治疗上协同调节能量代谢之“益火”及免疫功能之“补土”，运用益火补土法可有效阻延结肠炎癌转化。     

基于“痞坚之处，必有伏阳”探讨肿瘤微环境的形成与干预

肿瘤微环境作为肿瘤赖以生存的环境基础，具有免疫抑制、缺血缺氧、代谢重编程、炎症浸润等特征，为肿瘤细胞的定植、恶变和迁移提供了条件支持。中医学认为阳气与肿瘤的发病密切相关，基于中医学“痞坚之处，必有伏阳”，提出由阳气异常所形成的“伏阳”状态与肿瘤微环境高度相似。伏阳失护，导致正向免疫减弱，病邪侵入，积聚始生；伏阳郁遏，造成微循环障碍，脉络不通，气血闭阻；伏阳生浊，聚集异常代谢产物，浊邪蓄积，搏结成瘤；伏阳化火，介导“炎-癌”转化，火热炽盛，癌瘤恶变；伏阳成毒，促成预转移龛，正虚毒结，癌毒流注。结合“伏阳”理论及现代研究，总结提出以“温阳益气以固本、通阳行气以祛瘀、助阳化气以除弊、疏阳开郁以散火、扶正清源以截毒”之法对肿瘤微环境加以干预，以期为中医药重塑肿瘤微环境、调控肿瘤进程提供新思路。     

COPD模型大鼠气道黏液高分泌机制及健脾益肺化痰方干预作用

目的:观察健脾益肺化痰系列方对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)模型大鼠的防治作用及其机制。方法:采用单纯香烟烟熏法建立COPD大鼠模型。将60只Wistar雄性大鼠随机分为正常组、模型组、健脾益肺化痰方组、健脾益肺方组、化痰方组和羧甲司坦组,每组10只。健脾益肺化痰方组、健脾益肺方组、化痰方组和羧甲司坦组大鼠分别给予相应的药物灌胃治疗,正常组和模型组灌胃等体积纯净水。用酶联免疫测定法(ELISA)检测各组大鼠肺泡灌洗液(BALF)中黏蛋白5AC(MUC5AC)、黏蛋白5B(MUC5B)、白细胞介素1β(IL-1β)、环氧化酶2(COX_2)、转化生长因子α(TGF-α)、前列腺素E2(PGE_2)的含量。结果:与正常组比较,模型组大鼠肺泡灌洗液(BALF)中MUC5AC、MUC5B、IL-1β、COX_2、TGF-α、PGE_2含量显著升高(P0.05)。与模型组比较,健脾益肺化痰组、健脾益肺组、化痰组大鼠肺泡灌洗液(BALF)中MUC5AC、MUC5B、IL-1β、COX_2、TGF-α、PGE2含量均降低(P0.05)。结论:健脾益肺化痰系列方中以标本兼治的健脾益肺化痰方尤为突出,能降低COPD模型大鼠肺泡灌洗液中MUC5AC、MUC5B、IL-1β、COX_2、TGF-α、PGE2的含量,抑制气道黏液高分泌传导通路,使气道结构重塑,改善气道通气状况,最终改善COPD模型大鼠肺功能。