雄激素受体参与去势抵抗性前列腺癌发生机制的研究进展

前列腺癌是老年男性多发的恶性肿瘤之一,去势治疗即雄激素剥夺疗法(ADT)成为目前治疗晚期前列腺癌的常用手段。然而随着疗程的推进,治疗效果越来越差,肿瘤会进一步发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。雄激素受体(AR)是雄激素与前列腺癌细胞结合、发挥激素生物活性、促进前列腺癌组织生长的必要物质,其在ADT治疗前列腺癌过程中起至关重要的作用。目前研究认为,AR及其介导的相关通路参与了CRPC的发生,但其具体表现及相关机制尚未完全研究清楚。本文将结合最新研究,对AR参与CRPC发生的途径及机制进行综述。     

去势抵抗性前列腺癌发生、发展及治疗的现状及展望

许多晚期前列腺癌患者通过雄激素剥夺治疗之后发展为去势抵抗性前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌发生、发展可能与雄激素受体的表达增加、雄激素受体突变体、雄激素受体磷酸化、雄激素受体剪接变体以及糖皮质激素和糖皮质激素受体、DNA修复途径的损害、microRNA的表达等途径有关。本文介绍了去势抵抗性前列腺癌的雄激素抑制剂、化学治疗剂,免疫疗法、放射治疗及雄激素受体靶向治疗。展望未来,通过对去势抵抗性前列腺癌不断研究,不久将来可以实现“精确”治疗方法。     

去势抵抗性前列腺癌形成机制的研究进展

前列腺癌是男性最常见的恶性实体肿瘤之一,去势治疗是其主要的初期治疗手段,但其中大部分患者仍会复发、转移及进展为去势抵抗性前列腺癌。机体通过多种途径再激活雄激素受体(AR),如AR基因扩增及过度表达、AR的突变、AR共抑制因子及共激活因子的相互作用、生长因子及细胞因子介导的信号通路的加强、AR剪接变异体的作用等确保了AR在持续低水平雄激素的环境下仍能发挥重要功能。肿瘤干细胞可能是前列腺癌耐药、转移、复发及出现放射性耐受的主要原因。前列腺癌细胞发生神经内分泌分化可能是肿瘤细胞对药物抵抗的一种自身反应,而神经内分泌化分细胞的过度增殖导致神经内分泌前列腺癌的发生。     

新型雄激素受体拮抗剂治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展

[摘要]　前列腺癌的进展与雄激素受体（androgen receptor,AR）以及AR反应通路相关,进展期前列腺癌患者需接受雄激素阻断治疗,而去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）的临床治疗更加复杂。Enzalutamide,ARN-509,ONC1-13B三种新型AR拮抗剂是用于AR的靶向药物,临床研究正在进行中。AR拮抗剂效果明显且副作用小,因此应用这一类药物治疗CRPC的方法便日益凸显其重要性。     

雄激素受体在雄激素非依赖性前列腺癌中的作用

前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一,绝大多数前列腺癌依赖雄激素的刺激,雄激素的作用通过雄激素受体(androgen receptor,AR)介导[1].晚期前列腺癌的治疗通常是通过手术或药物去势去除睾丸产生的雄激素,并使用AR拮抗剂(称为最大雄激素阻断疗法).雄激素去势治疗后复发的前列腺癌(被称为雄激素非依赖性前列腺癌)只有一小部分对再次激素治疗有反应,且这种反应通常很微弱,持续时间短.尽管如此,绝大多数雄激素非依赖性前列腺癌表达AR,AR呈现出转录活性且可能是肿瘤细胞生长所必需的[2].因此,尽管这些肿瘤在临床上表现为雄激素非依赖性,但是它们似乎保留了雄激素受体依赖性.现将对雄激素非依赖性前列腺癌中雄激素受体的作用及其机制进行综述.     

去势抵抗性前列腺癌的研究及治疗进展

近年来前列腺癌发病率在我国呈上升趋势.雄激素剥夺治疗18-36个月后绝大多数患者会进展为去势抵抗性前列腺癌.随着对去势抵抗性前列腺癌的形成机制的研究以及治疗新药物的不断出现,延长了去势抵抗性前列腺癌患者的生存期,改善了生活质量.现对相关研究及治疗进展进行综述.     

雄激素受体剪切变异体阳性去势抵抗性前列腺癌新型药物

雄激素受体剪切变异体（AR-Vs）被认为是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发展的重要机制,也是AR靶向药物耐药的关键因素。目前AR-Vs靶向药物明显提高了CRPC患者生存率、改善了生活质量。该文综述了AR-Vs阳性CRPC的新型药物。     

前列腺癌新型内分泌治疗药物开发的价值与展望

雄激素受体(androgen receptor, AR)信号通路的激活在前列腺癌的发生、发展中起着重要作用,阻断雄激素信号通路是前列腺癌内分泌治疗的关键。以阿比特龙和恩杂鲁胺为代表的新型内分泌治疗药物,具有靶向抑制雄激素-AR信号轴的功能,是去势抵抗性前列腺癌的一线治疗药物。然而,随着治疗时间的延长,药物耐受不可避免,其中雄激素-AR信号轴在不同疾病阶段的功能变化是药物耐受的主要原因之一。明晰前列腺癌不同疾病阶段雄激素的合成途径,关注药物耐受后雄激素-AR信号轴的相关变化,寻找耐药后进一步治疗的潜在靶点,将为疾病的治疗提供方向。     

转移性前列腺癌的精准治疗前沿进展

前列腺癌(PCa)的全球发病率在男性恶性肿瘤中位居第二位,是导致男性死亡的原因之一。局限性PCa患者能够接受根治性手术或者根治性放疗治疗,预后较好。转移性前列腺癌患者失去接受根治性治疗的机会,基于雄激素剥夺疗法（ADT）的去势治疗是转移性前列腺癌患者的治疗基石。但部分患者在疾病缓解的18～24个月后会出现治疗耐药、疾病进展,发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）,最终死亡。随着对PCa研究的深入、基因测序等技术的发展,针对转移性前列腺癌患者的精准治疗成为了目前的研究热点及治疗突破点。包括：针对DNA损伤修复通路的PARP抑制剂、针对PI3K/AKT通路的AKT抑制剂、针对Wnt通路的抑制剂、AR通路的新型雄激素受体拮抗剂以及基于TP53、RB1、CDK4、CCND1等分子的个体化新型药物不断问世。本文主要针对转移性前列腺癌的前沿精准治疗研究进行综述,为新药的开发及转移性前列腺癌的治疗提供信息     

雄激素受体信号通路改变导致前列腺癌非激素依赖性转化

大量事实均表明前列腺癌的发生、发展和雄激素有着密切依赖的关系。因此，以外科手术或者药物为手段的雄激素撤退治疗成为前列腺癌特别是晚期前列腺癌的标准治疗方法之一。尽管治疗的最初阶段有良好的反应，但超过80％的患者将最终转化为激素非依赖性（激素拮抗的前列腺癌），导致治疗的失败，威胁患者的生存。关于这种转化的机制，目前存在众多的学说，近期的研究发现在晚期前列腺癌尽管雄激素已撤退，但仍有80％以上的有雄激素AR受体的表达，目前发现雄激素撤退治疗过程中出现的肿瘤复发和激素拮抗（hormone refractory prostate cancer，HRPC）与雄激素受体信号通路的重新激活有明显的关系。雄激素受体信号通路的激活可能与下列因素有关：①雄激素受体基因多态性和突变。②雄激素受体表达上调。③辅助活化因子表达异常。④生长因子／细胞因子对AR信号通路的活化。     

113例前列腺癌AR与凋亡相关因子表达的研究

目的 探讨113例人前列腺癌AR与凋亡相关因子表达的相关性.方法 应用免疫组化标记AR及细胞凋亡相关因子bcl-2、Bax及Tunel标记等,结合光镜、电镜观察及图像分析等方法,研究不同AR表达与Pca凋亡的相互关系.结果 AR(-)组较AR( )组bcl-2阳性表达明显增强,Bax表达增强,bcl-2/Bax比值增高,前列腺癌AR(-)组细胞凋亡作用较AR( )组明显增强.结论 AR表达缺失促进了bcl-2和Bax的表达, Bax表达上调促进细胞凋亡的发生,而bcl-2有癌基因的作用,其表达上调则促进了的细胞增殖,导致前列腺癌凋亡及增殖作用均增强.     

雄激素受体在前列腺增生和前列腺癌组织中的表达

目的：研究雄激素受体（AR）在良性前列腺增生（BPH）和前列腺癌（PCa）组织的表达，探讨雄激素受体与良性前列腺增生和前列腺癌的关系。方法：BPH，PCa和正常对照组各20例，AR采用免疫组织化学SP法检测，用半定量方法计算结果。结果：BPH组腺上皮和间质中AR表达阳性率显著高于对照组（P＝0．0012，P＝0．0276），同时腺上皮中AR强阳性率亦高于对照组（P＝0．008），BPH组中AR在腺上皮中的表达比间质中强（P＝0．0001）。PCa组AR表达明显低于正常前列腺对照组（P＝0．027）。阳性染色颗粒主要分布在前列腺腺上皮的细胞核中，结论：AR在BPH组织中的阳性表达率高于正常前列腺组织，而在PCa组织中的阳性表达率低于正常前列腺组织，AR主要在前列腺腺上皮的细胞核中表达。     

北方汉族人群易感基因多态性与前列腺癌危险关系及对发病种族差异的分析

目的　研究低发病的中国北方汉族人群雄激素受体 (AR)基因、5α 还原酶 (SRD5A2 )基因和维生素D受体 (VDR)基因多态性与前列腺癌发病危险性的关系 ,与高发病人群基因多态性的分布频率进行比较 ,探讨前列腺癌发病种族差异的原因。方法　应用病例对照研究的方法 ,对 112例前列腺癌患者和190名健康对照者 (均来自中国北方汉族人群 )外周血提取的DNA样本 ,应用限制性酶切片段长度多态性和变性高效液相色谱的方法 ,对VDR、AR、SRD5A2基因的不同多态位点进行检测 ,并对不同多态位点基因型分布频率与高发病人群进行比较研究。结果　在中国北方汉族人群 ,前列腺癌易感基因AR基因CAG微卫星多态与前列腺癌的发病危险明显相关 ,AR基因CAG重复次数小于 2 2的频率在病例组明显高于对照组 (P <0 0 5 )。VDR和SRD5A2基因型频率在病例、对照两组间无明显差异 (P >0 0 5 )。与西方高发病人群相比 ,VDR基因BsmⅠ和TaqⅠ,SRD5A2基因V89L ,AR基因CAG微卫星多态位点的基因型频率分布存在显著差异。结论　中国北方汉族人群AR基因CAG多态与前列腺癌发病危险相关 ,可作为前列腺癌的基因危险因素 ,来确定高危人群。不同种族人群前列腺癌易感基因的不同多态位点基因型频率分布的差异 ,可能是前列腺癌发病种族差异的原因之一。     

前列腺癌AR表达与细胞增殖的关系

目的探讨113例人前列腺癌雄激素受体(AR)与增殖相关因子表达的相关性.方法应用免疫组化标记AR、细胞增殖相关因子(Ki67、PCNA).EGFR及核仁组成区AgNOR染色,结合光镜、电镜观察及图像分析等方法,研究AR表达与PCa增殖的相互关系.结果前列腺癌AR(-)组细胞增殖作用较AR( )组明显增强.结论AR突变,造成PCa细胞的无限增殖能力增强,细胞生长迅速,异质性更明显,可能是PCa难于治疗的原因之一.     

神经内分泌分化与前列腺癌关系的研究进展

随着越来越多的目光投向前列腺癌的神经内分泌分化,人们在认识前列腺癌的发生和进展方面取得了较大的进步。由于神经内分泌细胞缺乏雄激素受体并可能导致前列腺癌的雄激素非依赖性的发生,使之与肿瘤的进展密切相关。晚期前列腺癌激素治疗主要是通过抑制雄激素的产生并阻断其受体的功能,但这并不能减少神经内分泌分化的癌细胞。相反,这些癌细胞可能通过旁分泌网络刺激前列腺癌雄激素非依赖性分化的发生,使其更多地增殖,从而导致肿瘤的进展。现回顾神经内分泌细胞在前列腺癌中的作用,包括可能的分子机制及其与前列腺癌恶性演进的关系,同时展望前列腺癌在该领域治疗和研究。     

PCa患者前列腺与睾丸组织中AR表达相关性

目的探讨雄激素受体（AR）在前列腺癌（PCa）患者前列腺组织与睾丸组织中的表达情况。方法16例PCa患者,于前列腺切除术（或前列腺穿刺活检）后行双侧睾丸切除,按临床分期、病理分级、年龄分组,采用免疫组化方法分析各组织AR表达情况。结果前列腺组织AR表达：早期组表达低于晚期组（P〈0.05）;低分化组表达高于其它病理分级组间（P〈0.01）;AR表达与临床分期及病理分级正相关（P〈0.05）。睾丸组织中早期组AR表达高于晚期（P〈0.05）,AR表达与临床分期负相关（P〈0.05）;前列腺与睾丸组织AR表达间无相关性（P〉0.05）。结论 PCa患者前列腺与睾丸组织间AR表达彼此独立;前列腺AR阳性表达程度与PCa分级、分期有关,其睾丸AR阳性表达程度PCa分期有关,对判断PCa生物学行为有参考价值。     

血管抑制因子在前列腺癌及前列腺增生组织中的表达及意义

 【目的】探讨前列腺增生（BPH）和前列腺癌（PCa）组织中血管增生抑制因子，如视网膜色素上皮细胞源因子（PEDF）、血管抑素（angiostatin）、内皮抑素endostatin的表达情况及其血管依赖性生长的分子机制。【方法】收集正常前列腺、前列腺增生和前列腺癌组织标本，RT—PCR技术检测样品中PEDF、angiostatin、endostatin的mRNA表达量，Western blot技术检测样品中PEDF蛋白的表达量。【结果】和正常前列腺组织相比，PEDF表达量在BPH中无明显变化（P〉0．05），在前列腺癌中普遍显著下降（P〈0．05）；良性前列腺增生组织中endostatin表达量较正常前列腺组织显著升高（P〈0．05），前列腺癌比正常前列腺显著升高（P〈0．05），而且前列腺癌组织较良性前列腺增生进一步显著增高（P〈0．05）；三种组织中均未检测到angiostatin的表达。【结论】良性前列腺增生及前列腺癌组织抑制因子表达变化可能和其血管依赖性生长相关；PEDF可能是前列腺组织最主要的血管增生内源性抑制因子。     

前列腺癌分子靶向治疗的研究进展

前列腺癌(PCa)是全球第二大男性肿瘤,中国PCa发病率呈逐年增长的趋势;晚期前列腺癌激素抵抗力的难治性及治疗药物的不良反应给患者带来严重的伤害。分子靶向治疗(MTT)能精确抑制肿瘤生长,具有降低不良反应的特性,是未来治疗前列腺癌的方向。本文对前列腺癌肿瘤细胞靶向治疗、肿瘤血管靶向治疗和免疫调节靶向治疗等分子靶向治疗研究进展进行了综述。     

应用基因芯片技术筛选前列腺癌雄激素去势抵抗相关的基因

目的利用基因芯片技术高通量筛选前列腺癌雄激素去势抵抗相关的基因,为研究雄激素去势抵抗进展及前列腺癌的分子机制奠定基础。方法提取并纯化LNCaP及C4-2细胞的总mRNA,反转录合成荧光分子标记的cDNA,与基因芯片杂交;采用Genepix Pro6.0图像分析软件分析,筛选表达差异的基因;KEGG富集分析每个pathway中差异基因富集的显著性。结果在表达谱芯片中筛选出417个差异表达的基因,包括301个C4-2细胞中表达上调的基因,116个表达下调的基因;KEGG富集分析显示与前列腺癌相关表达差异的基因有GF、EGFR、HSP、BAD、P21、E2F、Raf、CyclinE、PSA、PI3K等,其中EGFR、Raf、PSA表达差异最明显。结论 EGFR、Raf、PSA基因的表达异常可能在雄激素去势抵抗型前列腺癌的形成过程中发挥着重要的作用,本研究为前列腺癌去势抵抗进展的分子机制的探索提供了理论依据。     

Zonal differences in prostate diseases

Regardless of its relatively small size,the prostate is the most common site of pathology in human male,1,2 and the prostate is the site of the two most frequent medical problems affecting elderly men,benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostate cancer (PCa).Using the urethra as the key anatomical reference point,the prostate is conventionally divided into three distinct zones:peripheral zone,transition zone,and central zone.2This morphology is of clinical significance in the development of age-associated conditions such as BPH and PCa.3 Each of these zones exhibit a specific susceptibility to pathology,PCa develops mainly in the peripheral zone,whereas BPH occurs almost exclusively in the transition zone,whilst the central zone remains mostly disease-free.2,4,5 The functional basis and molecular mechanisms underlying these differences in disease susceptibility between the zones of the human prostate are unknown.Some of the differences in susceptibility to disease may have an embryological basis.