免疫细胞与结直肠癌微环境的关系

肠道作为人体重要的消化器官,其微环境非常复杂,在调节新陈代谢、机体免疫以及保护肠道上皮屏障等发挥重要的作用。肠道肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)高度复杂,由基质细胞、肿瘤细胞、免疫细胞和成纤维细胞以及微生物组成,影响肿瘤的发生、发展和转移。本文归纳了TME中的免疫细胞（T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞）与肿瘤细胞的关系,通过分析TME中的免疫细胞在肿瘤中的作用（抗肿瘤、促进肿瘤生长等）,旨在充分了解TME中免疫细胞与肿瘤之间的关系,为临床上治疗结直肠癌患者提供新的策略。     

肿瘤相关成纤维细胞对结直肠癌肿瘤微环境中免疫细胞调节作用的研究进展

结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡的第二大原因,常规的治疗手段并未明显降低其死亡率。近年来,免疫治疗给许多肿瘤患者带来了新希望。但是,大多数CRC患者对免疫治疗缺乏响应,耐药的关键机制在于肿瘤微环境（TME）中各类细胞间的相互作用,导致肿瘤抑制性免疫微环境的形成。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是TME中重要的组成部分,在CRC的发生、发展及免疫治疗抵抗中扮演了重要角色。该文拟对近年来有关CAFs通过调节CRC微环境中免疫细胞促进肿瘤产生免疫逃逸和免疫治疗抵抗机制的研究进行综述,为靶向CAFs、提高CRC免疫治疗效果提供理论依据。     

结直肠癌肝转移与肿瘤局部免疫微环境的关系

目的探讨Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌有肝转移与无肝转移患者肠道原发肿瘤局部免疫微环境的差异。方法收集2000年1月至2005年12月中山大学附属第一医院收治的167例行首次肠道肿瘤切除的Ⅲ-Ⅳ期结直肠癌患者标本,根据患者是否出现肝转移分为肝转移组和无肝转移组。通过免疫组织化学染色分析肿瘤组织中T淋巴细胞（CD3、CD4、CD8、CD45RO、IL-17和FOXP3）、B淋巴细胞（CD20）、NK细胞（CD57）、肿瘤相关巨噬细胞（CD68）、抗原提呈细胞（S100）、中性粒细胞（CD15）、肥大细胞（tryptase）、协同刺激分子（CD80和CD86）、T淋巴细胞效应分子（GZMB、FAS和FASL）以及MHC-Ⅱ类分子（HLADR）共计18个免疫分子的表达情况．并定量分析两组患者局部免疫指标表达的差异。结果肝转移组（17例）与无肝转移组（150例）患者的临床和病理资料比较,差异无统计学意义（均P〉0．05）。在分析的18个免疫指标中,与T淋巴细胞相关的CD8、CD45RO、IL-17、FAS及肥大细胞相关的tryptase在肝转移组中表达明显减少（P〈0．05）;其余免疫指标两组比较,差异均无统计学意义（均P〉0．05）。结论肠道原发肿瘤局部微环境中的T淋巴细胞及肥大细胞免疫减弱可能为Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌肝转移提供了条件。     

大肠癌中VEGF促淋巴生成作用的研究进展

淋巴道转移是结直肠癌最重要的转移途径,是其难以根治,影响外科治疗的重要因素.血管内皮生长因子（VEGF）家族是一类特异性地作用于内皮细胞的生长因子,其控制血管生成作用的研究较为透彻,但它们对淋巴道生发中的作用研究尚少.本文主要就VEGF对淋巴管生成的作用和结直肠微环境对该因子表达的影响,及以此为作用靶点的一些抗淋巴生成治疗方法作一综述.     

肠道菌群在结直肠癌发病过程中的作用

结直肠癌是常见消化道恶性疾病,在我国其发病率有上升趋势.人类肠道中共生的肠道菌群不仅在营养和能量代谢、免疫功能等方面扮演重要作用,而且在结直肠癌发病过程具有重要的作用.本文就肠道菌群在结直肠癌发病过程中的作用进行综述.     

消皮素家族介导细胞焦亡在结直肠癌中的研究进展

细胞焦亡是由Gasdermines(GSDMs)介导的一种程序性细胞死亡。GSDMs的N端结构域在质膜上形成孔隙, 使细胞膜破裂和胞内容物释放导致炎性反应, 介导细胞焦亡。细胞焦亡在炎症性疾病及恶性肿瘤中都起着重要作用。随着细胞焦亡的深入研究, 越来越多的研究结果显示细胞焦亡途径能够调控结直肠癌的肿瘤微环境和抗肿瘤免疫, 与结直肠癌的发生发展、治疗预后有着密切的关系。本文通过介绍焦亡的分子机制, 探讨细胞焦亡在结直肠癌发生发展、免疫微环境以及治疗方面的作用, 以期为结直肠癌临床诊疗提供新的见解, 为开发基于细胞焦亡途径的抗结直肠癌治疗靶点提供理论依据。     

COX-2及CCR7的表达与结直肠癌临床病理因素的关系

笔者采用免疫组织化学方法检测80例结直肠癌组织及其40例癌旁组织的COX-2和CCR7的表达，分析其与临床病理学参数的关系，并对癌组织中COX-2与CCR7表达进行相关性分析。结果示，在结直肠癌组织中，COX-2和CCR7在结直肠癌组织中表达率分别为72.5 %和67.5 %，COX-2与CCR7的表达呈正相关（rho=0.571,P<0.05）。两者的表达均与肿瘤的浸润深度、TNM分期、淋巴转移、肿瘤大小有关（均P< 0.05）；CCR7的表达与肿瘤的病理分化、肿瘤部位有关（P<0.05和<0.01）。但两者均与结直肠癌患者的年龄、性别等因素无关（P>0.05）。提示临床上联合检测COX-2和CCR7对结直肠癌转移的预测可能会有所帮助。     

巨噬细胞介导的骨免疫在股骨头坏死中的作用及其机制研究

目的 总结巨噬细胞介导的骨免疫在股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head,ONFH）中的作用及其机制研究进展。方法 广泛查阅近年国内外有关巨噬细胞介导的骨免疫在ONFH中的作用及其机制的研究,归纳巨噬细胞分类和功能,总结其对ONFH中慢性炎症的骨免疫调控作用,从骨免疫学层面阐述骨坏死病理生理机制,为ONFH治疗提供新思路。结果 巨噬细胞是参与炎症反应的重要免疫细胞,可分化为经典活化型（M1型）和选择活化型（M2型）,发挥特定功能参与并调节机体的生理病理过程。研究表明,巨噬细胞介导的骨免疫失衡会引起局部慢性炎症并导致ONFH进展。因此,调控巨噬细胞极化是潜在的ONFH治疗策略,包括在慢性炎症免疫微环境中,抑制巨噬细胞向M1型极化可促进局部炎症消退,有效延缓ONFH进展;调控巨噬细胞向M2型极化,构建局部利于骨修复的骨免疫微环境,在一定程度上利于坏死组织再生修复。结论 目前研究已明确巨噬细胞介导慢性炎症免疫微环境是ONFH进展的重要机制,后续需要对ONFH中各种免疫细胞的亚型、各种免疫细胞之间以及各种免疫细胞与巨噬细胞之间的相互作用进行研究,有利于开发...     

G蛋白偶联雌激素受体在免疫调节中作用的研究进展

近年来研究发现,G蛋白偶联雌激素受体（GPER）不同于传统的核受体,是第三种独立作用的雌激素受体,它属于七次跨膜的G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员。雌激素通过GPER介导G蛋白信号通路活化从而在正常生理及多种异常疾病中扮演重要角色,包括癌症、心血管疾病和炎症性疾病等。GPER表达于多种免疫细胞中,通过增强免疫细胞活性或调节免疫细胞之间的互动从而在免疫反应中发挥作用。同样,GPER还可参与炎症因子相关基因的表达从而抑制炎症反应。近期研究进一步揭示GPER不仅参与正常免疫系统的维持、异常免疫性疾病及炎症性病变,而且在肿瘤免疫调节中或有重要价值。笔者研究团队前期在多种恶性肿瘤中证实GPER介导的下游信号通路及其生物学功能,并发现GPER在乳腺癌和肝癌的肿瘤微环境中可能通过能量代谢重塑调节肿瘤免疫,以及血液肿瘤免疫治疗中靶向GPER有协同抗肿瘤药物的正向作用。综合现有研究发现,GPER可通过多样化的调节方式参与多种癌症的肿瘤免疫过程,包括乳腺癌中GPER通过调节免疫检查点分子的表达影响肿瘤免疫逃逸;肝癌中GPER调节免疫微环境和免疫细胞浸润,增加细胞因子和趋化因子的产生影响肿瘤免疫调节;结直肠癌中GPER增强免疫细胞的抗肿瘤活性和促进免疫细胞的细胞毒杀伤能力;血液肿瘤中GPER影响不同免疫细胞之间的“交叉对话”增强抗肿瘤免疫治疗等。因此,GPER为免疫相关疾病的治疗发展提供了新的途径,尽管目前尚处于探索阶段,但GPER作为新靶点联合免疫检查点抑制剂等药物的研发充满了临床潜力。本文综述当前GPER相关免疫调节作用的研究进展,为相关的基础与临床研究提供参考。     

超声引导下热消融联合免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌肝转移研究进展

超声引导下热消融用于治疗肝脏肿瘤,可在破坏原位肿瘤细胞同时诱导机体免疫反应,增强免疫效应。免疫检查点抑制剂（ICI）不良反应少,效果强且持久,通过调节免疫微环境选择性地增强宿主对恶性肿瘤的免疫反应。本文就超声引导下热消融联合ICI治疗结直肠癌肝转移的研究进展进行综述。     

直肠癌淋巴管生成与转移的研究进展

结直肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤之一,预后较差.大多数结直肠癌在早期即发生淋巴转移,在具备手术条件的患者中淋巴结转移率达50%.因而对直肠癌淋巴转移的机制进行研究是提高结直肠癌治疗效果的关键所在.以往由于缺乏特异性淋巴管标记物使得肿瘤淋巴转移的研究相对滞后,目前肿瘤淋巴管生成是肿瘤转移播散的研究热点,有关肿瘤中是否存在新生淋巴管以及淋巴管生成在肿瘤转移播散中的作用机制已经进行了大量研究,而对有关结直肠癌中淋巴管生成的研究也进行了有益的探索.本文旨在对特异性淋巴管内皮标记物、淋巴管生成因子、与结直肠癌中淋巴管生成有关的研究进展以及结直肠癌抗淋巴管生成治疗的可能前景与治疗策略进行综述.     

类器官模型在结直肠肿瘤研究中的作用与进展

目前对于结直肠肿瘤的实验研究主要有两种临床前模型,一种是结直肠癌细胞系(CCL)模型,另一种是患者来源的肿瘤异种移植(PDTX)模型,它们在结直肠癌发病机制探索方面有诸多优势,但仍有一些问题与缺陷不可避免。新近的类器官模型,不仅在有诱导肠干细胞发育分化及模拟肠道疾病中扮演重要角色,在结直肠癌的药物筛选及肿瘤信号通路研究方面也发挥着重要作用,有望成为新一代的肿瘤研究模型。类器官模型可与CCL和PDTX模型互为补充,从而使结直肠癌的基础研究进一步完善。笔者就类器官模型在结直肠肿瘤研究中的作用与进展作一综述。     

结直肠癌细胞免疫逃逸研究概况

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一,免疫逃逸是在多因素、多机制的作用下逃避机体免疫系统识别和杀伤的过程,在结直肠癌的形成、发展及复发转移中发挥着重要作用。调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓系抑制性细胞的大量增殖,树突状细胞和NK细胞的不成熟或功能低下,以及相关细胞因子表达水平的失调,共同抑制机体免疫功能而促进结直肠癌发生发展。本文综述了与结直肠癌密切相关的免疫细胞在免疫逃逸机制方面的国内外研究进展,为其深入研究提供参考。     

结直肠癌患者手术前后血清中IL-6和NO水平的临床意义

目的探讨结直肠癌患者手术治疗前后血清中IL-6和NO水平变化及其临床意义。方法对40例结直肠癌患者分别采用酶联免疫分析法和化学比色法测定手术前后血清中的IL-6和NO水平,并与10名正常健康人作比较。结果结直肠癌患者手术前血清中IL-6水平高于正常人（P〈0.05）,NO水平明显低于正常人（P〈0.01）;经手术治疗2周后,患者血清IL-6水平较治疗前降低（P〈0.05）,而NO水平明显升高（P〈0.05）。结论结直肠癌患者血清中IL-6和NO水平的变化,对病情和预后判断具有重要的临床意义。     

结直肠癌新辅助免疫治疗的应用现状以及争议和挑战

新辅助治疗在直肠癌、局部进展期结肠癌和可切除的转移性复发性结直肠癌中应用广泛。错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌能从免疫检查点抑制剂治疗中获益,有望进一步提高以放化疗为基础的传统新辅助治疗效果。本文在综述免疫治疗（着重于免疫检查点抑制剂）现状的同时,分析了其用于新辅助治疗的机遇,包括dMM...     

乙酰肝素酶在结直肠癌中的表达及意义

目的研究乙酰肝素酶（HPA1）在结直肠癌中的表达,探讨其与肿瘤生长和预后的关系。方法采用RT-PCR和免疫组织化学技术,从mRNA和蛋白水平对HPA1在结直肠癌及其周围组织中的表达进行定性和定位研究,初步分析其与结直肠癌临床病理特征和临床预后的关系。结果HPA1 mRNA在结直肠癌组织中的表达明显高于周围正常组织,HPA1 mRNA在正常肠道组织中的表达与是否患结直肠腺瘤呈正相关（r=0.352,P=0.024）;免疫组化结果发现,HPA1蛋白主要表达在结直肠癌组织、肿瘤边缘的浸润组织和血管内皮细胞;HPA1阴性患者的2年无病生存率（88.9%）高于HPA1阳性患者（50.0%）,但差异无统计学意义（P=0.078）。结论HPA1在结直肠癌组织中呈高表达,与肿瘤的发生和预后有一定的关系。     

EZH2在结直肠癌组织中的表达

目的：研究EZH2蛋白在结直肠腺癌组织中的表达,探讨EZH2蛋白与结直肠癌临床病理特征间的关系。方法：采用免疫组织化学法分析检测63例结直肠癌标本中EZH2蛋白的表达情况。结果：EZH2在结直肠癌不同病理分级中的表达不同,差异有统计学意义（P〈0.01）。EZH2在结直肠癌不同病理分级中的表达存在等级相关关系,随着病理分化程度的降低EZH2的表达增强,存在线性关系。结直肠癌组织中EZH2蛋白表达水平与患者的年龄、性别不相关,在不同临床分期中的表达不同,但差异无统计学意义。结论：EZH2蛋白在结直肠癌组织中高表达,在结直肠癌的发生发展过程中可能起关键作用,并可作为判定结直肠癌恶性程度及进程参考的指标。     

骨形成蛋白有效治疗结肠腺瘤

TGF-β在结直肠癌的进展中起到了重要作用，骨形成蛋白（BMPs）是TGF-β总型的一种亚型，最近发现其与结直肠癌有关。Kodach LL，B1eaming SA，Musler AR等人应用TGF—β受体免疫组织化学、组织微点阵、腺瘤和细胞受体单位的信号转导的方法来阐明骨形成蛋白在结直肠癌致癌过程中的作用。结果显示，骨形成蛋白信息的丢失与腺瘤进展到癌是紧密相关的，并且发生在癌进展的较早期，所以其能有效治疗结肠腺瘤，     

免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的应用：当前和未来的策略

免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括帕博利珠单抗、纳武单抗和伊匹木单抗,已经改变了多种类型肿瘤的标准治疗方案。对于结直肠癌（CRC）,肿瘤中微卫星不稳定（MSI）或错配修复（MMR）的状态是影响ICIs疗效的最关键因素。高水平MSI（MSI-H）或MMR缺陷（dMMR）的转移性CRC（mCRC）通常有浸润T细胞的肿瘤微环境,与对ICIs的良好反应相关,但MSI-H/dMMR的比例不足5%。帕博利珠单抗和纳武单抗联合或不联合伊匹木单抗已被纳入MSI-H/dMMR mCRC的标准治疗方案。与此相反,微卫星稳定（MSS）或错配修复稳定（pMMR）的mCRC的肿瘤微环境中T细胞浸润程度低被认为是ICIs的主要耐药机制。笔者回顾现有ICIs治疗CRC的临床数据和正在进行的部分临床试验,讨论可能存在的不足。     

钙调神经磷酸酶信号转导通路在结直肠癌组织中的表达

目的检测钙调神经磷酸酶（CaN）信号转导通路在结直肠癌组织中的表达，分析CaN成员与结直肠癌临床病理特征的关系。方法应用Westem blot检测40例结直肠癌组织及其邻近正常黏膜中CaN Aα、CaN Aβ、CaNB与bcl-2蛋白表达，免疫组织化学法检测CaN在细胞水平的分布。结果结直肠癌组织中CaN信号传导通路成员CaN Aα、CaN Aβ、CaN B与bcl-2在结直肠癌组织中表达明显升高，分别为正常黏膜的3，45倍、3．67倍、4．31倍与3，18倍（P〈0．05）；CaN Aα与CaN郐表达水平与TNM分期较晚（Ⅲ／Ⅳ）有关（P〈0．05），CaN Aα与bcl-2在结直肠癌组织中表达情况呈线性相关，相关系数为0．493，P〈0．05。结论CaN信号转导通路持续活化可能在结直肠癌的发生中起重要作用。