骨关节炎与MAPK信号通路关系的研究概况

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是生物体内重要的细胞信号传递途径之一,参与调节细胞功能活动。MAPK信号通路包括多个亚家族如细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)通路、氨基末端激酶(JNK)通路、P38MAPK等。ERK、JNK、P38信号传导途径被活化后参与骨关节炎软骨细胞的增殖、凋亡与分化反应,加速骨关节炎软骨组织病理性降解,导致骨关节炎(Osteoarthritis,OA)的发生。文章对近年来OA与MAPK信号通路关系进行综述。     

厚朴酚改善糖尿病心肌细胞损伤的信号通路研究进展

厚朴酚(magnolol,Mag)是从中药厚朴中提取的一种含有酚羟基的生物活性物质,是一种较强的自由基清除剂,可有效减轻炎症反应和降低脂质积累,并在改善糖尿病心肌细胞损伤的多个信号通路中发挥作用。研究发现,厚朴酚主要通过抑制MAPA及NF-KB信号通路缓解炎症损伤。厚朴酚可有效抑制LPS介导的ERK/MAPK通路的激活,同时,特定剂量范围内厚朴酚可以缓解LPS刺激的细胞因子的释放,在炎症过程中可以通过抑制ERK/MAPK活化来抑制炎症发生。     

糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用

在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发展过程中,炎症相关信号通路——p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路与肾组织损伤密切相关。一方面,高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素在上游激活p38MAPK信号通路;另一方面,活化的p38MAPK信号通路进一步诱导下游炎症细胞活化,促进炎症介质表达,增加炎症因子产生,最终,导致肾组织炎症性损伤。中药对p38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的,主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK(phosphorylated p38MAPK,p-p38MAPK)表达、减少致纤维化因子表达等。     

中药调控MAPK信号通路在疾病治疗中的研究进展

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是一组能被不同的细胞外刺激物如细胞因子、神经递质、激素等激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可分为p38、ERK、JNK和ERK5四个亚族,分别行使不同功能。MAPK信号通路对于研究疾病的发病机制并采取相应的阻断方法进行疾病诊疗具有重要的应用价值。本文对中药调控MAPK信号通路在疾病治疗中的最新研究进展进行综述。     

内脏脂肪素诱导血管内皮细胞损伤的MAPK信号通路及丹参酮ⅡA磺酸钠的干预作用

目的:研究内脏脂肪素(visfatin)参与血管内皮细胞损伤的机制及丹参酮ⅡA磺酸钠保护作用的机制。方法:培养人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC,1×105/mL),用visfatin(250μg·L-1)刺激HUVEC 4 h,以丹参酮ⅡA(30,60,120 mg·L-1))干预24 h,酶联免疫吸附法(ELISA)检测细胞上清液中高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、金属基质蛋白-9(MMP-9)水平,用Western blotting方法观察丝裂原激活蛋白激酶(MAPKs)信号转导通路中p38丝裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)、细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)的活化情况。分别用p38 MAPK,ERK,JNK特异性抑制剂进行预处理细胞,再给予visfatin(250μg·L-1)刺激4 h,检测细胞上清液中hs-CRP,TNF-α,MMP-9水平。结果:与正常组比较,模型组细胞活力显著降低,细胞上清炎症因子hs-CRP,TNF-α,MMP-9显著增高,细胞内p38 MAPK,ERK,JNK磷酸化蛋白表达显著增高。与模型组比较,丹参酮ⅡA呈剂量依赖性地降低visfatin导致的hs-CRP,TNF-α,MMP-9高表达,并能抑制p38MAPK,ERK1/2磷酸化活化,但对JNK无显著抑制作用。用p38 MAPK,JNK,ERK1/2特异性抑制剂预刺激,可阻止visfatin诱导的hs-CRP,TNF-α,MMP-9细胞因子大量表达。结论:visfatin可能通过激活MAPK磷酸化信号通路,诱导炎症细胞因子高表达,促使血管内皮细胞炎症反应,丹参酮ⅡA通过抑制MAPK信号通路p38,JNK的激活,抑制visfatin诱导的炎症因子高表达,从而减少血管内皮细胞损伤。     

芒果苷对慢性炎症MAPK信号通路的影响

目的:探讨芒果苷调控MAPK信号通路而抑制脂多糖(LPS)诱导慢性炎症的机制.方法:60只SD大鼠随机分为正常组、模型组、阳性药泼尼松5 mg·kg-1·d-1组与芒果苷200,100,50 mg·kg-1·d-1组.以LPS间断尾静脉注射建立慢性炎症模型,进行大鼠全血白细胞计数,ELISA测定血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1);RT-PCR检测白细胞MAPK信号通路p8,ERK,JNK基因表达.结果:与模型组比较,芒果苷200 mg·kg-1组全血白细胞总数与血清TNF-α,IL-6,sICAM-1水平明显降低(P＜0.05),白细胞ERK,JNK基因表达下调(P＜0.05),p38基因表达无统计学差异.结论:芒果苷显著抑制LPS诱导慢性炎症的作用机制与其下调MAPK信号通路中ERK,JNK基因表达而降低炎症因子水平有关.     

基于网络药理-分子对接解析川芎-赤芍药对干预脑缺血的作用机制

脑缺血是中国发病率最高的疾病之一,中药川芎-赤芍药对可干预脑缺血,减轻脑缺血炎症反应和凋亡。为系统研究川芎-赤芍药对干预脑缺血的作用机制,该研究借助计算机网络药理学技术和分子对接技术预测川芎-赤芍干预脑缺血的作用靶点和信号通路,并以大鼠脑缺血模型对核心靶点进行验证。结果表明,川芎-赤芍药对活性化合物-脑缺血疾病靶点网络包含30个化合物,38个靶点和9条通路,主要化合物包括川芎中酚酸类成分和赤芍中单萜苷类成分,关键靶点涉及MAPK1(mitogen-activated protein kinase 1)、SRC(steroid receptor coactivator)、EGFR(epidermal growth factor receptor)、MAPK14(mitogen-activated protein kinase 14)、CASP3(caspase-3)、CASP7(caspase-7)、ESR1(estrogen receptor 1)和MAPK8(mitogen-activated protein kinase 8)等,靶点基因功能偏向蛋白激酶活性、蛋白质自磷酸化、肽基丝氨酸磷酸化和蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性等,重要的KEGG通路涉及Ras信号通路、ErbB信号通路和VEGF信号通路。分子对接结果表明,儿茶素、氧化芍药苷、芍药内酯苷、芍药苷、苯甲酰芍药苷等成分与MAPK1、SRC、EGFR、MAPK14、CASP7有强烈的结合能力。MCAO大鼠实验结果表明,川芎-赤芍药对可以显著改善模型大鼠脑组织缺血损伤和细胞间质水肿,同时显著降低caspase-7的活化和ERK1/2的磷酸化。川芎-赤芍药对通过促进细胞增殖和分化、减少炎症因子表达、保护神经细胞死亡和抗神经细胞凋亡作用的多表型干预的网络模式减轻脑缺血损伤,其作用信号通路与Ras信号通路、ErbB信号通路、VEGF信号通路最为相关。该研究为川芎-赤芍临床干预脑缺血提供依据,也为药对现代化研究提供思路。     

ERK5介导炎症性疾病的研究进展

炎症诱导的先天免疫反应的关键是由内皮细胞(EC)和白细胞介导的,而先天的免疫受体信号通路的核心是转录因子核因子κB(NF-κB)和细胞内有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。胞外信号调节激酶5(ERK5)作为MAPK家族成员,在许多组织中表达,其在各系统的炎症性疾病中的作用各不相同。文章就ERK5在炎症性疾病中的不同表现做一论述,得出MEK5-ERK5途径是治疗炎症性疾病的一个新的方向。     

慢性肾脏病肾组织炎症信号通路p38MAPK的 调节机制及中药的干预作用

肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤(如肾小球硬化和肾间质纤维化)是导致慢性肾脏病(chronic kidneydisease,CKD)进展至终末期肾病的重要因素。其中,p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路能够调控多种核转录因子的表达和生物活性,还可以影响下游炎症介质的合成,并参与炎症细胞的活化,在肾脏疾病炎症损伤中发挥着重要的作用。某些单味中药及其提取物(如大黄素、黄连素)以及一些中药复方(如益肾活血汤)可以通过调节p38MAPK信号通路而影响肾组织内炎症反应,从而,减轻肾小球、肾间质炎症损伤。     

寻常型银屑病中P38 MAPK信号通路的调控机制与中药的干预作用

在寻常型银屑病(psoriasis vulgaris)的发展过程中,p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路与其发病息息相关。一方面,应激刺激、促炎细胞因子、脂多糖等多种因素在上游诱导p38MAPK信号通路的激活;另一方面,被激活的p38MAPK信号通路通过诱导角质形成细胞增殖,促进炎症介质表达,干预细胞因子产生等途径参与寻常型银屑病的发病。中药通过多条途径对p38MAPK信号通路进行干预,其中包括抑制炎症介质的表达、调节磷酸化p38MAPK(phosphorylated p38MAPK,p-p38MAPK)的表达及减少血管内皮因子的表达等。     

柴朴汤对哮喘模型大鼠气道炎症及ERK/p38 MAPK信号通路的影响

目的:观察柴朴汤对哮喘模型大鼠气道炎症及细胞外信号调节激酶(ERK)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路的影响。方法:SD大鼠随机分为空白组、模型组、柴朴汤低、中、高(0.75,1.5,3.0 g·kg-1)组,地塞米松组。采用卵蛋白(OVA)致敏激发建立大鼠哮喘模型。柴朴汤低、中、高剂量组于激发前0.5 h给予相应剂量柴朴汤灌胃;地塞米松组于激发前0.5 h给予地塞米松(0.005 g·kg-1)灌胃;模型组于激发前0.5 h给予等体积生理盐水灌胃;空白组以生理盐水代替OVA进行腹腔注射及雾化吸入;隔日1次,共激发28 d。观察各组大鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数及分类细胞计数的变化;酶联免疫吸附法(ELISA)检测肺组织磷酸化ERK(p-ERK),磷酸化p38 MAPK(p-p38 MAPK)的活性;实时荧光定量PCR(Real-time PCR)分析检测ERK,p38 MAPK mRNA的表达;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测ERK,p-ERK,p38MAPK,p-p38 MAPK蛋白的表达;光镜下观察病理组织形态学变化及进行炎症评分。结果:模型组大鼠BALF中细胞总数和分类细胞计数;肺组织p-ERK,p-p38 MAPK的活性,ERK,p38 MAPK mRNA的表达,p-ERK,p-p38 MAPK的表达,炎症评分均明显高于空白组(P0.01);柴朴汤低、中、高剂量组和地塞米松组上述指标则明显低于模型组(P0.05,P0.01)。结论:柴朴汤可改善哮喘模型大鼠气道炎症,其机制可能与其抑制ERK/p38 MAPK信号通路有关。     

黄芩射干汤中异黄酮类成分与MAPK信号通路的分子对接研究

目的利用分子对接技术研究黄芩射干汤中异黄酮成分对MAPK信号通路酶活性的影响。方法采用Autodock软件,建立MAPK信号通路ERK 1等受体的活性位点,并对黄芩射干汤中的黄芩素等16个成分进行分子模拟研究。结果分子对接研究预测发现理论上黄芩射干汤中的16个异黄酮类成分均能与MAPK信号通路中的ERK 1等受体结合,且与ERK 2亲和力最强。结论 16个异黄酮类成分均能与MAPK信号通路酶进行分子对接,根据对接位点信息可预测黄芩射干汤与MAPK信号通路的作用机制。     

去乙酰紫玉盘素通过抑制ERK/MAPK通路抗肝癌增殖

目的:观察番荔枝内酯去乙酰紫玉盘素(Desacetyluvaricin)对人肝癌细胞HepG2中细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERKs)表达水平的影响,探讨去乙酰紫玉盘素对ERK/MAPK信号传导通路的影响及其抗肝癌增殖的机制。方法:以12.52、5、50μg/ml的Desacetyluvaricin处理HepG2细胞,Western Blot检测ERK、p-ERK蛋白表达水平的变化,分析去乙酰紫玉盘素对ERK/MAPK信号通路的影响。结果:Desacetyluvaricin处理HepG2细胞后,ERK和p-ERK蛋白表达水平明显下降,并呈剂量依赖关系,其中Desacetyluvaricin以50μg/ml的浓度处理HepG2细胞时免疫印迹条带的发光强度最弱,ERK和p-ERK蛋白的表达水平最低。结论:去乙酰紫玉盘素抗肝癌增殖可能与其抑制ERK/MAPK通路有关。     

清金化痰汤调节ERK/p38MAPK信号通路改善哮喘大鼠模型气道炎症的研究

目的:研究清金化痰汤是否通过ERK/p38MAPK信号通路缓解哮喘大鼠模型气道炎症。方法:将40只雄性SD大鼠按8只/组随机分为5组:空白组、模型组、清金化痰汤低、高剂量组(1.86、7.44g/kg)和地塞米松组(阳性对照组)。观察各组大鼠肺组织的病理学变化并炎症评分、肺泡灌洗液中细胞总数及分类细胞计数变化;通过ELISA法检测肺泡灌洗液中标志炎症因子[白细胞介素(IL-1β、IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)]的含量;采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法和蛋白印记(Western Blot)法检测大鼠肺组织中ERK、p-ERK、p38和p-p38mRNA和蛋白的表达。结果:与空白组相比,模型组大鼠肺泡灌洗液中细胞总数和分类细胞计数、相关炎症因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)和ERK、p38的表达均极显著升高(P0.01);经清金化痰汤和地塞米松灌胃处理后,与模型组相比上述指标显著降低(P0.01,P0.05)。结论:清金化痰汤可能是通过ERK/p38MAPK信号通路缓解哮喘大鼠模型的炎症反应。     

中医药基于炎症信号通路调控防治2型糖尿病的研究进展

2型糖尿病（T2DM）作为一种慢性疾病,伴随着日益增加的患病率,给患者的生活质量带来了较大负担,引发了社会的广泛关注。既往研究表明炎症与T2DM的发生发展息息相关,炎症反应及其信号调控通路在T2DM发病机制中的作用已成为研究热点,通过干预炎症反应控制T2DM的进展成为治疗的新途径。随着中医药研究领域的不断深入,中医理论将炎症的生成归因于痰浊与瘀血,二者相互转化影响致使机体功能受损。而运用中药单体及中药复方基于炎症信号通路治疗糖尿病具有多靶点,多通路且不良反应少的治疗优势,能够显著缓解T2DM的症状。近年来,关于中医药干预T2DM的研究逐渐增多,该文将阐述中医对T2DM与炎症关系的认识及中医药调控T2DM炎症反应相关的7条信号通路,即核转录因子-κB(NF-κB)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）依赖性信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B(Akt)信号通路、蛋白激酶C(PKC)信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路、Wnt信号通路、转化生长因子-β(TGF-β)信号通路。     

胞外信号调节激酶5与动脉粥样硬化关系的研究进展

动脉粥样硬化是病因多样性和病机复杂性的疾病,其病理改变涉及炎症反应、内皮细胞功能障碍、巨噬细胞功能障碍、平滑肌细胞增殖等。胞外信号调节激酶5(extracellular-regulated kinase 5,ERK5)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家族中的成员之一。ERK5信号通路通过三级酶促级联反应将氧化应激、剪切力、缺血、低氧、炎症等刺激信号传到细胞核内,调控着内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞等多种细胞的增殖、迁移、分化、衰老、凋亡等,与动脉粥样硬化的发生、发展有着十分密切的关系。就ERK5与动脉粥样硬化关系的研究进展进行综述。     

开心片治疗ACS对ERK1/2MAPK信号通路的影响

目的通过观察开心片对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者内脂素(Visfatin)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogena-ctivated protein kinases,MAPK)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等相关炎性指标的影响,探讨其对ER K1/2MAPK信号通路的影响。方法选择ACS患者120例,按简单随机化方法分为对照组(以西医规范化治疗方案)和开心片组(西医规范化治疗和中成药开心片口服),分别在治疗前及治疗后1个月检测Visfatin、MAPK、MMP-9、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)水平,并观察治疗后的不良反应情况。结果开心片能明显降低MAPK、MCP-1、MMP-9、IL-6、hs-CRP浓度,但对Visfatin水平无明显改变。结论推断开心片可通过影响ERK1/2MAPK信号转导通路而调控炎症因子,同时改善ACS患者的临床症状。     

莪术醇对肝窦内皮细胞MAPK信号通路作用的实验研究

目的研究莪术醇对肝窦内皮细胞MAPK信号通路的作用,以此来分析莪术醇抗肝纤维化的作用机制。方法用MTT法检测各种药物干预对细胞增殖率的影响,用免疫印迹和RT-PCR检测MAPK信号通路上关键分子pMAPK、ERK和JNK的表达和含量。结果RT-PCR检测发现莪术醇干预组pMAPK、ERK和JNK表达较阳性对照组下降明显,差异有统计学意义(P<0.05);WB检测发现莪术醇干预组MAPK信号通路磷酸化p38MAPK、ERK和JNK的表达较阳性对照组下降明显,差异有统计学意义(P<0.05)。结论莪术醇抑制MAPK信号通路的活动,可能是其抗肝纤维化作用机制之一。