左旋多巴治疗帕金森病若干问题的新认识

自从上世纪60年代左旋多巴(L-dopa)应用于临床以来,PD的治疗发生了革命性的改变。L-dopa使几乎所有的PD患者症状明显改善,并且明显延长了PD患者具有生活自理能力和持续工作的时间。尽管L-dopa治疗PD非常有效,但是仍然存在两方面的争论:第一,L-dopa是否对多巴胺能神经元具有毒性作用,进而加快PD的病理生理过程第二,尽管L-dopa是控制PD症状最有效的药物,但是长期L-dopa治疗后运动并发症(症状波动和异动症)的产生限制了它的使用。这都是PD药物治疗急需解决的问题,本文就这两方面的现有证据进行阐述。1L-dopa是否具有神经毒性作用1.1离…     

粉防己碱联合谷胱甘肽对帕金森病大鼠的治疗作用

目的探讨粉防己碱(Tet)联合还原型谷胱甘肽(GSH)对帕金森病(PD)大鼠的治疗作用。方法应用定向注射6-羟基多巴胺制作PD大鼠模型;将成功模型随机分为PD组、GSH组、左旋多巴(L-dopa)组、GSH Tet L-dopa组、GSH Tet组,并给予相应药物腹腔注射治疗;给药后对各组大鼠进行阿朴吗啡旋转试验、脑组织黑质谷胱甘肽、纹状体单胺氧化酶B(MAO-B)含量测定;免疫组化法观察脑组织多巴胺能神经元数目;RT-PCR技术检测酪氨酸羟化酶(TH)mRNA含量。结果(1)L-dopa组、GSH Tet L-dopa组、GSH Tet组阿朴吗啡试验旋转圈数较治疗前明显减少(P<0.05～0.01);(2)GSH Tet组脑组织GSH含量明显高于其他治疗组,MAO-B含量明显低于其他治疗组(均P<0.05);(3)GSH Tet组脑组织TH阳性神经元数目显著多于其他各治疗组(均P<0.05);(4)GSH Tet L-dopa组脑组织THmRNA含量高于其他治疗组及PD组(P<0.05～0.01)。结论Tet联合GSH能增强对PD大鼠的治疗作用。     

芳香族氨基酸脱羧酶转基因骨骼肌细胞脑内移植后对纹状体区多巴胺含量的影响

目的探讨帕金森病(PD)大鼠模型脑内移植人类神经元性芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)基因对PD的治疗作用及其在左旋多巴(L-dopa)治疗过程中的地位,并检测脑内多巴胺含量的变化.方法将pCDNA3-AADC转染的原代培养的骨骼肌细胞,移植于SD大鼠PD模型毁损侧纹状体,并在此基础上予以外源性 L-dopa 10 mg·kg-1·d-1腹腔内注射,分别观察基因治疗前后以及结合给予外源性L-dopa前后各组动物病理性旋转行为的改善,并行高效液相电化学法检测脑内多巴胺(DA)含量.结果 AADC转基因骨骼肌细胞脑内移植后,实验组PD模型大鼠旋转行为较前明显改善,并可持续15周以上,尤以第11周时最为明显,约为64.6%(P<0.05),结合外源性L-dopa治疗后动物模型的旋转行为有更进一步的改善,达到86.5%;脑内DA含量测定证实,PD模型鼠脑内AADC水平较健康鼠明显降低,仅(2 119.0±47.2) ng/mg,约为健康鼠的31.0%;在补充了AADC后,脑内纹状体区DA含量则显著提高,达到(3 907.5±56.3) ng/mg;结合补充外源性L-dopa后,脑内DA的水平得到进一步提高达(5 443.0±78.7) ng/mg.结论脑内植入AADC转基因骨骼肌细胞,增加了脑内AADC基因的表达,可有效改善帕金森病大鼠的旋转行为,并可通过增加对L-dopa的脱羧作用而提高其治疗效果,有助于在低剂量上长期维持L-dopa的疗效,减轻L-dopa治疗中的不良反应.     

左旋多巴诱导异动症大鼠模型纹状体棘状神经元电活动的研究

目的研究左旋多巴诱导异动症(levodopa induced-dyskinesias LID)大鼠模型纹状体棘状神经元的自发性电活动变化。方法帕金森病(Parkinson disease PD)大鼠模型应用左旋多巴(L-dopa)治疗28d诱发LID大鼠模型,29d L-dopa治疗前15min腹腔注射N-methyl-D-aspartic acid(NMDA)受体拮抗剂地佐环平(MK-801)1次。采用微电极细胞外记录技术检测大鼠模型纹状体棘状神经元的电生理活动。结果LID大鼠纹状体神经元的自发性电活动较对照组(P<0.01)及PD组(P<0.05)明显增多,MK-801治疗后显著减少(P<0.01)。结论纹状体棘状神经元的自发性电活动改变是LID的重要发病机制之一,NMDA受体拮抗剂可能通过逆转纹状体棘状神经元的电活动抑制LID的发生。     

小胶质细胞在帕金森病发病中的作用机制

<正>帕金森病(PD)是黑质纹状体多巴胺能神经元变性、缺失导致的神经变性疾病。PD的致病因素有年龄、遗传、环境暴露因子、饮食与生活方式以及激素水平等。近年来,越来越多的研究发现小胶质细胞通过炎症和氧化应激反应介导神经元变性及凋亡,参与了脑退行性疾病的发病过程;同时也发现小胶质细胞对神经元有保护作用。目前,小胶质细胞在PD发病中的作用已成为PD研究的热点。现对小胶质细胞在PD发     

多巴胺转运蛋白在帕金森病诊断与治疗中的应用

帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种常见的神经系统变性疾病,其主要病理变化为黑质纹状体多巴胺(DA)能神经元变性死亡.近来的研究证实PD患者基底节区多巴胺转运蛋白(dopamine transporter, DAT)的水平是DA能神经元最为特异的标记物,已成为诊断早期PD的敏感指标.使用单光子发射计算机断层成像(SPECT)及正电子发射断层成像(PET)技术测定基底节区的DAT水平有助于对PD的正确诊断,并进行疗效评价.同时,DAT阻滞剂的应用也开辟了一个全新的治疗途径.     

帕金森病患者伴发高同型半胱氨酸血症的相关因素分析

目的探讨帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者伴发高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,Hhcy)与左旋多巴(levodopa,L-dopa)治疗的关系。方法收集门诊154例PD患者,检测其同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)的水平。高于正常值者列为研究组,正常值范围内为对照组,2组就年龄、性别、病程、L-dopa治疗情况、叶酸和维生素B12水平等进行对照分析。结果研究组使用L-dopa治疗者比例(62/76))明显高于对照组(44/78)(P0.01),而其他因素包括性别、年龄、病程、叶酸和维生素B12浓度对Hcy的升高而无明显影响(P0.05);治疗组血浆Hcy浓度(24.34±8.67)umol/L明显高于未治疗组(14.26±6.11)umol/L(P0.01)。结论L-dopa治疗可以导致PD患者的血浆Hcy水平升高,可能是PD患者伴发Hhcy的独立危险因素。     

炎症反应在帕金森病中的研究进展

帕金森病(PD)是常见的中枢神经系统变性疾病,以黑质和纹状体多巴胺能神经元进行性缺失为主要病理改变,其病因和发病机制不明。近年来,炎症反应能够导致多巴胺能神经元变性、死亡的研究引起人们广泛关注。非甾体类药物的抗炎症反应作用可延缓PD的进展。炎症反应在PD中的作用研究已成为该领域新的研究热点。本文介绍炎症反应在PD中的作用以及研究进展。     

左旋多巴治疗对实验性帕金森病大鼠黑质纹状体TNF-α表达的影响

目的 研究左旋多巴(L-dopa)治疗对实验性帕金森病(PD)大鼠黑质纹状体肿瘤坏死因子(TNF-α)表达的影响.方法 黑质定位注射6-羟多巴胺(6-OHDA)制备偏侧PD大鼠模型,经50～100 mg/kg体重L-dopa灌胃治疗4周后,检测双侧额叶皮质、黑质和纹状体区域TNF-α的表达.结果 6-OHDA损毁侧黑质和纹状体TNF-α含量和阳性细胞面密度分别显著高于健侧(均P<0.05).损毁侧与健侧TNF-α含量的比率随L-dopa治疗用量的增加而增高,且均显著高于对照组(P<0.05).结论 L-dopa治疗进一步加剧了PD大鼠黑质纹状体区域TNF-α的高表达.     

对左旋多巴长期治疗帕金森病的评价

很多研究证明长期应用左旋多巴(L-dopa)治疗帕金森病(PD),可明显改善PD患者的症状,而且应该在PD的早期应用适量的左旋多巴进行治疗,以改善患者的早期症状。长期应用左旋多巴治疗PD与长期应用多巴胺受体激动剂对疾病导致的病死率相同。长期应用多巴胺受体激动剂治疗PD的疗效与长期应用左旋多巴相同,前者并未显示出优越性。     

普拉克索治疗帕金森病的临床观察

帕金森病(PD)是目前最常见的神经变性病之一,以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征.目前,PD的药物治疗仍然以多巴制剂替代疗法为主[1],但长期应用左旋多巴有许多副作用,如运动波动、异动症等等.     

左旋多巴治疗对帕金森病患者血浆同型半胱氨酸水平的影响

<正>帕金森病(PD)是一种中老年常见神经系统变性疾病,其主要病理改变为黑质致密带区含黑色素的多巴胺能神经元严重丢失。PD的治疗主要依赖于多巴胺的替代治疗或多巴胺受体激动剂。近年国外报道[1,2]PD患者经左旋多巴治疗后,其血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平明显升高。高Hcy血症是脑血管疾病的独立危险因素已经得到广泛认可,同时Hcy可通过直接神经毒性使多巴胺能神经元受损,表明高     

粉防己碱联合还原型谷胱甘肽对帕金森病大鼠纹状体兴奋性氨基酸的影响

目的观察粉防己碱联合还原型谷胱甘肽对帕金森病大鼠纹状体兴奋性氨基酸的影响,探讨帕金森的神经保护治疗。方法制备帕金森病大鼠模型,分组并予相应干预:未治疗组,GSH治疗组,L-dopa治疗组,GSH+L-dopa+Tetgroup治疗组,正常对照组。观察干预前后各组的旋转次数,并用高效液相色谱测定各组大鼠纹状体谷氨酸、天冬氨酸含量。结果(1)L-dopa治疗组、GSH+Tet治疗、GSH+L-dopa+Tet治疗组的旋转行为和治疗前比差异有统计学意义(P0.05)。(2)Asp浓度在GSH治疗组和未治疗组比较,差异有统计学意义(P0.05);Glu浓度在GSH+Tet治疗组和GSH治疗组比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论(1)GSH对PD大鼠具有神经保护作用。(2)Tet可以增强GSH的神经保护作用,从而减轻兴奋性氨基酸的毒性作用。     

内质网应激在帕金森病中的作用

<正>帕金森病(PD)是仅次于阿尔茨海默病(AD)的年龄相关性神经变性病,主要的临床症状为运动迟缓、肌肉僵直、静止性震颤和姿势不稳;其神经变性特征为进行性黑质致密部(SNc)多巴胺能(DA)神经元变性、缺失、以及神经元内出现由α-共核蛋白(α-synuclein)组成的Lewy小体的形成。虽然家族性PD有一些基因突变基础,但大多数原发性PD病因不明,有多种机制参与DA神经元变性,包括线粒体功能障碍、氧化     

轴突变性在帕金森病发病中的作用

帕金森病(PD)是常见的中枢神经系统变性疾病,目前认为PD的主要病理变化是黑质多巴(dopamine,DA)能神经元的凋亡,因此研究重点集中在DA能神经元凋亡机制昨治疗方面,而轴突变性被认为是神经元死亡的佯随产物,长期未受到重视.     

MPTP的神经毒性与帕金森病动物模型

在过去几十年里,已经采用了多种动物模型来研究帕金森病(PD)的发病机理。自从发现1—甲基—4—苯基—1,2,3,6,四氢吡啶(MPTP)能引起人类、灵长类和其它类动物与PD非常相似的症状,并且由于MPTP可以系统给药而不需直接注入中枢神经系统以来,MPTP.动物模型已经成为一种广泛应用的PD模型。研究表明,MPTP动物模型的神经元变性方式与PD病人神经元变性的方式非常相似。     

左旋多巴对帕金森病大鼠模型学习记忆能力的影响及其机制

目的 观察左旋多巴(levodopa, L-dopa)对帕金森病(Parkinson disease, PD)模型大鼠学习记忆能力的影响,并探讨其机制.方法 应用6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)制作PD大鼠模型.将228只造模成功的PD大鼠分为对照组和实验组.对实验组大鼠分别按体质量10、20、30 mg/(kg·d)腹腔注射L-dopa,连续28 d,然后分别于腹腔注射L-dopa后1、3、5、7、14、28 d测定其行为学及血浆同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)和叶酸水平.同时测定大鼠海马区乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)活力.结果 (1)随L-dopa剂量增大、应用时间延长可明显降低大鼠学习记忆能力(P<0.01),降低大鼠海马区AChE活力(P<0.01),升高血浆Hcy水平,降低叶酸水平(P<0.01).结论 大量使用L-dopa可造成大鼠学习记忆能力明显下降,引起海马区AChE活力下降,其机制可能与升高Hcy有关.     

左旋多巴诱导PC12细胞凋亡的实验研究

目的探讨左旋多巴（L-dopa）治疗帕金森病（PD）疗效减退的机制。方法以PC12（大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤）细胞为多巴胺（DA）神经元的细胞模型,应用流式细胞术（FCM）、DNA琼脂糖凝胶电泳、透射电镜、碘化丙啶（propidiumiodide,PI）／HO33342双染色法观察L-dopa对PC12细胞凋亡的影响,每组样本数为7。结果对20μmol／LL-dopa处理组的凋亡率2．5％与对照组2．3％比较无显著差异（P＞0．05）,但50、100、150μmol／L的L-dopa作用24小时所致的凋亡率分别为12．4％、24．4％、37．2％,与对照组比较差异有非常显著意义（P＜0．01）。结论在一定浓度范围内的L-dopa可以诱导PC12细胞凋亡,提示凋亡可能参与了L-dopa治疗PD疗效减退的病理过程。     

帕金森病黑质多巴胺能神经元铁死亡的机制研究

<正>帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见于老年人的神经系统变性疾病,平均发病年龄为60岁左右。目前,在我国PD的患病率为1.7%且有逐年上升的趋势。PD最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡,进而引起纹状体DA含量显著性减少,导致一系列运动和非运动症状。研究表明PD患者黑质DA能神经元变性死亡主要是程序性细胞死亡,然而最新的研究发现一种以铁沉积为特征的非程序性细胞死亡同样发生于黑质DA能神经元,与PD的发生和发展密切相关。但是PD中铁沉积导致DA能神经元死亡的具体机制仍不清楚,本文从铁代谢失调、脂质过氧化、α-突触核蛋白异常聚集、炎症反应以及针对铁死亡的药物在PD治疗中的研究等几个方面进行综述。     

吸烟、尼古丁与帕金森病的关系

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)病理基础是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性死亡，从而引起纹状体多巴胺含量的下降。其病因尚不明了，认为是复杂的环境和遗传因素相互作用的结果。目前左旋多巴替代治疗PD可以减轻大部分临床症状，但仍无法阻止或延缓多巴胺能神经元的进行性死亡。因此，深入研究PD的保护性因素及其机制并进而指导治疗，已成为临床工作的迫切要求。