CD3AK杀伤机理及其杀伤活性调控效应的初步研究

应用抗CD3单抗和人rIL-2共同诱导人外周血单个核细胞制备人CD3AK细胞(CDAK).采用LDH释放法、ABC-CELISA法、流式细胞术等方法观察了CD3AK杀伤癌细胞的机理及人rIFN-α、rIFN-γ、rTNF细胞因子、化疗药顺氨氯铂(CDDP)和阿霉素(ADM)对CD3AK杀伤活性的调控效应.结果表明,①粘附分子ICAM-1/LFA-1参与CD3AK的杀瘤过程,并且rIFN-α、rTNF的促CD3AK杀伤效应亦是通过上述途径实现的.③CD3AK通过分泌可溶性杀伤因子间接杀伤癌细胞.③CD3AK通过膜相关TNF参与杀伤效应.④CD3AK介导癌细胞凋亡.⑤化疗药CDDP和ADM处理癌细胞后,提高其对CD3AK杀伤活性的敏感性,CDDP促杀伤效应与其上调癌细胞表面ICAM-1、HLA-ABC抗原表达有关.     

肿瘤细胞HLAⅠ类分子表达对NK抗性的影响及IFN-γ的调节作用

目的 探讨肿瘤细胞表面HLAⅠ类分子的表达与NK杀伤的关系及IFN－γ的调节作用。方法 用间接免疫荧光法检测7种肿瘤细胞表面HLA－ABC分子的表达;用鼠抗人HLA－ABC单抗封闭靶细胞后,观察NK杀伤的变化;用IFN-γ处理靶细胞后,观察瘤细胞表面HLA分子表达的变化及NK杀伤的变化。结果 不同肿瘤细胞株表达HLA－ABC分子的比例及荧光强度均不相同,除Karpas外,均表现为不同程度的下降。HLA－ABC表达阴性的K562细胞对NK杀伤最敏感,其他细胞的敏感性均有下降。肿瘤细胞表达HLA－ABC分子的表达多有不同程度的下降。用抗HLA单抗封闭相应位 点后,可使NK杀伤明显增强。用IFN－γ500U／ml处理48h后,白血病细胞K562、黑色素瘤细胞M21和高转移肺癌细胞PG表面HLAⅠ类分子表达明显增加,对NK杀伤的敏感性降低;而人T细胞淋巴瘤Karpas、髓样白血病细胞HL60和结直肠癌细胞HT29经处理后,HLAⅠ类分子表达无明显变化,对NK杀伤的敏感性反而明显增强。IFN－γ促进HL60和HT29细胞的凋亡。结论 NK细胞能识别HLA－ABC分子表达下降或缺陷的肿瘤细胞并发挥杀伤作用;INF－γ能恢复部分肿瘤细胞HLA－ABC分子的丢失,并能促进部分肿瘤细胞的凋亡,提高肿瘤对机体抗瘤机制的敏感性。     

荷CEA-rV的DC增强CD3AK对CEA阳性肿瘤特异杀伤作用的研究

目的 观察荷CEA-rV的DC增强CD3AK细胞对CEA阳性肿瘤细胞的特异性杀伤功能。方法 用脐血制备脐血单个核细胞（UBMC），培养3h后，收集悬浮细胞制备CD3AK，重悬贴壁细胞制备DC。DC培养3d时加入CEA-rV，制备CEA-vV＋DC；在CD3AK培养8d时，加入CEA-rV＋DC混合培养，制备CEA-rV＋DC＋CD3AK。用MTT法测效应细胞UBMC，CD3AK，DC＋CD3AK，CEA-rV＋DC＋CD3AK，分别对CEA阳性靶细胞：LOVO，A549和CEA阴性靶细胞：肝癌细胞株BEL-7402，红白血病细胞株K652的杀伤活性。结果 ①用CEA兔抗人单克隆抗体对四种靶细胞株的鉴定结果表明，LOVO和A549确是CEA阳性细胞株，BEL．7402和K562确是CEA阴性细胞株。②培养10d的DC流式细胞仪检测结果示：高表达MHCI，Ⅱ类分子CD86（82．7％），CD80（51．1％），CD83（57．5％），CD40（69.4％），低表达CD123分子，光学和电子显微镜观察，DC细胞呈不规则形，有大量突起和伪足，成熟DC直径15-20um，胞浆线粒体，内质网丰富。证明为成熟DC。③CD3AK细胞和单纯UBMC细胞的流式细胞仪的免疫分子表型结果是，无论CD3，CD4，CD8和CD28，在CD3AK细胞组中的比率都是UBMC组的二倍以上。说明CD3AK组中成熟T淋巴细胞量明显高于UBMC细胞组。④三种效应细胞CEA-rV＋DC＋CD3AK，DC＋CD3AK和CD3AK对四种靶细胞的杀伤率均比单纯UBMC组明显提高（P〈0.01），而且CEA-rV＋DC＋CD，AK组〉DC＋CD3AK组〉CD3AK组〉UBMC组。说明细胞因子，DC和CEA-rV都有进一步提高UBMC广谱的杀伤肿瘤细胞活性的作用。⑤CEA-rV＋DC＋CD3AK和CD，AK相比较，对CEA阳性细胞LOVO和A549的杀伤活性提高的显著性（P〈0．01）明显优于对CEA阴性细胞K562和BEL-7402显著性（P〈0．05）。说明CEA-rV＋DC能显著提高CD3AK细胞对CEA阳性肿瘤的特异杀伤活性。CEA-rV＋DC＋CD3AK组和DC＋CD3AK组相比，对CEA阴性细胞株的杀伤活性无显著差异（P〉0．05），而对CEA阳性细胞株的杀伤活性确能明显提高（P〈0．01）。进一步证实了CEA-rV能明显提高CD3AK对CEA阳性肿瘤的特异杀伤作用。结论 CEA-rV＋DC能明显提高CD3AK细胞对CEA阳性细胞株杀伤作用，单纯DC对提高CD3AK杀伤CEA阳性细胞的作用不显著，结果表明CEA-rV在提高CD3AK对CEA阳性肿瘤的特异杀伤作用中起着关键作用。     

CD3AK细胞治疗原发性肝癌的实验及临床应用研究

目的观察CD3AK细胞体外杀瘤活性及其治疗中晚期原发性肝癌的效果。方法采用抗CD3单克隆抗体（CD3McAb）辅以少量rlL—2和PHA诱导外周血淋巴细胞制备CD3AK细胞。体外实验用MTT法测定其对K562、Hela—3和H7402肿瘤细胞株杀瘤活性，然后应用于临床，将140例中晚期肝癌患者随机分为三组，A组5l例（CD3AK细胞十化疗），B组45例（单纯化疗），C组44例（单用CD3AK细胞治疗）。结果CD3AK细胞体外对K562、Hela－3和H7402细胞株杀瘤率分别为78．54％、34．09％和64．37％，抗肿瘤效应的最佳时期在培养的第7～10天之间；临床治疗部分缓解率（PR）A、B、C组分别为45．1％、17．7％和20．5％，A、B两组比较有显著性差异（P＜0．o1）。结论CD3AK细胞是继LAK细胞后又一为有效的杀瘤细胞，临床应用安全可靠、有效，在中晚期肝癌辅助治疗中有着良好的应用价值，合理结合其它疗法可增强疗效。     

CD_3单克隆抗体激活细胞的体外抗肿瘤作用

目的:观察CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞(CD3AK)的体外杀伤肿瘤作用。方法:采用MTT法测定不同时期CD3AK细胞的杀伤活性。结果:培养到第4天的CD3AK细胞已有明显的杀伤活性,第10天达高峰;CD3AK对K562、H7402和MNK45肿瘤细胞的杀伤活性显著高于LAK和NK细胞(P<0.05),对Hela-3肿瘤细胞的杀伤活性略低于LAK细胞。结论:CD3AK是一种广谱、高效的肿瘤杀伤细胞,但它对不同种类的肿瘤细胞的杀伤效应又存在着较大的差异。     

CD3AK/iNOS细胞对白血病细胞体外杀伤的研究

背景与目的:LAK细胞已用于临床移植物净化。CD3AK细胞是CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞。本研究旨在经逆转录病毒介导iNOS基因转染人免疫活性细胞CD3AK建立CD3AK/iNOS细胞,并探讨其对白血病细胞株K562及其耐药株K562/ADM的杀伤作用。方法:培养PA317/pLNC-iNOS细胞获得病毒上清;CD3McAb联合小剂量的IL-2激活分离的外周血单个核细胞;含逆转录病毒颗粒的细胞培养上清感染靶细胞CD3AK细胞。测定CD3AK/iNOS、CD3AK细胞培养上清NO含量以及iNOS活性。MTT法观察CD3AK/iNOS、CD3AK对K562和K562/ADM细胞杀伤活性。结果:(1)CD3AK/iNOS、CD3AK中NO含量分别为(378.60±41.57)μmol/L,(98.07±22.31)μmol/L(P<0.001);CD3AK/iNOS、CD3AK中iNOS活性分别为(20.77±2.49)U/ml,(9.81±1.96)U/ml(P<0.001)。(2)MTT法观察CD3AK/iNOS对K562和K562/ADM杀伤活性分别为(64.85±18.13)%,(63.80±9.93)%。CD3AK杀伤活性分别为(45.66±17.46)%,(47.85±12.01)%。CD3AK/iNOS与CD3AK相比差异有显著性(P<0.05)。结论:CD3AK/iNOS分泌的NO含量、iNOS活性较CD3AK明显提高,且对K562及K562/ADM杀伤作用也更强;但CD3AK/iNOS对K562及K562/ADM杀伤作用无显著性差异。     

反义IGF-I基因对人7402肝癌细胞肿瘤免疫原性影响的研究

本研究利用基因治疗方法中的反义技术,通过脂质体包裹反义胰岛素样生长因子-I(IGF-I)基因导入人7402肝癌细胞株,研究肿瘤细胞表面MHC分子的表达和其对LAK细胞杀伤的敏感性。结果表明,反义IGF-I基因转染的人7402肝癌细胞,经潮霉素筛选后,Northern Blot分析显示反义IGF-I RNA表达阳性,MHC Ⅰ类和Ⅱ类抗原的表达水平高于亲本7402细胞。LAK细胞对反义IGF-I基因转染的人7402肝癌细胞的杀伤活性明显高于亲本7402细胞组(P<0.05)。说明反义IGF-I基因转移至该肝癌细胞,可提高肿瘤的MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子的表达,显示肿瘤细胞的免疫原性增强,并可提高LAK细胞对其杀伤的敏感性。     

肿瘤细胞分泌物抑制树突状细胞的生成和功能

目的：探讨肿瘤细胞对人单个核细胞源树突状细胞（dendritic cells,DC）的生成和功能的影响。方法：培养外周血单个核细胞源DC，体系中加入人肝癌细胞系H7402，结肠癌细胞系HCT－8及正常人骨髓基质细胞系HFCL的培养上清液，以正常培养体系为对照。应用流式技术检测DC的细胞表面标志及吞噬功能；通过[^3H]－TdR掺入法检测DC激活同种异体T淋巴细胞活化的能力。结果：H7402和HCT－8细胞培养上清液作为条件培养的DC，低表达CD1a抗原、共刺激分子（CD86）及MHC-Ⅱ类分子，与对照及基质细胞组比较有明显差异。DC成熟也受到抑制。此外，DC对葡聚糖（Dextran）的吞噬功能下降，对同种异常T淋巴细胞激活的能力较低。结论：肿瘤细胞分泌的某些物质可抑制DC的生成及其相关功能，这可能是肿瘤细胞逃避机体免疫监视的机制之一。     

人CD3AK细胞杀伤人肺腺癌细胞的形态学观察

抗CD3抗体激活的杀伤细胞(CD3AK细胞)是一种新型的免疫效应细胞，与LAK细胞相比具有广谱、较高的杀伤活性及低IL-2依赖性的特点，因而受到重视。关于其杀伤机制的研究目前尚无明确报道。本研究把体外培养中贴壁状态的人肺腺癌细胞与用抗CD3单克隆抗体激活的人外周血来源的CD3AK细胞共同培养，电镜下观察了两种细胞的相互作用和靶细胞被杀伤的过程．藉此对CD3AK细胞杀伤肿瘤细胞的机制作一探讨。     

淫羊藿苷、黄芩苷联合多柔比星抑制肝癌细胞APRIL表达和逆转肿瘤免疫逃逸

目的:探讨中药单体淫羊藿苷(icarrin,ICA)、黄芩苷(baicali,BAI)联合化疗药多柔比星(doxorubicin,又称ADM)抑制肝癌HepG2细胞增殖诱导配体(proliferation-inducing ligand,APRIL)的表达,进而抑制肿瘤细胞的增殖和逆转肿瘤细胞免疫逃逸的作用和机制。方法:MTT法检测25μg/ml ICA、200μg/ml BAI、2μg/ml ADM以及12.5μg/ml ICA 1μg/ml ADM、100μg/ml BAI 1μg/ml ADM等5个用药处理组与未用药对照组HepG2细胞的增殖活性;RT-PCR检测APRIL及其受体HSPG、凋亡相关蛋白Bcl-2的表达水平;MTT法检测CD3AK(anti-CD3 antibody induced activated killer cells)对用药处理组和未用药对照组HepG2细胞的杀伤活性。结果:ICA、BAI以及ADM对HepG2细胞增殖具有明显的抑制作用,且呈时间依赖效应;ICA、ADM、ICA ADM、BAI ADM组作用96 h抑制率最高,分别为(29.30±6.62)%、(63.60±1.35)%、(99.03±0.10)%、(98.89±0.18)%(均P<0.01)。HepG2细胞高表达APRIL及其受体HSPGmRNA。ICA、BAI以及ADM下调HepG2细胞APRILmRNA以及凋亡相关蛋白bcl-2 mRNA的表达水平。ICA、BAI、ADM以及ICA ADM、BAI ADM能增加HepG2细胞对CD3AK细胞杀伤的敏感性,杀伤率由对照组的(30.00±4.50)%分别增加到(97.23±5.11)%、(93.12±9.88)%、(60.45±5.71)%、(43.87±8.2)%、(47.25±2.68)%(均P<0.01);且经CD3AK作用后,HepG2细胞bcl-2 mRNA的表达进一步下调。结论:ICA、BAI联合ADM抑制HepG2细胞APRIL、bcl-2 mRNA的表达,进而抑制肿瘤细胞增殖;同时增强其对CD3AK细胞的杀伤敏感性,逆转肿瘤细胞的免疫逃逸。     

骨巨细胞瘤的体外药物敏感试验

 骨巨细胞瘤是一种半恶性的肿瘤，术后复发率较高。作者取经病理证实的骨巨细胞瘤标本（共7例）进行体外培养，并用MTT法进行原代细胞的化疗药物敏感试验及梯度浓度的化疗药物的敏感试验，结果显示，在常规剂量下（临床一次用量的1／250）骨巨细胞瘤对阿霉素及顺氨氯铂中度敏感，梯度试验表明，阿霉素、顺氨氯铂及甲氨蝶吟的最低有效抑制浓度分别为0．4ug／ml、2ug／ml和3us／ml，因此，骨巨细胞瘤可以应用阿霉素、顺氨氯铂等进行治疗以降低术后复发率，但由于有效浓度较高，不适合常规的静脉及局部给药，而仅适用于良好缓释载体与敏感化疗药物制成的缓释制剂的局部应用。     

抗高迁移率族蛋白1中和抗体对肝癌细胞BEL-7402/ADM药物敏感性的影响

目的:探讨抗高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1,HMGB1）中和抗体对肝癌细胞药物敏感性的影响及可能机制。方法:采用阿霉素（adriamycin,ADM）小剂量持续诱导法建立肝癌细胞耐药细胞株BEL-7402/ADM。实验分为BEL-7402/ADM组、ADM组及ADM+抗HMGB1中和抗体组,MTT法检测细胞对ADM的敏感性及抗HMGB1中和抗体对细胞的低毒性,Annexin V-FITC流式细胞法检测细胞凋亡情况,酶标法检测Caspase-9、Caspase-3活性,Western-blot方法检测核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）亚单位p-p65、Bcl-2蛋白的表达。结果:ADM对亲本株的半数抑制浓度(IC50)为0.23 μg/mL,对肝癌细胞耐药株BEL-7402/ADM的IC50上升至4.07 μg/mL,耐药指数为17.7。联合抗HMGB1中和抗体能明显提升ADM对BEL-7402/ADM细胞增殖抑制率,IC50下降至0.91 μg/mL;加用逆转浓度（19 ng/mL）的抗HMGB1中和抗体组的BEL-7402/ADM细胞凋亡率较单用ADM组的凋亡率明显上升（P＜0.01）。与BEL-7402/ADM组相比,ADM组细胞的Caspase-9、Caspase-3活性有一定程度上升（P＜0.01）,联合抗HMGB1中和抗体作用后,Caspase-9、Caspase-3活性增强则更加明显（P＜0.01）。BEL-7402/ADM组及ADM组间p-p65、Bcl-2表达无显著差异（P＞0.05）,加用抗HMGB1中和抗体处理后,细胞p-p65、Bcl-2表达明显下降（P＜0.01)。结论:抗HMGB1中和抗体对BEL-7402/ADM细胞耐药性有逆转作用,其机制可能与下调NF-κB介导的Bcl-2表达,促进肝癌细胞凋亡有关。     

多柔比星联合顺铂对宫颈癌Caski细胞株的凋亡诱导作用

目的:体外观察多柔比星（Doxorubicin,ADM）联合顺铂（Cisplatin,CDDP）对宫颈癌Caski细胞株的增殖抑制作用及可能的协同机制。方法:MTT法检测浓度分别为9、4.5、2.25、1.125、0.562 5μg/ml ADM、CDDP以及两种药物联合对Caski细胞的增殖抑制作用。RT-PCR法检测ADM、CDDP及两种药物联合对Caski细胞Bax和Bcl-2基因表达的影响。结果:MTT法检测显示ADM浓度为0.562 5μg/ml联合相同浓度的CDDP时,两药联合能明显增强其对Caski细胞的增殖抑制作用,具有协同抑制作用;RT-PCR法检测显示ADM、CDDP联合处理Caski细胞后Bax基因表达明显增高,同时下调Bcl-2基因的表达。结论:合适浓度的ADM和CDDP联合可以增强化疗效果,而且两药物在联合作用下可通过诱导Bcl-2/Bax 基因表达量的改变,协同发挥其促凋亡作用,从而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。     

恶性肿瘤患者外周血免疫活性细胞检测的临床意义

目的　探讨恶性肿瘤患者外周血免疫活性细胞的临床意义。方法　采用流式细胞术 ,对 2 16例恶性肿瘤患者外周血T活性细胞 (CD 3 /HLA DR )和非T活性细胞 (CD-3 /HLA DR )进行了检测和分析。结果　恶性肿瘤患者外周血CD 3 /HLA DR 细胞和CD-3 /HLA DR 细胞检出率均显著低于正常对照组 (P <0 .0 5和P <0 .0 1) ;化疗患者CD 3 /HLA DR 细胞和CD-3 /HLA DR 细胞检出率显著高于未化疗者 (P <0 .0 1和P <0 .0 5 ) ;有转移者CD 3 /HLA DR 细胞和CD-3 /HLA DR 细胞检出率略低于未转移者 ,但无显著性差异 (P >0 .0 5 ) ;随着患者外周血中CD 3 /HLA DR 和CD-3 /HLA DR 细胞水平的增高 ,肿瘤转移检出率逐渐降低。结论　肿瘤患者外周血免疫活性细胞表达水平 ,不仅可以精确反映肿瘤患者的免疫状态 ,也可作为判断肿瘤恶性程度及观察化疗疗效的 1个重要生物学指标     

23,24-二氢葫芦素B抑制Nrf2-ARE通路逆转肝癌耐药的实验研究

目的探讨23,24-二氢葫芦素B(DHCB)抑制核因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)通路逆转肝癌细胞耐药的作用机制。方法采用阿霉素(ADM)浓度梯度递增法建立肝癌耐药细胞株Bel-7402/ADM,分为空白对照组、ADM组、DHCB组、ADM+DHCB组、DHCB+TBHQ组和DHCB+N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)组。MTT法和平板克隆实验检测DHCB对Bel-7402/ADM细胞增殖活性的抑制作用;流式细胞术检测DHCB对Bel-7402/ADM细胞活性氧(ROS)含量和细胞凋亡。Western blotting法检测DHCB对Bel-7402/ADM细胞中Nrf2、醌氧化还原酶1(NQO1)、谷胱甘肽S转移酶-π(GST-π)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)、cleaved caspase-3蛋白表达的影响。结果Bel-7402/ADM细胞对ADM的耐药指数RI为6.56;而经DHCB(4μmol/L)协同作用后,Bel-7402/ADM细胞对ADM的耐药指数RI为2.21。与空白对照组比较,ADM+DHCB组细胞克隆形成率明显降低(P<0.05);MRP1、Nrf2、NQO1和GST-π蛋白表达量下调,cleaved caspase-3蛋白表达量升高(P<0.05)。与Nrf2激活剂TBHQ合用后,DHCB抑制Nrf2/ARE通路的作用被逆转。与空白对照组比较,DHCB可上调Bel-7402/ADM细胞ROS表达水平;与DHCB组比较,DHCB+NAC组细胞ROS表达水平降低。DHCB可明显促进Bel-7402/ADM细胞凋亡。结论DHCB可增强Bel-7402/ADM细胞对ADM的敏感性,其作用机制可能为抑制Nrf2/ARE信号通路,进而促进肿瘤细胞发生氧化应激损伤,诱导细胞凋亡。     

硫代硫酸钠在体内、外辅佐抗癌药药效学初步研究

目的 研究硫代硫酸钠（ＳＴＳ）是否能在体内,外作为化疗药的辅药,方法：应用ＭＴＴ法研究ＳＴＳ分别与ＡＤＭ,ＭＭＣ和ＣＤＤＰ等６种抗癌单药合用时对ＢＥＬ－７４０２和ＭＧｃ８０－３细胞的细胞毒性作用,应用小鼠肝癌腹水瘤（Ｈ２２）模型判断ＳＴＳ与ＡＤＭ等３种药合用时的抗癌疗效,２０例人原发性肝癌病人肝动脉插管化疗（ＡＤＭ,ＭＭＣ和ＣＤＤＰ）前３０ｍｉｎ静脉推注ＳＴＳ（１．２５～２．５ｇ／ｍ＾２）考察ＳＴ     

PHA—CD3AK细胞的体外诱导及其生物学特性初步研究

目的：研究PHA—CD3AK细胞的体外诱导方法及其生物学特性,并与LAK细胞进行比较。方法：分离人外周血单个核细胞（PBMC）,采用植物血凝素（PHA）、单克隆抗体（anti—CD3McAb）和基因重组人白细胞介素2（rhIL-2）、共同诱导制备PHA—CD3AK细胞;应用流式法分析PHA—CD3AK细胞的免疫表型、乳酸脱氢酶法（LDH）检测PHA—CD3AK细胞的杀伤活性,并观察其形态;吉姆萨染色法观察其核型。结果：微量anti—CD3McAb（0．05μg／m1）辅以少量rhIL～2（300U／ml）和PHA（100μg／m1）共同培养,即能诱导和大量扩增PHA—CD3AK细胞,其扩增倍数显著高于LAK细胞,维持高扩增的时间也远较LAK细胞持久;当效靶细胞比为80：1时,PHA—CD3 AK细胞对体外肿瘤细胞（K562）杀伤的百分率为56．5％;免疫表型检测PHA—CD3 AK细胞中CD3^＋、CD4^＋、Cd8^＋细胞的比率分别为（86．5±5．89）％、（38．20±5．27）％、（42．63±3．50）％;核型为正常二倍体,染色体数目为46条。结论：PHA—CD3 AK细胞是以CD3^＋、CD4^＋、CD8^＋细胞为主的异质细胞群,并具有淋巴母细胞样特征,PHA—CD3AK细胞为正常二倍体细胞。PHA—CD3AK细胞是易于体外诱导、扩增能力强,体外存活时间长、杀瘤活性高的一种具有广阔应用前景的肿瘤过继免疫效应细胞。     

Therapeutic efficacy of a new topoisomerase I and II inhibitor TAS-103, against both P-glycoprotein-expressing and -nonexpressing drug-resistant human small-cell lung cancer

We examined the effect of a novel topoisomerase I and II (topo I and II) inhibitor, TAS-103, on P-glycoprotein (P-gp)-expressing and -nonexpressing drug-resistant human small-cell lung cancer (SCLC) cells in vitro and in vivo. We observed that TAS-103 was effective in inhibiting in vitro proliferation of human SCLC (SBC-3 and H69) cells and their drug-resistant variants SBC-3/ADM or SBC-3/CDDP and H-69/VP, respectively. SBC-3/ADM and H-69/VP expressed high P-gp, whereas SBC-3/CDDP did not. TAS-103 also effectively reduced the tumor growth (more than 50% inhibition) of the parental as well as MDR SCLC cells grown SC in nude mice. Adriamycin (ADM) and cisplatin (CDDP), on the other hand, were effective only against the parental cells, while these drugs failed to inhibit the respective drug-resistant variants in vitro or in vivo. TAS-103 was observed to induce apoptosis dose dependently in the parental as well as drug-resistant SCLC cells as analyzed after 48 h of in vitro treatment, suggesting that the stabilization of cleavable topo I- or II-DNA complexes by topo I and II inhibitors like TAS-103 is followed by apoptosis of the cells. Overall, our study suggests that TAS-103 may have clinical application against drug-resistant human SCLC.