组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要作用的蛋白酶,与肿瘤的发生发展关系密切。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）在抗肿瘤药物的开发中具有重要意义。本文对HDACs分子结构、HDACs与肿瘤的关系、HDACIs化学结构及其目前主要的设计思路、构效关系进行综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用研究进展

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)在肿瘤发生和发展的多个环节中扮演着非常重要的角色,如肿瘤抑癌基因沉默、细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞周期异常、信号传导及细胞附着等。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACIs)可以靶向组蛋白去乙酰化酶调控组蛋白的乙酰化,进而调控关键的抑制肿瘤蛋白和原癌基因,是极具潜力的抗肿瘤药物。HDACIs已经在血液/淋巴系统肿瘤治疗方面取得了一定成果,目前已经有2种HDACIs：SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)和FK228被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴癌,当前大量的临床试验正在挖掘HDACIs在实体瘤治疗方面的潜力。尽管目前基于细胞的研究发现HDACIs可以诱导肿瘤细胞凋亡,细胞周期抑制,细胞分化,抑制血管生成和自噬等,但HDACIs发挥抗肿瘤活性的分子机制仍未阐明,其对实体瘤的临床治疗效果及相关治疗策略有待进一步确证。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤临床研究进展

综述了近年来组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂作为抗肿瘤药的临床研究进展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以引导肿瘤细胞生长停滞、分化和凋亡,是很有前途的癌症治疗药物。目前,超过十多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为治疗血液肿瘤和恶性实体瘤药物,有上百个临床试验正在进行中。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

表观遗传学是目前遗传学研究的热点,而肿瘤的发生与表观遗传学关系密切.表观遗传修饰中组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)之间的动态平衡控制着染色质结构和基因表达.HDAC抑制剂作为新一代潜在靶向抗肿瘤药物,为国内外药学研究的热点.本文综述HDAC抑制剂的作用机制及临床研究进展.     

在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

近年来在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的研究已成为热点。组蛋白乙酰化转移酶（HAT）与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）之间保持的动态平衡调控着有序的基因表达, HDAC表达过度造成乙酰化的失衡会形成肿瘤,而HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞分化、细胞周期停滞和凋亡,抑制肿瘤的生成。HDAC抑制剂是很有前途的新型癌症靶向治疗药物。本文将重点阐述HDAC抑制剂的作用机制以及在肿瘤治疗领域中的研究进展。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤机制研究进展

肿瘤是威胁人类身体健康严重疾病之一,传统抗肿瘤药物因为选择性差而容易引起比较严重的毒副作用。随着近些年来临床医学研究水平的不断提高,有关肿瘤致病与发病机制的相关基本过程也逐渐被阐明,新型的抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在临床中广泛应用开来。HDAC抑制剂能够作用于患者的肿瘤细胞,使肿瘤细胞的增殖受抑制,诱导肿瘤细胞凋亡,具有非常高的临床应用价值。本文就HDAC抑制剂在抗肿瘤方面所取得的效果以及药用机制等问题做了相关描述,供相关人员做参考。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂可通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管新生、诱导自我吞噬等多种途径发挥抗肿瘤作用。此外,与其他抗肿瘤化合物联合应用时也表现出良好的抗肿瘤活性,具有极大的临床开发潜力。     

抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展（下）

4HDAC抑制剂的分类1999年,Sloan—Kettering等取得了HDLP与SA—HA及HDLP与TSA结合的晶体结构,并以此结构构建HDAC抑制剂的药效团模型（图1）。HDAC抑制剂一般包括锌离子结合区,连接区和表面识别区三部分。其中金属离子结合区能很好的与活性部位的锌离子直接作用,与组氨酸和酪氨酸等残基形成氢键。锌离子结合区是能与锌离子配位的基团,     

新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂——Abexinostat

靶向治疗已广泛应用于恶性肿瘤,在蛋白酶体抑制剂中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂深受研究者们的关注.新型HDAC抑制剂Abexinostat(研发代号:CG-781)已完成Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,结果显示,该药可以改善客观缓解率等指标,缩小肿瘤大小,且不良反应皆在预期范围之内.该药物目前正在处于Ⅲ期临床试验的招募阶段.本...     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在艾滋病治愈中的研究进展

目的:了解组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂在艾滋病(AIDS)治愈中的研究进展。方法:查阅近年来国内外AIDS治愈及HDAC抑制剂的相关文献,对HDAC抑制剂在AIDS治愈中的研究进行归纳和总结。结果:人类免疫缺陷病毒(HIV)不能被彻底清除的根源在于存在主要由整合了HIV-1 DNA的静息记忆性CD4+T细胞组成的HIV潜伏库。清除HIV潜伏库的方法为“惊醒并杀死”策略,期间联合抗逆转录病毒治疗以防止新细胞被逆转HIV潜伏细胞后释放的病毒所感染。伏立诺他是当前最有研究前景的用于AIDS治愈的HDAC抑制剂之一。结论:HDAC抑制剂在AIDS治愈中的应用仍有诸多问题需要解决,但其已成为AIDS治愈的研究热点,使实现AIDS治愈成为可能,为根除HIV开拓了广阔前景。     

硼替佐米对胃癌细胞的抗肿瘤作用及其机制

目的:观察硼替佐米对胃癌细胞的抗肿瘤作用,并探讨其相关的作用机制.方法:MTT生长抑制实验检测硼替佐米对胃癌SGC-7901细胞的细胞毒作用;PI和Annexin V-FITC双染流式细胞仪检测细胞凋亡情况;Western blot实验检测蛋白的表达变化.结果:硼替佐米对胃癌SGC-7901细胞的IC50值为(54.6±4.1) nmol/L.0、50、100 nmol/L硼替佐米作用于SGC-7901细胞48 h后,细胞的凋亡率分别为(1.8±0.7)％、(26.5±4.6)％、(41.7±5.8)％,各组之间具有统计学差异(P＜0.01).50和100 nmol/L的硼替佐米作用SGC-7901细胞48 h后,细胞出现了Parp和caspase-3蛋白的裂解带.50和100 nmol/L的硼替佐米作用SGC-7901细胞48 h后,细胞Bmi-1蛋白的表达出现了显著的降低.结论:硼替佐米对胃癌SGC-7901细胞具有显著的抗肿瘤活性,下调Bmi-1蛋白可能是其诱导胃癌细胞凋亡的主要作用机制.     

L-nucleosides: antiviral activity and molecular mechanism

Drug discovery for antiviral chemotherapy has provided the effective treatment of numerous viral diseases. Among antiviral agents used in therapy, nucleoside analogues have been particularly useful. In fact, almost twenty nucleosides are currently used in antiviral therapy, seven of which are for the treatment of HIV infection. In the search for new and effective agents within this class, the focus has recently expanded on L-analogues, characterized by opposite configuration compared to the natural D-nucleosides. The interest in L-nucleosides has risen since the discovery of 3TC, one of the most important drugs used in the treatment of AIDS and hepatitis B infection. This review will discuss the latest advances in L-nucleosides as antiviral agents with a particular focus on the synthesis and molecular mechanism as well as metabolic differences between L- and D-nucleosides.     

穿心莲内酯对小鼠乳腺癌的抑制作用和机制

目的研究穿心莲内酯(andrographolide, Andro)对乳腺癌小鼠肿瘤生长的抑制作用及对线粒体功能的影响并探讨其机制。方法 MTT法检测Andro对4T1的抑制作用;测量肿瘤体积,计算脏器指数,HE染色分析Andro对肿瘤的抑制作用及对免疫、代谢器官的影响。试剂盒检测血清中乳酸含量,分析Andro对糖酵解的影响;试剂盒检测肿瘤组织中ATP、乙酰辅酶A含量、Western blot检测PDH蛋白表达,分析Andro对氧化磷酸化的影响;Clark氧电极、JC-1染色检测耗氧量及线粒体膜电位,分析线粒体功能。结果 Andro可抑制4T1细胞增殖,抑制肿瘤生长,且对免疫、代谢器官无显著影响;Andro可下调乳酸含量,抑制糖酵解;上调ATP、乙酰辅酶A含量及PDH蛋白表达,恢复氧化磷酸化;升高耗氧及线粒体膜电位,改善线粒体功能。结论 Andro对乳腺癌小鼠肿瘤生长具有抑制作用,其机制可能与抑制糖酵解,恢复氧化磷酸化,改善线粒体功能有关。     

白黎芦醇的化学防癌作用及其分子机制的研究进展

近年来,在实验中许多天然存在的物质表现出防癌作用。白黎芦醇是一种植物抗毒素,在葡萄、红葡萄酒、多种浆果和坚果中含量丰富,对多种肿瘤具有化学防癌或抗癌活性,这使白黎芦醇极有希望成为一种有效的化学预防药。本文主要就白黎芦醇的化学防癌活性及其分子机制的研究进展进行综述。     

药物氧化代谢的多态性及其分子机制

药物氧化代谢的多态性是遗传药理研究中的一个重要内容。本文综述了近年来有关药物氧化代谢多态性的群体调查以及在蛋白质分子和基因水平上进行药物氧化代谢缺陷机制研究的新进展。     

小分子酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼对鼻咽癌细胞的抗肿瘤活性及其机制

目的 探索小分子酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼对鼻咽癌细胞的抗肿瘤作用及其潜在机制,为临床应用安罗替尼治疗鼻咽癌提供可靠的实验证据。方法 通过CCK-8实验和克隆形成实验检测不同剂量梯度安罗替尼对鼻咽癌细胞6-10B和SUNE-1的细胞活性、增殖能力的影响;通过Transwell和划痕实验分析安罗替尼对鼻咽癌细胞侵袭及迁移能力的影响;利用流式细胞术检测安罗替尼对鼻咽癌细胞周期及凋亡的影响;采用Western blotting验证安罗替尼处理后鼻咽癌细胞凋亡相关蛋白的表达变化。结果 在鼻咽癌细胞中加入安罗替尼处理后,6-10B实验组和SUNE-1实验组细胞存活分数降低,细胞集落形成数量明显减少,且呈显著的剂量依赖性,在药物浓度为2.0μmol·L^-1时可达到约50%的增殖及克隆抑制率(P<0.01)。Western blotting分析发现,安罗替尼可能是由Erk通路介导线粒体通路激活,促进鼻咽癌细胞凋亡,且以药物浓度达到2.0μmol·L^-1时作用最为明显。凋亡检测结果证实,2.0μmol·L^-1安罗替尼处理后的实验组较...     

Cellular response and molecular mechanism of antitumor activity by leinamycin in MiaPaCa human pancreatic cancer cells

Previous in vitro biochemical studies have revealed that the antitumor drug leinamycin causes oxidative DNA damage and DNA alkylation. However, it is still not clear whether the same mechanism(s) of action operate in cultured human tumor cells. Here, we evaluated the effects of leinamycin in the human pancreatic carcinoma cell line MiaPaCa. Leinamycin was highly toxic to MiaPaCa cells in vitro, with an IC50 value of 50 nM, and extensive DNA fragmentation was observed in leinamycin-treated MiaPaCa cells. Flow cytometric experiments showed that leinamycin was able to disrupt normal cell cycle progression, resulting in an initial arrest of the cells in S phase. With increased time or at higher concentrations of leinamycin, the population of cells in the sub-G1 phase gradually increased, indicative of apoptotic cell death due to DNA damage. Mammalian Chk2, but not Chk1 kinase, was found to be activated in MiaPaCa cells treated with leinamycin, indicating that cellular responses to leinamycin could be attributed to DNA strand break formation rather than DNA adduct formation. Like other DNA-damaging anticancer drugs, the downregulation of telomerase activity was also observed in MiaPaCa cells at cytotoxic concentrations. However, leinamycin failed to induce DNA ligase I expression in MiaPaCa cells, unlike other DNA-damaging agents, which are known to inhibit DNA replication by arresting DNA replication forks. Taken together, the results from our study indicate that the DNA strand breakage caused by the oxidative DNA-damaging property of leinamycin is directly related to the cellular responses of this drug in MiaPaCa cells over the DNA alkylation property in a dose-responsive manner.     

ALCAM基因1沉默对胃癌细胞增殖和凋亡的影响及分子机制

目的 探讨活化白细胞黏附分子（ALCAM）基因沉默对胃癌细胞增殖和凋亡的影响,并对其分子机制进行初步研究。方法 将ALCAM 和对照 shRNA转染至胃癌细胞SGC-7901中,建立稳定细胞系,分别采用实时荧光定量（RT-PCR）技术和蛋白免疫印迹法（Western blot）检测转染后SGC-7901细胞中ALCAM mRNA和蛋白水平;采用CCK-8法检测转染后SGC-7901细胞的增殖情况;采用流式细胞术检测转染后SGC-7901细胞凋亡情况。采用胃癌肿瘤模型分析ALCAM基因沉默对肿瘤生长的影响。结果 ALCAM shRNA稳定细胞系ALCAM mRNA（1.01±0.26）和蛋白质的表达水平（1.66±0.23）低于对照 shRNA组细胞ALCAM mRNA（0.12±0.06）和蛋白质水平（0.23±0.09）,差异有统计学意义（P<0.05）。与对照shRNA稳定细胞系比较,ALCAM shRNA 稳定细胞系细胞增殖活性下降（P<0.05）、凋亡水平升高（P<0.05）、荷瘤小鼠肿瘤生长速度减缓（P<0.05）。ALCAM下调并不影响总蛋白激酶B（AKT）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表达,而降低了AKT和mTOR磷酸化水平,抑制了mTOR活性,此外,ALCAM蛋白敲低提高了Caspase-3蛋白的表达水平,激活了凋亡信号通路。结论 ALCAM基因沉默能够降低胃癌细胞中ALCAM的表达水平,抑制胃癌细胞的增殖,增加细胞凋亡。     

Anticancer activity of sodium caffeate and its mechanism

AIM: To study the anticancer activity of sodium caffeate (SC). METHODS: A nucleoside transport assay was used to analyze the inhibitory effects of SC on nucleoside rescue. The MTT assay was used to measure cell proliferation. Flow cytometry was used to measure the apoptosis of BEC-7402 induced by SC and the cell cycle distribution change. Western blotting analysis was employed to investigate Bcl-2, caspase and Bax expression. Intracellular Ca2+ and mitochondrial membrane potential were determined by flow cytometry. In vivo anti-tumor activity was measured using a tumor transplantation model in mice. RESULTS: SC inhibited the nucleoside transport of BEL-7402 cells with an IC(50) of 1.02 microg/mL. SC inhibited tumor cell proliferation with an IC50 between 100 microg/mL and 200 microg/mL. SC induced BEL-7402 cell apoptosis in a time- and dose-dependent manner, which was induced by arresting cells in S phase. The in vivo study showed that tumor growth was inhibited in a dose-dependent manner. Activated caspase-3 and Bax expression were up-regulated after treatment with SC, while Bcl-2 expression was down-regulated. Intracellular Ca2+ was increased while mitochondrial membrane potential was decreased by SC. CONCLUSION: SC is a new anticancer agent with promising potential.