青蒿酯钠的毒性机理及其对弓形虫的作用

青蒿酯钠的毒性机理及其对弓形虫的作用王京燕徐在海王明道（军事医学科学院微生物学流行病学研究所，北京１０００７１）青蒿酯钠是我国首创的高效低毒抗疟药．已经证明青蒿酯钠在体内产生自由基，引起脂质过氧化；但可由提高体内维生素Ｅ含量予以对抗．弓形虫和疟原虫同...     

青蒿琥酯诱发的自由基对孕鼠与胎鼠造血细胞的毒性

采用妊娠d 13-14 AMS小鼠骨髓和胎肝细胞微核和染色体畸变分析的联合试验方法观察青蒿琥酯对造血细胞的毒性, 并用电子自旋共振技术测定孕鼠和胚胎肝内自由基. 结果表明, 青蒿琥酯不但能诱发孕鼠骨髓细胞微核, 抑制骨髓造血, 而且能通过胎盘屏障损伤胎肝有核细胞. 但未发现对孕鼠骨髓和胎肝细胞的致染色体畸变作用. 青蒿琥酯给药能诱发孕鼠肝和胎肝内自由基信号增强. 本结果提示, 青蒿琥酯诱发经胎盘转运造血母细胞核质损伤和造血抑制可能与药物在体内形成的自由基有关.     

青蒿琥酯致骨髓幼红细胞成熟障碍的机理初探

<正> 以往的研究表明,青蒿素类抗疟药在较低剂量即可引起外周血网织红细胞减少和骨髓中,幼红细胞成熟障碍,然而迄今未见国内外有关此毒性机理的研究报道。本文用荧光分光光度法测定Beagle犬和大鼠po青蒿琥酯(artesunate)后外周血红细胞游离原卟啉(FEP)的含最变化;用铁染色法观察犬外周血和骨髓涂片中的幼红细胞的铁颗粒沉积情况;在电镜下观察犬骨髓幼红细胞超微结构改变并对线粒体中沉积颗粒进行X射线微区元素分析;同时测定青蒿琥酯钠对离体大鼠肝线粒体亚铁螯合酶(ferrochelatase)活性的影响。结果表明青蒿琥酯     

应用气——质联用等法对青蒿酯钠体内命运的研究

本文报道用气质联用(GC-MS)、高效液相色谱(HPLC),薄层扫描(TLCS)等法研究青蒿酯钠的命运。结果提示:青蒿酯钠在体内可转化为具有α(RT为5.2 min)、β(RT为604 min)两个异构体的双氢青蒿素。已经证明双氢青蒿素的β体更为有效,因此双氢青蒿素可视为青蒿酯钠的有效代谢物,其在体内动力学为一级速率反应,具有一房室模型特征,半衰期t_1/2为10min,表观分布容积Vd为0.36 L/kg。青蒿酯钠等药物具有诱导肝药酶的作用,首过效应明显。     

青蒿琥酯钠对大鼠抗孕作用的研究

目的 :研究青蒿琥酯钠 (SA)对大鼠的抗孕作用以及其对妊娠及假孕大鼠血清孕酮含量和蜕膜组织的影响 ,以探讨其终止妊娠的机理。方法 :采用放射免疫分析法 (RIA)测定血清孕酮含量 ;HE染色法观察SA对大鼠子宫内膜的影响 ;用人蜕膜细胞体外培养方法观察SA对蜕膜细胞的直接作用。结果 :SA 40mg·kg 1·5d可使妊娠和假孕大鼠血清孕酮水平显著下降 (P<0 .0 5 ) ,但假孕大鼠血清孕酮水平下降晚于妊娠大鼠 ;整体水平能损伤蜕膜组织乃至胎盘 ;对体外培养的人蜕膜细胞有直接杀伤作用 ,其LC50 为 2 5 .18± 3.49ml·L 1。结论 :青蒿琥酯钠能使血清孕酮含量下降并损伤蜕膜和胎盘而使胚胎坏死、吸收而终止妊娠。     

青蒿琥酯片含量测定的方法学研究

目的：对青蒿琥酯片含量测定进行方法学研究。方法：采用高效液相色谱法对青蒿琥酯片进行含量测定。结果：采用该方法测定青蒿琥酯片,以浓度对吸收度进行线性回归,青蒿琥酯在1-6mg/ml范围内浓度与吸收度呈良好的线性关系。日内平均回收率101.1%,RSD为0.77%;日间平均回收率101.6%,RSD为0.80%。结论：本法测定青蒿琥酯片准确、可靠、重复性好,可用于该产品的质量控制。     

青蒿琥酯钠对大鼠抗孕作用的研究

目的:研究青蒿琥酯钠(SA)对大鼠的抗孕作用以及其对妊娠及假孕大鼠血清孕酮含量和蜕膜组织的影响,以探讨其终止妊娠的机理。方法:采用放射免疫分析法(RIA)测定血清孕酮含量;HE染色法观察SA对大鼠子宫内膜的影响;用人蜕膜细胞体外培养方法观察SA对蜕膜细胞的直接作用。结果:SA 40mg·kg^-1·5d可使妊娠和假孕大鼠血清孕酮水平显著下降(P<0.05) ,但假孕大鼠血清孕酮水平下降晚于妊娠大鼠;整体水平能损伤蜕膜组织乃至胎盘;对体外培养的人蜕膜细胞有直接杀伤作用,其LC₅₀为25.18±3.49ml·L^-1。结论:青蒿琥酯钠能使血清孕酮含量下降并损伤蜕膜和胎盘而使胚胎坏死、吸收而终止妊娠。     

青蒿酯钠在体外对六株恶性疟原虫的作用

在体外测定青蒿酯钠对恶性疟原虫6个分离虫株的作用,结果表明6个虫株(包括抗氯喹株)对该药均敏感,各株之间无明显差异。与氯喹和喹哌等5种常用抗疟药比较,青蒿酯钠的有效浓度最低。完全抑制恶性疟原虫裂殖体成熟的浓度在0.018μM,完全杀灭浓度为0.O63μM;半数抑制浓度(IC_(50))为0.0013-0.0029μM,90％抑制浓度(IC_(90))为0.0071-0.0098μM。     

青蒿琥酯抑制FOXP3基因对K562/ADR细胞增殖、 凋亡及多药耐药的影响

目的 探讨青蒿琥酯（Artesunate）抑制FOXP3基因表达对慢性髓系白血病（CML）耐阿霉素（ADR）细胞株 K562/ADR增殖、凋亡及多药耐药的影响,并探讨其作用机制。方法 实时荧光定量PCR（Real-time PCR）技术检测 FOXP3 mRNA在K562和K562/ADR细胞中的表达;蛋白印迹法（Western blot）检测FOXP3蛋白的表达;青蒿琥酯不同 质量浓度（2.5、5.0、7.5、10.0、12.5 mg/L）处理K562/ADR细胞24 h,利用CCK-8法检测不同浓度青蒿琥酯对K562/ADR 细胞的细胞毒性,筛选无细胞毒性浓度的青蒿琥酯完成后续实验;RT-PCR法、Western blot法检测无细胞毒性浓度青 蒿琥酯处理下FOXP3 mRNA、FOXP3蛋白表达变化;CCK-8法检测ADR对细胞毒性的变化;流式细胞术（FCM）检测 ADR平均荧光强度,即蓄积浓度变化。结果 FOXP3基因在CML耐药细胞株K562/ADR中表达升高;无毒剂量浓度 青蒿琥酯（2.5、5.0、7.5 mg/L）处理下K562/ADR细胞FOXP3 mRNA、蛋白表达受抑制（P＜0.05）;K562/ADR细胞胞内 ADR毒性增强,浓度升高（P＜0.05）。结论 FOXP3基因在CML K562/ADR耐药细胞株中高表达;青蒿琥酯可以通过 抑制FOXP3基因表达,增加K562/ADR胞内ADR浓度,逆转多药耐药,且呈一定的剂量依赖性。     

青蒿琥酯对慢性湿疹患者外周血淋巴细胞功能的影响

目的初步探讨青蒿琥酯对慢性湿疹患者外周血Th1、Th2细胞表达和IgE水平的影响。方法慢性湿疹患者外周血T淋巴细胞经过与不同浓度的青蒿琥酯体外培养后,采用ELISA方法检测其上清液IgE水平;用流式细胞仪方法测定其Th1、Th2细胞的变化。结果①青蒿琥酯可以抑制慢性湿疹患者外周血淋巴细胞Th1细胞的表达,促进慢性湿疹患者外周血淋巴细胞Th2细胞的表达,而且呈现一定的剂量依赖性;②青蒿琥酯可以抑制慢性湿疹患者外周血淋巴细胞的IgE分泌。结论青蒿琥酯可以通过调节慢性湿疹外周血患者淋巴细胞Th1、Th2细胞表达,减少IgE的分泌。青蒿琥酯有望成为治疗慢性湿疹的一个新的药物选择。     

青蒿琥酯的药理和毒理学研究进展

目的：了解青蒿琥酯的药理和毒学研究进展。方法：查阅有关文献，综述了我国开发的抗疟新药青蒿琥酯的药理与毒理及其作用机制的研究进展。结果与结论：青蒿琥酯既有高效、速效的抗疟作用，还有免疫调节、抗肿瘤、保肝、抗炎、松驰平滑肌等作用。药动学研究显示其吸收快、分布广、代谢与排泄快。青蒿琥酯的耐受性好，其毒性作用的靶组织是骨髓造血系统，可逆性的网织红细胞减少是青蒿酯的剂量限制性毒作用，无其他严重的不良反应。     

复方青蒿琥酯咯萘啶片中2种成分的红外光谱鉴别方法研究

目的:建立复方青蒿琥酯咯萘啶片中青蒿琥酯和咯萘啶的红外鉴别方法.方法:采用不同溶剂对复方青蒿琥酯咯萘啶片中的青蒿琥酯和咯萘啶成分进行提取纯化,分别测定两种组分的红外光谱图.结果:复方青蒿琥酯咯萘啶片经提取后,青蒿琥酯的红外光谱图与青蒿琥酯对照图谱和对照品图谱一致,咯萘啶的红外光谱图与同法处理的磷酸咯萘啶对照品光谱图一致...     

青蒿琥酯对人胚肺成纤维细胞Caspase-3表达的影响

目的 研究青蒿琥酯对人胚肺成纤维细胞(human embryonic lung fibroblast,HELF)系HFL-Ⅰ细胞体外生长的影响,为青蒿琥酯抗纤维化提供实验依据.方法 采用CCK-8法检测青蒿琥酯对体外培养的HFL-Ⅰ细胞生长的影响,用流式细胞术测定细胞凋亡率;RT-PCR法测定凋亡相关蛋白Caspase...     

自由基与青蒿琥酯毒性机理

本文报道用电子自旋共振波谱法测定青蒿琥酯在体内、外代谢转化过程中产生的自由基;用硫代巴比妥酸法测定静脉注射该药后大白鼠的肝、肠组织内丙二醛含量的变化;及用光学和电子显微镜观察维生素E对该药所致肝肠病理变化。结果表明青蒿琥酯在体内、外代谢过程中均可产生自由基,并可引发脂质过氧化和组织损伤。使用抗氧化剂维生素E可以抑制该药自由基的产生并减轻脂质过氧化,免除组织损伤。据此认为青蒿琥酯的主要毒性作用机理之一,可能是该药在代谢过程中产生的自由基攻击不饱和脂肪酸,引发脂质过氧化,导致细胞膜结构损伤和细胞功能紊乱,从而表现出其毒性作用。     

青蒿酯钠对大鼠红细胞膜Ca~（2＋）－ATP酶活性的影响

青蒿酯钠对大鼠红细胞膜Ｃａ~（２＋）－ＡＴＰ酶活性的影响王京燕，袁丽珍，王明道北京军事医学科学院微生物流行病研究所（１０００７１）青蒿酯钠（ＳＡ）是我国研制的抗疟新药青蒿素的水溶性微生物。在以往的研究中发现，青篙素类药物对于包括线粒体在内的细胞膜系结?..     

青蒿琥酯贴剂压敏胶处方的研究

目的 考察压敏胶基质处方对青蒿琥酯体外透皮吸收的影响.方法 以聚丙烯酸酯压敏胶为基质设计不同的处方,考察了各种添加剂对青蒿琥酯在聚丙烯酸酯压敏胶基质中结晶的影响;通过改良的Franz透皮扩散池测定青蒿琥酯贴剂中青蒿琥酯透过SD大鼠腹部皮肤的渗透速率,以研究不同压敏胶和不同添加剂对经皮渗透速率的影响.结果 聚丙烯酸树脂Eudragit EPO和聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)对青蒿琥酯结晶均有较强的抑制作用,能提高青篙琥酯在压敏胶中的载药量.体外透皮试验结果显示,储存6周后,添加Eudragit EPO、PVP-K30的青篙琥酯贴剂中的青篙琥酯的累计透过量比无添加剂贴剂的高.结论 上述研究结果表明,提高青蒿琥酯在基质中的载药量有利于其开发成临床应用的贴剂.     

静脉注射青蒿酯后人体尿药排泄数据的初步分析

在抢救危重疟疾、特别是脑型疟疾时,青蒿酯是目前唯一能静脉注射给药以迅速控制原虫发育并获得较高疗效的药物。前文报告了应用还原型电化学检测高效液相色谱法测定人体静脉注射青蒿酯后的血药数据。本文则对尿药数据进行了初步总结并和相应的血药数据进行了比较。     

青蒿琥酯对大鼠佐剂性关节炎的抗炎免疫研究

目的研究青蒿琥酯对佐剂性关节炎大鼠的抗炎免疫机制。方法建立佐剂性关节炎大鼠模型,随机分为空白组、AA模型组、甲氨蝶呤阳性药物对照组和青蒿琥酯大、中、小剂量组(20.0,10.0,2.5 mg.kg.d-1),并灌胃给药。ELISA法检测各组对单核细胞趋化因子(MCP-1)、调节活化T细胞表达和分泌因子(RANTES)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的影响。结果青蒿琥酯大、中、小剂量组能显著降低血清TNF-α,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05);青蒿琥酯小剂量组与其大、中剂量组或者与甲氨蝶呤组比较差异有统计学意义(P<0.05);青蒿琥酯各剂量组均能显著降低血清中MCP-l和RANTES的表达,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05);而青蒿琥酯小剂量组与大、中剂量组或者与甲氨蝶呤组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论青蒿琥酯抗炎和免疫调节作用可能是与抑制炎症因子相关。     

青蒿琥酯自微乳在大鼠体内的药动学研究

目的 建立大鼠血浆中青蒿琥酯的HPLC-MS/MS测定方法,并研究青蒿琥酯自微乳在大鼠体内的药动学特征。方法 12只SD大鼠随机分为2组,单剂量分别灌胃（50 mg·kg^-1）青蒿琥酯自微乳和青蒿琥酯原料药,以格列吡嗪为内标,用LC-MS/MS测定给药后血浆中的药物浓度,并计算药动学参数。结果 青蒿琥酯血浆样品的线性范围为1.0~1 000.0 ng·mL^-1,回归方程为A=294.74C-439.33（r=0.999 6）,定量下限为1.0 ng·mL^-1。日内、日间变异系数（RSD）均<10%,符合生物样品的分析要求。青蒿琥酯原料药和青蒿琥酯自微乳的药动学参数C_max、t_1/2和AUC_0→t分别为：（87.6±8.80）ng·mL^-1,（1.88±0.33）h和（43.3±1.74）h·ng·mL^-1;（421±41.6）ng·mL^-1,（1.48±0.17）h和（282±17.7）h·ng·mL^-1。其中,C_max和AUC_0→t存在显著性差异（p<0.01）。结论 该方法简便灵敏,可用于血浆中青蒿琥酯的含量测定,经灌胃给药后,与原料药比较,青蒿琥酯自微乳能显著提高生物利用度。     

青蒿琥酯肠溶纤维的制备及体外释放研究

目的 制备青蒿琥酯肠溶纤维,考察其体外释放行为。方法 以尤特奇S100和L100-55为聚合物基质,添加一定量的青蒿琥酯,通过静电纺丝方法制备得到一系列载有青蒿琥酯的尤特奇纤维S100/ART和L100-55/ART。以紫外-可见分光光度法测定青蒿琥酯含量,计算S100/ART和L100-55/ART纤维的载药量和包封率,用SEM、TG和FTIR对其形貌、热稳定性和药物在纤维载体中状态进行表征,用溶出度测定仪以桨法测定其体外药物释放。结果 载药尤特奇纤维S100/ART和L100-55/ART结构均一,热稳定性良好,载药量可控,包封率高,药物以非晶态分散在纤维中;在pH=1.2人工胃液中释放的药物量较少,而在pH=6.8人工肠液中释放出大部分药物。在pH=1.2环境下S100/ART比L100-55/ART释放出更少的青蒿琥酯,在pH=6.8时释放出更多的青蒿琥酯。S100/ART和L100-55/ART亦具有一定的青蒿琥酯缓释作用。结论 载药尤特奇纤维S100/ART和L100-55/ART可以用作青蒿琥酯肠溶制剂,作为青蒿琥酯肠溶纤维,S100/ART比L100-55/ART效果更好。制备得到的青蒿琥酯肠溶纤维,可以用于青蒿琥酯的肠道靶向递送和释放,并有望提高青蒿琥酯的口服生物利用度。