PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展

卵巢癌是女性生殖系统最致命的恶性肿瘤。目前,针对卵巢癌的规范治疗方案是肿瘤细胞减灭术辅以紫杉醇/铂类联合化疗,然而大多数晚期卵巢癌患者最终因对化疗药物耐药而复发。PI3K/AKT/m TOR信号通路作为一条重要的原癌基因通路,在卵巢癌中激活并在卵巢癌的增殖、侵袭、细胞周期进程、血管形成及耐药中发挥着重要的作用,抑制该通路是卵巢癌的一个潜在治疗方法。对PI3K/AKT/m TOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展进行综述。     

mTOR信号通路在特发性肺纤维化中的作用研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的纤维化性间充质性肺疾病,多发于中老年人,且死亡率高。哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶点蛋白(mTOR)信号通路在机体生长、代谢和存活方面起着核心调控作用。在IPF疾病进程中,mTOR信号通过调控多种细胞功能缓解肺纤维化。抑制mTOR信号可诱导肺泡上皮自噬,抑制上皮细胞损伤、凋亡和炎症反应以保护上皮细胞;同时抑制成纤维细胞增殖和活化,促进成纤维细胞凋亡,抑制胶原合成和分泌;抑制mTOR信号还可抑制上皮间充质转化和肺部纤维化因子的释放,抑制纤维化进程。以mTOR为靶点治疗IPF在临床上也具有一定可行性,目前以mTOR为靶点的临床在研药物有西罗莫司、奥米帕西(omipalisib)和HEC-68498。本文综述mTOR信号通路在IPF中的研究进展,为进一步研究mTOR在肺纤维化发病机制和治疗中的作用提供支持。     

基于iTRAQ技术卵巢癌铂耐药的蛋白质组学分析

目的 研究卵巢癌化疗铂耐药的蛋白质表达,探寻卵巢癌铂耐药的相关生物标志物及新的治疗靶标。方法 收集2019年1月至2022年12月在莆田市第一医院住院卵巢癌化疗铂敏感与铂耐药患者各20例,应用同位素标记相对和绝对定量(i TRAQ)技术联用液相色谱分离、质谱鉴定（LC-MS/MS）卵巢癌铂敏感组与铂耐药组的血浆蛋白质,筛选表达差异蛋白质。结果 共鉴定蛋白质477个,铂耐药组与铂敏感组比较分析表达差异蛋白质点10个,其中上调的有FUCA1、SOD3、PROZ,下调的有KRT14、KRT6B、KRT2、KRT17、GPLD1、MMRN2、LYVE1, GO富集分析生物学过程包括磷脂酰肌醇代谢、糖胺聚糖分解代谢、中间丝组织、血管生成、细胞角化,KEGG富集主要参与的通路有聚糖降解、磷脂酰肌醇合成、雌激素、溶酶体。结论 10个差异表达蛋白可能与卵巢癌化疗铂耐药相关,有望成为卵巢癌铂耐药新的生物标志物或治疗靶标。     

mTOR信号通路在大鼠可卡因自身给药复燃中的作用

背景:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,其作用可被雷帕霉素所阻断。mTOR活化后参与调节基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等多个生物学过程。mTOR信号转导通路在学习记忆等神经活动的长期可塑性过程起着重要的作用。药物成瘾的过程是药物作用于中脑多巴胺奖赏系统发挥奖赏效应并使之发生长期神经可塑性改变的过程。长期使用成瘾性药物能产生强烈的心理渴求,使得药物成瘾者在戒断后再次暴露于药物、相关环境或压力时极易发生复吸。目前关于mTOR在药物成瘾中的作用研究较少,已有研究证实mTOR信号转导通路参与了药物作用于中脑边缘多巴胺系统引起的奖赏效应和长期神经可塑性,但mTOR信号通路在药物成瘾后发生复吸中的作用尚不清楚。目的:本研究旨在通过大鼠可卡因自身给药戒断后的复燃模型探讨mTOR信号通路在药物成瘾戒断后发生复吸行为中的作用,从而为成瘾神经生物学机制的研究和临床戒毒治疗提供新的实验依据。方法:(1)建立大鼠可卡因自身给药模型(0.75mg·kg-1 infusion,3h·d-1),经过消退后给予药物相关线索暴露诱导复燃行为,比较经过暴露和未经过暴露大鼠伏隔核中mTOR下游靶蛋白p70s6k磷酸化水平变化;(2)建立大鼠可卡因自我给药模型,经过消退后给予药物相关线索暴露诱导复燃行为。暴露前30min在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射mTOR抑制剂雷帕霉素或溶媒,观察其对大鼠的复燃行为的影响,并检测暴露后大鼠伏隔核不同脑区中p70s6k磷酸化水平变化;(3)建立大鼠可卡因自身给药模型,经过消退后给予10mg可卡因点燃诱导复燃行为。可卡因点燃30min前在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射雷帕霉素或溶媒,观察其对大鼠的复燃行为的影响;(4)建立大鼠可卡因自身给药模型,当大鼠获得稳定的自身给药行为后,在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射雷帕霉素或溶媒,d2继续进行可卡因自身给药训练,观察雷帕霉素对可卡因强化效应的影响。结果:药物线索暴露后伏隔核core部的磷酸化p70s6k水平与未暴露组相比明显上升,说明药物线索暴露诱导的复燃能激活伏隔核的mTOR信号通路。在大鼠伏隔核core部给予雷帕霉素微注射能够抑制药物相关线索诱导的复燃行为,而伏隔核shell部给药无效。大鼠伏隔核core部注射雷帕霉素导致伏隔核core部磷酸化p70s6k水平下降,shell部磷酸化p70s6k水平不变。两个脑区的总p70s6k表达水平均无变化。在大鼠伏隔核shell部给予mTOR抑制剂雷帕霉素微注射能够抑制可卡因点燃诱导的复燃行为,而伏隔核core部给药无效。说明抑制伏隔核mTOR信号通路能够抑制药物相关线索或可卡因诱导的复燃行为,且此作用具有脑区特异性。行为学结果还表明,大鼠获得稳定的可卡因自身给药行为后,在大鼠伏隔核core/shell部微注射雷帕霉素均不能够改变已获得的自身给药行为。说明抑制伏隔核mTOR信号通路不影响可卡因的强化效应,雷帕霉素对大鼠戒断后复燃行为的抑制效应并不是由于其降低了可卡因的强化效应。结论:本研究通过一系列实验证实了在伏隔核shell和core部分别给予雷帕霉素能有效抑制大鼠自身给药戒断后由药物点燃和药物相关线索诱导的复燃行为,这一效应是通过抑制伏隔核的mTOR信号通路实现的。mTOR信号通路脑区特异性的参与了自身给药戒断后的复燃行为。本研究结果为成瘾的神经生物学机制研究和临床开发防复吸药物提供了新的依据。     

奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗铂耐药复发卵巢癌初探

目的探讨奥沙利铂(L-OHP)联合氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(LV)治疗晚期复发性卵巢癌的临床效果。方法对6例铂耐药复发卵巢癌患者行L-OHP联合5-FU、LV方案化疗,每3周重复,观察其临床效果及毒副反应。结果疗效评定4例部分有效(PR),1例稳定(SD),1例进展(PD),毒副反应均不严重。结论奥沙利铂联合5-FU、LV治疗铂耐药复发卵巢癌有一定疗效,值得进一步研究。     

紫杉醇脂质体与卡铂联合在老年卵巢癌患者治疗中的临床疗效分析

目的探讨紫杉醇脂质体与卡铂联合在老年卵巢癌患者治疗中临床疗效。方法选择我院老年卵巢癌患者60例,上述患者分为观察组和对照组。观察组给予紫杉醇脂质体和卡铂化疗,对照组给予紫杉醇和卡铂化疗。观察两组疗效和毒副反应。结果观察组RR和DCR分别与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05);观察组皮疹、肌肉痛、恶心呕吐发生率分别与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论紫杉醇脂质体联合卡铂治疗老年卵巢癌近期疗效确切,其毒副反应发生情况下低于紫杉醇联合卡铂方案,值得借鉴。     

治疗卵巢癌的铂类药物耐药机制的研究进展

综述了有关卵巢癌铂类药物耐约机制的研究情况及近年来取得的新进展.     

紫杉醇联合卡铂腹腔化疗治疗晚期卵巢癌60例

目的观察紫杉醇和卡铂静脉联合腹腔化疗治疗晚期卵巢癌的近期疗效及不良反应。方法 60例晚期卵巢上皮癌患者采用紫杉醇静脉化疗,其中紫杉醇135mg/m2,卡铂以曲线面积(AUC)=5腹腔给药,3周为1周期,至少完成2个疗程观察疗效。结果 60例患者中,完全缓解11例,部分缓解32例,进展17例,有效率为71.7%。Karnofsky评分,治疗前后存在统计学意义(P<0.01)。主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐和脱发。结论紫杉醇和卡铂静脉联合腹腔化疗治疗晚期卵巢癌有较好疗效,不良反轻,耐受性好。     

多药耐药基因在上皮性卵巢癌组织中的表达及临床意义

目的 探讨多药耐药基因(MDR1)在上皮性卵巢癌组织中的表达及临床意义.方法 采用逆转录-聚合酶链反应测定27例上皮性卵巢癌(A组)、38例卵巢上皮性良性肿瘤(B组)、20例正常卵巢组织(C组)中MDR1的表达,比较三组MDR1表达的差异,并分析其临床意义.结果 C组不表达MDR1,B组.MDR1阳性表达率为15.7%,A组MDR1阳性表达率为74.1%,A、B两组比较,差异有统计学意义(P<0.01),A组中化疗无效者MDR1阳性表达率是90.1%,明显高于化疗有效者的58.8%(P<0.05).结论 MDR1在上皮性卵巢癌组织中有较高的表达,并与化疗疗效有关.     

Targeting mTOR signaling pathway in ovarian cancer

The mammalian target of rapamycin (mTOR) is frequently activated in epithelial ovarian cancer, and is regarded as an attractive therapeutic target for therapy. Preclinical investigations using rapamycin and its analogs have demonstrated significant growthinhibitory effects on the growth of ovarian cancer both in the setting of monotherapy and in combination with cytotoxic agents. Based on promising preclinical data, mTOR inhibitors are currently being evaluated in several phase I/II trials in patients with ovarian cancer. In an effort to overcome resistance to rapamycin and its analogs, the novel ATP-competitive mTOR inhibitors have recently been developed. In this report, we review the scientific rationale and evidence for the potential clinical benefits provided by mTOR inhibitor therapy for patients with epithelial ovarian cancer.     

姜黄素与卡铂联合用药对鼠卵巢癌转基因细胞系的影响

目的探讨姜黄素与卡铂联合用药对鼠卵巢癌转基因细胞系T1、T2、T3的影响。方法采用MTT法检测卡铂、姜黄素单独及联合用药对鼠卵巢癌转基因细胞系增殖的影响,RT-PCR及Western blot检测各组细胞中K-RAS、PI3K、AKT的表达水平。结果通过MTT法检测细胞增殖抑制率,各浓度卡铂单独作用于鼠卵巢癌转基因细胞系T1、T2、T3的增殖抑制率<30%,与姜黄素联用后,增殖抑制率均>30%(P<0.05),对转染了AKT的T2、T3作用更明显。联合组T1、T2、T3细胞的K-RAS、PI3K(p-PI3K)、AKT(p-AKT)的mRNA及蛋白表达量低于卡铂单用组。结论鼠卵巢癌转基因细胞系T1、T2、T3对卡铂具有耐药性。姜黄素可逆转其对卡铂的耐药性,且对含有AKT的T2、T3作用更加明显。姜黄素的逆转作用可能与抑制K-RAS、PI3K、AKT的表达有关,其也可能直接抑制PI3K/AKT信号通路。     

靶向哺乳动物雷帕霉素靶蛋白治疗卵巢癌的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin,mTOR）是调控细胞代谢、生长和增殖等重要生命活动的蛋白激酶,mTOR异常表达在卵巢癌发生发展中起重要作用,已成为卵巢癌治疗的有效靶点。mTOR抑制剂雷帕霉素及其同系物能够抑制卵巢癌细胞生长和血管生成,并同其他抗肿瘤药物有协同作用,靶向m-IOR的研究将为卵巢癌的临床治疗带来新希望。     

The rationale for mTOR inhibition in epithelial ovarian cancer

The AKT/mTOR signaling pathway is frequently overexpressed in human epithelial ovarian cancer and an attractive target for therapy. In vivo mouse models were confirmative for in vitro findings, where the administration of mTOR inhibitors in ovarian cancer xenografts showed antitumoral as well as antiangiogenic effects. Phase I – II trials are now ongoing with mTOR inhibitors in ovarian cancer patients, some in combination with conventional cytotoxic agents. If further development of mTOR inhibition in ovarian cancer is pursued, studying combinations of mTOR inhibitors with other new targeted therapies would be of interest. mTOR inhibitors in the adjuvant setting could have potential, since, for the moment, there is no standard maintenance therapy in ovarian cancer. A crucial challenge will be to identify strong predictive biomarkers. This review highlights the rationale for the use of mTOR inhibitors in ovarian cancer and summarizes the available preclinical findings.     

紫杉醇联合卡铂化疗治疗卵巢癌的临床观察

目的观察紫杉醇联合卡铂化疗方案治疗卵巢癌的疗效和毒副反应。方法40例卵巢癌患者用“紫杉醇＋卡铂”全身化疗或“紫杉醇＋卡铂”腹腔化疗,观察其疗效及不良反应。结果40例中,CR12例,PR18例,SD6例,PD4例,总有效率75％,主要不良反应为骨髓抑制、脱发、恶心、呕吐,但均可耐受。结论紫杉醇联合卡铂化疗方案治疗卵巢癌有较好疗效,不良反应可耐受。     

阿帕替尼对卵巢癌术后复发铂类耐药的影响

目的 探讨阿帕替尼治疗卵巢癌术后复发铂类耐药的临床价值.方法 选择2017年10月至2019年3月期间邢台市人民医院66例卵巢癌术后复发铂类耐药的病人作为研究对象,采用随机数字表法分为阿帕替尼联合化疗组、化疗组及阿帕替尼单药组,各22例.其中联合化疗组给予阿帕替尼+多西他赛(或吉西他滨)治疗,4个周期后阿帕替尼单药维持...     

红参对卵巢储备功能减退大鼠卵巢储备功能和卵巢组织磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的影响

目的探讨红参对卵巢储备功能减退(DOR)大鼠卵巢功能的改善作用以及潜在机制。方法 2022年 8—11月进行 DOR大鼠模型建立实验。将 48只 SD雌性大鼠分为空白组、模型组、模型+雌二醇组以及模型+红参组,每组 12只。采用腹腔注射去氧乙烯基环己烯(VCD)225 mg/kg建立 DOR大鼠模型。模型组与空白组均给予 0.9%氯化钠溶液灌胃,模型组+雌二醇组给予 0.15 mg/kg戊酸雌二醇溶液灌胃,模型+红参组给予 5 g/kg红参混悬液灌胃,1次/天,共 30 d。 30 d后比较各组大鼠治疗前后体质量变化;观察卵巢组织病理切片变化;检测血清促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇、促性腺激素释放激素(GnRH)和抗缪勒管激素(AMH)激素水平变化;蛋白质印迹法检测卵巢组织中磷脂酰肌醇 3-激酶 p85α(PI3K p85α)、蛋白激酶 B(Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)蛋白表达量和磷酸化水平。结果用药后,模型+雌二醇组大鼠体质量差值为(15.0±0.7)g高于模型组的(10.9±1.3)g,体质量明显增加(P<0.05)。模型+红参组大鼠体质量差值为(14.9±0.4)g,高于模型组的(10.9±1.3)g(P<0.05),但与模型+雌二醇组的(15.0±0.7)g比较差异无统计学意义(P>0.05)。病理切片显示,模型+雌二醇组和模型+红参组卵泡数量多于模型组,卵巢结构较为清晰,颗粒结构更为紧凑,黄体数量较模型组增多;ELISA实验显示,用药后,模型+红参组和模型+雌二醇组 AMH、雌二醇和 GnRH明显升高,FSH、LH明显降低(P<0.05)其中模型+红参组激素水平恢复更明显(P<0.05)。蛋白质印迹法显示,与模型组比较,用药后,模型+红参组和模型+雌二醇组,p-PI3K p85α、p-Akt和 pmTOR均显著下降(P<0.05);与雌二醇组比较,模型+红参组 p-PI3K p85α、p-Akt、p-mTOR水平降低(P<0.05)。结论红参可以有效改善 DOR模型大鼠的内分泌,可能通过调控 PI3K/Akt/mTOR信号通路参与改善卵巢功能。