线粒体功能失调与帕金森病

帕金森病 ( PD)是一种常见的神经系统变性疾病 ,其临床表现为静止性震颤、肌强直、运动徐缓。其神经病理学特征包括黑质致密区多巴胺能细胞变性和进行性脱失 ,部分存活的神经元内出现 lewy体。早期的研究就曾发现 PD病人血小板线粒体功能低下 ,现代分子生物学进一步证实PD病人多种组织细胞内的线粒体复合体 I、II、III甚至 IV都存在功能缺陷。自从发现黑质毒素 MPP 能抑制复合体I( C1 )活性后 ,线粒体就成为 PD发病机制研究的热点。本文就近年 PD线粒体复合体缺陷的表现和相关原因的研究作一综述。1　 PD线粒体功能失调的证据有报…     

丘脑底核在治疗帕金森病中的意义

帕金森病(PD)是一种进行性的神经退行性疾病,病理可见黑质纹状体中含有黑色素的多巴胺能神经元退行性变,目前认为氧化应激、兴奋毒性和线粒体功能衰竭是发生变性的主要原因。黑质纹状体系统多巴胺的减少伴有基底节神经核团的功能改变,其中丘脑底核(SIN)是唯一兴奋性增强的核团,与纹状体与黑质间有密切的解剖和功能联系,在PD的病理变化进程中起到了重要的作用,临床通过SIN损毁或慢性高频电刺激(DBS)可抑制STN的过度兴奋,改善PD患者的运动功能,尤其是STN—DBS,已经逐渐成为PD的首选治疗方法。     

线粒体跨膜电位在不同年龄帕金森病大鼠模型的改变

目的探讨线粒体跨膜电位在不同年龄帕金森病(PD)模型大鼠黑质纹状体系统神经细胞中的改变。方法选用15周龄、53周龄雄性Wistar大鼠,随机分为15周龄对照组、15周龄模型组、53周龄对照组和53周龄模型组。采用立体定位技术双点注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)制成PD模型,对照组注射等体积无菌生理盐水。皮下注射阿扑吗啡(APO)进行旋转实验,流式细胞仪检测各组大鼠黑质细胞线粒体膜电位的改变。结果与对照组相比,模型组大鼠行为学异常,纹状体多巴胺含量显著下降(P<0.05),线粒体膜电位明显低于对照组(P<0.05);与15周龄PD大鼠相比,53周龄PD大鼠的行为学成绩、多巴胺含量及线粒体膜电位的活性降低更明显(P<0.05)。结论 6-OHDA所致的PD模型大鼠黑质纹状体系统线粒体膜电位下降,可能是导致PD发生发展的机制之一;老化可加速其功能障碍。     

帕金森病分子发病机制研究进展

帕金森病(PD)是一种常见于中老年人的进行性神经系统变性疾病,其病理特征是黑质多巴胺能神经元变性缺失。PD的确切病因和发病机制尚未明确,在家族性PD患者中发现该病与α-突触核蛋白(α-synuclein)基因、Parkin基因等突变有关,而在散发性PD患者中发现黑质的生化病理改变与环境毒素、线粒体损伤以及α-突触核蛋白聚集有关,这表明PD可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果,但遗传因素和环境因素这两者通过何种共同机制损伤多巴胺能神经元,最终导致PD的发生一直是人们关注的焦点。最近对一些PD相关基因的功能研究发现,这些基因的表达产…     

实验性帕金森病黑质的超微结构变化及灵芝孢子粉的影响研究

目的　研究帕金森病 (PD)动物模型黑质的超微结构及灵芝孢子粉对这些超微结构的影响。方法　30只健康雄性SD大鼠被分成 3组 ,每组 10只 ,其中PD组采用立体定向仪注入微量 6 羟多巴 (6 OHDA)至右侧中脑黑质 ,诱发PD模型。将成功的PD模型鼠用电镜固定液灌流固定脑组织 ,然后电镜观察黑质超微结构。灵芝孢子粉组先用灵芝孢子粉预处理 3天 ,再用立体定向仪注入微量 6 OHDA至右侧中脑黑质 ,并连续应用灵芝孢子粉直至4周 ,选择旋转次数最多的 6只大鼠电镜观察黑质超微结构。正常对照组黑质注入 0 2 %抗坏血酸生理盐水混合液。结果　PD组大鼠有较多的凋亡的神经细胞 ,线粒体嵴不清、内质网扩张 ,而正常对照组没有这些变化。灵芝孢子粉预处理组存在轻度的线粒体嵴不清、内质网扩张 ,偶见凋亡的神经细胞。结论　从形态学上说明神经细胞的凋亡在PD的发病机制中具有重要作用 ,同时灵芝孢子粉对黑质神经细胞具有保护作用。     

解偶联蛋白在帕金森病的发病机制中的作用

<正>帕金森病(PD)流行病学调查[1]显示,在55岁以上的人群中,PD的患病率1%,65岁以上人群患病率约为1.7%。PD主要病理特征为选择性的黑质和纹状体多巴胺能神经元的减少、丧失,伴有黑质-纹状体通路的退行性改变,临床上主要表现为静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍。PD的发病机制尚不清楚,线粒体功能异常可能在PD发病中起着重要作用。解偶联蛋白(UCPs)作为线粒体内膜上的载体蛋白,在维护线粒体功能上发挥着重要作用。因此,现对UCPs在PD的发病机制中的作用综述如下。     

衰老对帕金森病模型小鼠线粒体复合物活性的影响

目的探讨衰老对帕金森病(PD)模型小鼠线粒体复合物的影响。方法选用8个月龄、16个月龄雌性C57BL/6小鼠,随机分为8个月龄对照组、8个月龄模型组、16个月龄对照组及16个月龄模型组。模型组小鼠皮下注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)制成PD模型,对照组注射等量生理盐水;进行行为学测试,并检测其黑质多巴胺含量,采用紫外分光光度法检测线粒体复合物Ⅰ~Ⅳ的活性。结果与对照组相比,模型组小鼠行为学异常,黑质多巴胺含量显著下降(P<0.05),线粒体复合物Ⅰ的活性明显低于对照组(P<0.05);与8个月龄PD小鼠相比,16个月龄小鼠行为学成绩、多巴胺含量及线粒体复合物Ⅰ的活性降低更明显(P<0.05)。各组线粒体复合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ无显著差异。结论小鼠黑质纹状体系统线粒体复合物Ⅰ功能障碍可能是导致PD发生的重要原因之一,衰老可加速其功能障碍。     

还原型谷胱甘肽保护性治疗帕金森病的机制研究

目的观察还原型谷胱甘肽(GSH)对帕金森病(PD)大鼠模型的异常行为、黑质抗氧化系统、线粒体呼吸链功能及细胞形态学的影响。方法应用6-羟基多巴胺立体定向注射制作PD大鼠模型。将24只大鼠随机分为3组(每组8只):模型组、GSH组、假手术组,分别给予相应处理,共45d,给药前后均进行行为学测试,给药后测定各组大鼠黑质区谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)及线粒体呼吸链酶复合体水平,并行免疫组化检测。结果(1)GSH对大鼠旋转行为无明显影响(P>0.05)。(2)GSH能减轻黑质区氧化应激损伤。(3)GSH能增强黑质呼吸链酶复合体I活性。(4)免疫组化发现GSH组TH-IR神经元数量较模型组明显增多。结论GSH能减轻PD模型大鼠黑质区氧化应激损伤,并对线粒体呼吸链及细胞形态具有一定保护作用。     

线粒体功能异常在帕金森病发病机制中的研究进展

帕金森病(PD)主要的病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元变性丢失及α-突触核蛋白的沉积。多数研究认为,线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质异常修饰及错误折叠等机制导致的多巴胺能神经元功能紊乱是PD发病的核心机制。环境因素或基因突变导致的线粒体复合物I功能缺乏可以引起多巴胺能神经元选择性损伤,导致患者出现认知功能异常及运动障碍。线粒体功能障碍在PD发病的早期即已出现,被认为是散发性和单基因遗传性PD的共同特征。本文就线粒体功能异常分别在遗传性PD和散发性PD发病机制中的作用做一综述。     

线粒体复合物及ATP酶活性在不同月龄帕金森病模型小鼠的差异

目的探讨不同月龄帕金森病(PD)模型小鼠线粒体呼吸功能的差异。方法选用8个月龄、16个月龄雌性C57BL/6小鼠,随机分为8个月龄对照组、8个月龄模型组、16个月龄对照组、16个月龄模型组。模型组小鼠皮下注射MPTP制成PD模型,对照组注射等量生理盐水;进行行为学测试,并检测其黑质多巴胺含量,采用紫外分光吸光度法检测线粒体复合物Ⅰ~Ⅳ的活性,采用荧光素酶发光法检测ATP的合成活力。结果与对照组相比,模型组小鼠行为学成绩降低,黑质多巴胺含量显著下降(P0.05),线粒体复合物Ⅰ的活性明显低于对照组(P0.05),ATP合成活力降低;与8个月龄PD小鼠相比,16个月龄小鼠行为学成绩、多巴胺含量及线粒体复合物Ⅰ的活性及ATP合成活力降低更明显(P0.05)。各组线粒体复合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ差异无统计学意义。结论小鼠黑质纹状体系统线粒体呼吸功能减弱可能是导致PD发生的重要原因之一,老龄可加速其功能障碍。     

尿酸—帕金森病防治的潜在新靶点

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是中老年人常见的运动障碍疾病,氧化应激和线粒体功能障碍与PD患者黑质多巴胺能神经元变性、丢失密切相关.近年来的研究发现尿酸水平的高低对PD的发病以及发病后疾病的进展快慢有显著影响.本文将就尿酸的生物学特性及其与PD的关系做一综述.     

提高帕金森病动物模型制作成功率的方法学探讨及模型综合评价

目的探讨提高6-OHDA帕金森病(PD)大鼠模型制作成功率的方法,并对模型进行综合评价。方法取SD大鼠90只,将6-OHDA立体定向注射于左侧黑质区及中脑腹侧被盖,观察大鼠的行为、黑质抗氧化指标、线粒体呼吸链及黑质细胞形态学的变化。结果①经阿朴吗啡诱导后共筛选出成功模型64只,成功率为71%;②模型大鼠黑质区ROS、MDA水平均明显升高,而GSH-Px活性则明显降低;③模型大鼠黑质区存在线粒体呼吸链功能障碍;④免疫组化发现注射侧黑质区多巴胺能神经元较对侧明显减少(P<0.001);⑤电镜观察发现模型大鼠黑质细胞同时存在凋亡、变性和坏死样改变。结论应用本方法可较快建立稳定的成功率较高的PD大鼠模型,该方法是通过增强氧化应激、干扰线粒体呼吸链功能、诱导凋亡甚至引发坏死等不同机制损毁多巴胺能神经元的,同PD的发病机制基本一致。     

尿酸水平与帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是老年人神经系统常见的运动障碍性疾病之一,严重地影响着老年人的生活质量.PD的主要病理特征为中脑黑质致密部多巴胺能神经元的进行性变性减少,引起黑质纹状体系统多巴胺水平降低.尽管多巴胺能神经元选择性死亡的确切发病机制至今不明,流行病学、基础实验研究及临床资料证实由于接触一些毒素(如杀虫剂、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶),含有抗氧化剂的饮食减少及体内尤其是黑质纹状体系统清除自由基物质水平的降低,而引起的氧化应激反应增强,线粒体功能障碍与PD的发病密切相联系[1-4].尿酸是一种重要的生理性的天然抗氧化剂、铁螯合剂、自由基清除剂.PD与尿酸的关系日益受到人们的重视.     

胶质细胞与帕金森病免疫/炎症机制的关系

<正>帕金森病(PD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,多发生于中老年以上的人群,我国65岁以上人群中的PD患病率接近2%,与欧美发达国家持平[1]。其病理特点包括残存神经元胞浆内路易小体(LB)形成、胶质增生和黑质纹状体系统多巴胺(DA)能神经元丢失。目前PD的发病机制尚未完全阐明。众多研究[2]显示,遗传因素是PD发病的基础,环境因素是其诱发因素,氧化应激反应、免疫异常、炎性反应、线粒体     

TauN368和磷酸化α-synuclein在3种帕金森病动物模型脑区的表达

目的探讨3种不同帕金森病(Parkinson disease,PD)动物模型黑质、纹状体和海马中磷酸化α-synuclein(S129)[以下简称为p-α-syn(S129)]和天冬酰胺内切酶(asparagine endopeptidase,AEP)特异性切割产生的tauN368片段的表达水平。方法建立慢性1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四羟吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型(n=10)、鱼藤酮诱导的小鼠PD模型(n=10)以及鱼藤酮诱导的大鼠PD模型(n=10)共3种模型,每种模型均设立对照组(n=10)。采用酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)免疫染色评估不同PD动物模型黑质多巴胺能神经元损伤情况,采用Western blot方法检测各组动物中脑黑质、纹状体、海马p-α-syn(S129)和tauN368的表达。结果 3种PD动物模型中脑黑质致密部TH阳性神经元数目均较对照组明显减少,提示造模成功。Western blot检测结果显示,MPTP诱导的小鼠PD模型黑质、纹状体及海马tauN368表达均较对照组升高(P0.05),黑质和海马p-α-syn(S129)表达无统计学差异(P0.05);鱼藤酮诱导的小鼠PD模型黑质及纹状体p-α-syn(S129)和tauN368表达均较对照组增加(P0.05),而海马p-α-syn(S129)和tauN368表达与对照组比较均未见统计学变化(P0.05);鱼藤酮诱导的大鼠PD模型黑质、纹状体及海马p-α-syn (S129)表达较对照组增加(P0.05),而黑质和海马tauN368的表达无统计学差异(P0.05)。结论鱼藤酮诱导的小鼠PD模型黑质和纹状体同时存在tauN368和p-α-syn(S129)的差异性表达,提示该模型可能是研究PD发病中tauN368和α-synuclein相互作用机制的理想动物模型。     

线粒体呼吸链功能异常在帕金森病中作用的研究进展

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种中老年人常见的神经系统变性疾病.以黑质多巴胺(dopamin,DA)能神经元变性缺失和路易小体(Lewy body)形成为病理特征,临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等.PD的病因和发病机制十分复杂,迄今仍未彻底明确,目前最受关注的几个机制有氧化应激、线粒体功能缺陷、泛素蛋白酶体系统功能障碍等,多种发病机制之间存在紧密的联系,相互作用.     

雷帕霉素对帕金森病小鼠模型线粒体呼吸功能及跨膜电位的影响

目的探讨雷帕霉素(RAPA)对帕金森病(PD)小鼠模型线粒体呼吸功能及其跨膜电位的影响。方法将54只昆明小鼠随机分为3组:空白组,模型组,用药组。空白对照组不进行任何处理;模型组与用药组均采用皮下注射1-甲基-4-苯基四氢吡啶(MPTP)法制作PD模型;用药组在制备模型前、中、后持续给予RAPA灌胃给药,空白组与模型组同时给予同体积的生理盐水。给药结束后对各组小鼠采用自主活动及滚轴运动进行行为学评分,高效液相-电化学法(HPLC-ECD)检测黑质DA含量,比色法定量检测线粒体复合物Ⅰ活性,应用流式细胞仪分析线粒体的跨膜电位。结果与空白组比较,模型组、用药组的行为学成绩、黑质多巴胺水平、复合物Ⅰ活性、跨膜电位均显著下降(P<0.05);而与模型组比较,给用药组的各项指标均显著改善(P<0.05)。结论 RAPA可以有效改善PD小鼠模型行为学表现,其机制可能与改善线粒体膜电位和线粒体复合物活性有关。     

三氯乙烯与帕金森病

三氯乙烯(TCE)是一种常用工业溶剂,具有高度挥发性和脂溶性,广泛存在于环境中。近期流行病学证据表明,接触TCE可能导致帕金森病(PD)。其机制与抑制线粒体酶活性、氧化应激、炎性反应途径和诱导α-synuclein聚集引起黑质纹状体多巴胺能神经元损伤相关。TCE下游代谢物三氯乙醛可在体内与色胺结合产生1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)类似物1-三氯甲基-1,2,3,4-四氢化-β-咔啉(TaClo)特异性抑制线粒体复合体Ⅰ导致多巴胺能神经元受损。本文就TCE的一般性质、体内代谢过程、与PD发病的关系、可能机制、目前研究中的问题进行总结和展望。     

硫辛酸对帕金森病小鼠模型自噬蛋白表达水平的影响

目的 探讨硫辛酸(lipoic acid,LA)对MPTP诱导的C57BL/6帕金森病(Parkinson's disease,PD)小鼠模型黑质及纹状体TH、parkin、PINK1、DJ-1自噬相关蛋白表达水平的影响。方法 将60只C57BL/6小鼠随机分为PD模型组、正常组、治疗组、预保护组,采用背部皮下注射MPTP制作PD模型(每组各15只),行为学评价造模,Western Blotting法检测黑质、纹状体TH、parkin、PINK1、DJ-1蛋白的表达水平,免疫组化法观察黑质及纹状体阳性神经元数,免疫荧光检测PINK1的表达水平。结果(1)与正常组比较,PD模型组小鼠黑质、纹状体内TH、Parkin、PINK1、DJ-1的表达水平均明显降低(P<0.01);(2)与PD模型组比较,预保护组黑质、纹状体内TH、PINK1、Parkin、DJ-1表达水平均明显增高(P<0.05);(3)与治疗组比较,预保护组小鼠黑质、纹状体内TH、PINK1、Parkin表达水平略增高,预保护组DJ-1表达水平略降低,但两组比较无统计学差异(P>0.05)。结论 线粒体自噬参与PD小鼠的发病过程; 硫辛酸可能通过上调PD小鼠自噬相关蛋白的表达水平而发挥对多巴胺神经元的保护作用,从而为PD的防治提供新的思路。     

帕金森病与免疫(综述)

帕金森病(PD)是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。许多证据表明PD发病与免疫有关，包括抗神经结构的自身抗体和黑质中大量表达组织相容性糖蛋白(人类白细胞抗原-DR)的小胶质细胞的存在，PD患者外周血中细胞和体液免疫的异常，黑质纹状体多巴胺能区存在免疫反应．针对热休克蛋白的免疫球蛋白G的免疫活性增强．感染因素，免疫凋节因子等。目前尚不能确定PD发病中存在的免疫异常究竟是原发还是继发，开发免疫调节剂将给PD的治疗带来崭新前景。