慢性阻塞性肺疾病炎症因子与组蛋白去乙酰化酶2表达的临床意义

目的 分析慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期与稳定期患者相比,肿瘤坏死因子(TNF?α)、IL?8及IL?6以及组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)表达.进一步明确姜黄素、地塞米松等药物体外干预对COPD急性加重期(AECOPD)血液中三种炎症因子以及HDAC2表达影响.方法 选取对照、稳定期COPD及AECOPD 3...     

慢性阻塞性肺疾病组蛋白去乙酰化酶与糖皮质激素抵抗

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种慢性气道炎症,炎症基因的表达受组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)和组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)调控,通常组蛋白乙酰化增高促进基因转录,降低则抑制基因转录.糖皮质激素(glucocorticoid,GC)的一个重要作用是募集HDAC2到基因表达位点,使基因组蛋白乙酰化程度降低,从而抑制炎症基因表达.由吸烟引起的COPD患者,香烟烟雾氧化应激使得HDAC2减少,降低了GC的抗炎作用,导致GC抵抗,而GC抵抗是COPD抗炎治疗的主要障碍.本文讨论GC抵抗的一些分子机制,为COPD患者治疗方案的制定及改善预后提供理论参考依据.     

组蛋白去乙酰化酶在慢性阻塞性肺疾病中的重要作用

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病涉及到多种炎症基因在肺内的表达,组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在调控炎症基因的表达中起至关重要的作用。HDAC2的表达和活性在COPD患者肺组织匀浆及肺泡巨噬细胞中明显减少,与肺功能下降程度和气道炎症强度相关;HDAC表达和活性减低部分参与了COPD患者糖皮质激素抵抗的发生;低浓度茶碱可以恢复HDAC的活性,从而增加对糖皮质激素的敏感性。     

吸烟对致敏大鼠气道组蛋白去乙酰化酶2及血清中白介素8表达的影响

目的 通过研究吸烟对致敏大鼠气道组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylasese2,HDAC2)及血清中自介素8(interleukin-8,IL-8)表达的影响,探讨吸烟支气管哮喘(简称哮喘)气道炎症的特点.方法 雄性Wistar大鼠30只,随机分为对照组、致敏组和吸烟致敏组,每组10只.后两组应用卵白...     

吸烟对致敏大鼠气道组蛋白去乙酰化酶2及血清中白介素8表达的影响

目的通过研究吸烟对致敏大鼠气道组蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylasese2,HDAC2）及血清中白介素8（interleukin-8,IL-8）表达的影响,探讨吸烟支气管哮喘（简称哮喘）气道炎症的特点。方法雄性Wistar大鼠30只,随机分为对照组、致敏组和吸烟致敏组,每组10只。后两组应用卵白蛋白（OVA）致敏并长期（10周）吸入激发,制备哮喘模型。在激发第3周开始,将吸烟致敏组大鼠置于自制熏箱内进行被动吸烟。采用免疫组织化学法及双抗体夹心酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测各组大鼠气道HDAC2蛋白及血清IL-8的表达。结果吸烟致敏组气道HDAC2蛋白表达（0.339±0.050）明显低于致敏组（0.417±0.044）和对照组（0.472±0.047）,差异有统计学意义（P值均〈0.05）。致敏组低于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）。②吸烟致敏组血清IL-8表达（63.04±7.06）ng/L明显高于致敏组（55.97±7.09）ng/L和对照组（47.25±4.94）ng/L,差异有统计学意义（P值均〈0.05）。致敏组高于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）。③HDAC2蛋白表达与IL-8表达呈负相关（r=-0.59,P〈0.05）。结论吸烟可使致敏大鼠气道HDAC2蛋白表达水平降低,血清IL-8表达水平增高,且二者呈负相关,提示吸烟可以进一步加重哮喘的气道炎症。     

组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病

组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶町通过调节染色体结构而影响炎症基因的表达,亦可以通过调节非组蛋白的乙酰化和去乙酰化参与疾病的进程。在肺部疾病中,两者的相互平衡导致基因的异常表达或者相关调控因子的异常表达与肺癌、COPD、哮喘、激素抵抗等疾病密切相关,这也为各种组蛋白去乙酰化酶类药物应用于肺部疾病的治疗提供了理论基础。     

COPD急性发作期白介素-8、肿瘤坏死因子-α的水平变化及预后分析

目的 探讨白介素-8（IL-8）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在COPD急性发作期（AECOPD）的表达水平变化及其与预后的关系.方法 选取本院收治的36例AECOPD患者（观察组）与同期进行健康体检的36例健康者作为研究对象,检测两组研究对象的IL-8与TNF-α的基础水平.同时比较观察组刚入院时与治疗一个月后IL-8与TNF-α的水平.结果 观察组患者入院时IL-8平均水平为（0.488±0.221） μg/L,TNF-α平均水平为（3.354±0.282） μg/L,与对照组相比,差异有统计学意义（P＜0.05）.观察组患者经抗感染及综合治疗一个月后IL-8水平为（0.442±0.230）μg/L,与治疗前相比,差异无统计学意义（P＞0.05）.TNF-α水平为（2.881±0.289） μg/L,与治疗前相比,TNF-α水平有显著性下降,差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 IL-8、TNF-α共同参与了COPD复杂的炎症反应,在COPD急性发作期有显著升高,对临床诊断急性 COPD有指导意义.同时,TNF-α水平可随病情好转而下降,可作为判断COPD预后的指标.     

急性肝衰竭大鼠肝组织组蛋白去乙酰化酶2的表达

目的观察D-氨基半乳糖盐酸盐诱导急性肝衰竭模型大鼠在丙酮酸乙酯保护下,组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)的表达情况。方法将78只雄性Wistar大鼠随机分成正常组、模型组、EP干预组和EP治疗组。采用免疫组织化学法检测肝组织HDAC2表达;采用ELISA法检测肝组织匀浆HDAC2水平。结果与正常组比,模型组HDAC2的表达量减少(P0.05),其中造模12h和24h肝组织HDAC2表达的IOD/Area值分别为0.0817±0.0118和0.0726±0.0111,明显低于正常组(0.1125±0.0047,P0.01);EP干预组和治疗组与模型组间HDAC2的表达无明显差异(P0.05)。结论 EP虽然对肝脏有保护作用,但不能影响HDAC2的表达。HDAC2的减少在急性肝衰竭的进展过程中,可能发挥重要的作用。     

低剂量阿奇霉素对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者气道中肿瘤坏死因子-α的影响及疗效

目的观察低剂量阿奇霉素对慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期患者气道中肿瘤坏死因子(TNF)-α的影响及疗效。方法应用前瞻、随机分组、自身前后对照方法,稳定期COPD(Ⅲ^Ⅳ级)患者52例分为常规组(基础治疗)和治疗组(基础治疗+阿奇霉素0.25 g/d),比较治疗前和治疗3、6个月后患者气道中TNF-α浓度、肺功能、运动耐量和生活质量。结果 41例受试者完成实验,其中常规组22例,治疗组19例。两组患者气道中TNF-α浓度随治疗时间延长依次降低,而6 min步行距离(6MWD)和深吸气量(IC)依次增加,以治疗组幅度较大;与治疗前比较,治疗组6个月后差异均有统计学意义;两组同时点比较,6个月后TNF-α浓度和6MWD差异均有统计学意义(P<0.05)。TNF-α浓度与IC或6MWD均呈负相关性。两组患者无明显不良反应。结论低剂量阿奇霉素可能抑制稳定期COPD患者气道中炎症促进因子(如TNF-α),降低气道炎症反应,改善肺泡过度充气,提高运动耐力,具有较好的安全性。     

组蛋白去乙酰化酶6的研究进展

本文介绍了组蛋白去乙酰化酶6的发现和发展,并详细叙述了它的分子结构及其与肿瘤发生、细胞迁移、蛋白质降解等相关的生物学功能。     

阿奇霉素对COPD稳定期患者血清IL-4及IL-10的影响

目的观察阿奇霉素治疗COPD稳定期患者外周血IL-4、IL-10指标的变化。方法选择我院门诊COPD稳定期患者108例,随机分为实验组和对照组(每组54例)。对照组给予常规治疗,实验组在常规治疗上加口服阿奇霉素。两组在治疗前及治疗后3月、6月、9月检测血清IL-4、IL-10水平变化。结果两组患者血清IL-4、IL-10水平在治疗前及治疗后3个月差别无统计学差异(P0.05)。实验组血清IL-4及IL-10在治疗后6月、9月水平均明显高于对照组(P0.05)。结论阿奇霉素具有免疫调节功能,可增加抗炎因子,口服方便、安全、有效,在治疗COPD患者中具有一定临床应用价值。     

Reduced histone deacetylase in COPD: clinical implications

COPD is characterized by progressive inflammation in the small airways and lung parenchyma, and this is mediated by the increased expression of multiple inflammatory genes. The increased expression of inflammatory genes is regulated by acetylation of core histones around which DNA is wound, and conversely these activated genes are switched off by deacetylation of these histones. Histone deacetylases (HDACs) suppress inflammatory gene expression, but their activity and expression (particularly of HDAC-2) is reduced in the peripheral lung and in alveolar macrophages of patients with COPD. This results in amplification of the inflammatory response as COPD progresses but also accounts for corticosteroid resistance in COPD, since HDAC-2 is required by corticosteroids to switch off activated inflammatory genes. The reduction in HDAC-2 appears to be secondary to the increased oxidative and nitrative stress in COPD lungs. Antioxidants and inhibitors of nitric oxide synthesis may therefore restore corticosteroid sensitivity in COPD, but this can also be achieved by low doses of theophylline, which is an HDAC activator. This mechanism is also relevant to asthmatic patients who smoke, patients with severe asthma and cystic fibrosis, in whom oxidative stress is also increased.     

Treatment of acute exacerbation of severe-to-very severe COPD with azithromycin in patients vaccinated against Streptococcus pneumoniae

Sixty-five consecutive eligible adult patients, who were treated as outpatients for stable severe-to-very severe COPD, were enrolled in the study. All of them received 23-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine intramuscularly. Patients were seen monthly, as well as whenever they had symptoms suggestive of an exacerbation, at our outpatient clinic. Eighteen out of 65 patients suffered from acute exacerbation (AECOPD). Three of these patients presented two episodes of AECOPD. Patients with an acute exacerbation of COPD received azithromycin 500 mg/day once daily for 3 days and a short course of oral prednisolone 25 mg/die. In 16 cases, a single species was isolated, while in the remaining 5 cases at least two species were recovered. Clinical cure or improvement at the end of therapy (3-5 days post-therapy) was reported in 17 episodes of AECOPD with no relapse at the late post-therapy (10-14 days after the completion of treatment). Bacteriologic eradication or presumptive eradication rates at the end of therapy were 86% (24 out of 28 isolates). Azithromycin eradicated all isolates of Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, H. parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, and Klebsiella spp. isolated at baseline. Eradication of Sta aureus occurred in 1 of 3 isolates whereas azithromycin was unable to eradicate Pseudomonas aeruginosa isolates. Our data seem to indicate that pneumococcal vaccination reduces the possibility that an AECOPD is caused by Streptococcus pneumoniae. This finding allows the use of antibiotics such as azithromycin, which, otherwise, should be avoided because of resistances.     

Effect of histone deacetylase inhibitor valproic acid on progenitor cells of acute myeloid leukemia

Histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) was recently shown to enhance proliferation and self-renewal of normal hematopoietic stem cells, raising the possibility that VPA may also support growth of leukemic progenitor cells (LPC). Here, VPA maintains a significantly higher proportion of CD34+ LPC and colony forming units compared to control cultures in six AML samples, but selectively reduces leukemic cell numbers in another AML sample with expression of AML1/ETO. Our data suggest a differential effect of VPA on the small population of AML progenitor cells and the bulk of aberrantly differentiated blasts in the majority of AML samples tested.     

支气管哮喘患者外周血组蛋白去乙酰化酶9的表达及其意义

目的 探讨支气管哮喘(简称哮喘)患者外周血组蛋白去乙酰化酶9 (Histone Deacetylase 9,HDAC9)的表达特征及其与Th2、Th17、调节性T细胞的关系.方法 选择2010年3月至2011年6月上海瑞金医院呼吸科47例慢性持续期哮喘患者,分为间歇期哮喘组、轻度哮喘组和中重度哮喘组,各组均行肺功能检查和哮喘控制问卷调查哮喘控制情况.并选取20名健康人作为健康对照组.通过分离外周血单个核细胞(PBMCs),Trizol法抽提RNA,采用荧光实时定量方法检测转录因子GATA3、IL-4、HDAC9mRNA表达水平.ELISA检测血浆中Th17细胞分泌的主要细胞因子IL-17以及调节性T细胞分泌的主要细胞因子——转化生长因子( TGF)-β表达水平.结果 哮喘组PBMCs中GATA3、IL-4mRNA总体相对表达水平分别为28.12±7.57、743.6±312.8高于健康对照组相对表达水平(分别为0.56±0.22、0.7±0.8),差异有统计学意义(U值分别为16.00和37.00,P ＜0.01),HDAC9 mRNA在间歇期、轻度、中重度哮喘患者中的表达水平分别为3.20±0.50、89.6±18.0和323.0±65.3,呈逐渐上升趋势,各组间差异有统计学意义(H=11.32,P＜0.05).同时,哮喘患者总体血浆细胞因子IL-17表达水平为83±55,高于健康对照组的34±22(U=153.50,P＜0.01),而TGF-β表达水平下降趋势,组间无统计学差异.HDAC9 mRNA表达水平与GATA3 mRNA表达水平呈正相关(r =0.482,P＜0.05),与IL-4 mRNA表达水平呈正相关(r=0.432,P＜0.05),与IL-17水平呈现正相关(r=0.538,P＜0.05),与TGF-β表达水平呈负相关(r=-0.417,P＜0.05).在中重度哮喘患者中,HDAC9mRNA水平与肺功能FEV1占预计值％呈负相关(r=-0.657,P＜0.05).结论 哮喘患者PBMCs中HDAC9mRNA表达水平随病情严重程度逐渐升高,其升高不仅与哮喘发病相关的Th2细胞特征性转录因子GATA3、细胞因子IL-4 mRNA表达水平以及Th17、Treg分泌的细胞因子水平密切相关,且与哮喘患者FEV1占预计值％密切相关.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215对急性肝衰竭大鼠肝细胞线粒体的保护作用*

目的探讨ACY1215对急性肝衰竭大鼠肝细胞线粒体损伤的保护作用及其相关机制。方法24只SD大鼠被随机分为对照组、模型组和ACY1215处理组。以脂多糖（LPS）联合D-氨基半乳糖（D-Gal）注射建立急性肝衰竭大鼠模型,药物干预组在建立急性肝衰竭组前2 h给予ACY1215（10 mg·kg-1）注射。造模48 h后处死动物,在光镜及电镜下观察肝组织学变化,采用梯度离心法分离肝细胞线粒体,采用荧光酶标法测定线粒体膜通透性转换孔（MPTP）,采用ELISA法测定线粒体细胞色素C（Cytc）含量,常规测定血清ALT、AST和总胆红素（TBil）水平。结果与模型组比,ACY1215处理组肝组织学破坏程度减轻,电镜显示肝细胞线粒体肿胀减轻;急性肝衰竭模型组大鼠血清ALT、AST和TBIL水平分别为（5114.1±252.6） U/L、（2909.8±31.7） U/L和（97.6±1.4）μmol/L,均显著高于正常组大鼠的（56.0±4.4） U/L、（130.4±12.6） U/L和（7.4±0.7）μmol （P均<0.05）,但处理组ALT、AST和TBIL水平均较模型组减低,分别为（799.4±11.2） U/L、（401.0±5.6） U/L和（28.0±1.2） μmol /L（P均<0.05）;急性肝衰竭模型组大鼠MPTP相对荧光值（RFU）为（96822.0±16733.1） RFU/mgprot,较正常组大鼠的（156300.0±24043.3）RFU/mgprot显著升高（P<0.05）,也显著高于处理组的（127150.0±12337.6） RFU/mgprot（P<0.05）;模型组大鼠线粒体内Cytc为（0.17±0.03） ng/mgprot,较正常组大鼠线粒体内的（0.39±0.10） ng/mgprot显著减少（P<0.05）,也低于处理组的（0.32±0.06） ng/mgprot （P<0.05）。结论ACY1215对急性肝衰竭大鼠肝脏线粒体有一定的保护作用,其作用机制可能是通过抑制肝细胞线粒体MPTP的开放,从而减少了Cytc进入到细胞质内有关。