大肠癌多药耐药机制及其逆转剂

大肠癌耐药机制主要与P-糖蛋白、多药耐药性相关蛋白、肺耐药相关蛋白、拓扑异构酶Ⅱ、蛋白激酶C、谷胱甘肽氧化还原系统等因素相关,目前针对大肠癌多药耐药逆转的研究主要有化学药物逆转、中药逆转、基因逆转,并且都取得了一定进展,这将有助于提高大肠癌患者的化疗疗效.     

人结肠癌奥沙利铂耐药细胞HCT116/L-OHP的建立及其耐药机制初探

目的:建立人结肠癌奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)耐药细胞HCT116/L-OHP,并初步探讨其可能的耐药机制。方法:通过逐步增加作用于亲代细胞HCT116的L-OHP浓度与间断大剂量L-OHP作用,建立耐药细胞HCT116/L-OHP;MTT法检测L-OHP、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、顺铂(cisplatin)和7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydrol-camptothecin,HCPT)对HCT116和HCT116/L-OHP细胞的细胞毒性;蛋白质印迹法检测相关耐药蛋白的表达;基因芯片检测信号通路的改变。结果:成功构建了稳定耐药的耐药细胞HCT116/L-OHP,耐药倍数为17倍,与5-FU、DDP和HCPT有不同程度的交叉耐药性。与HCT116细胞比较,HCT116/L-OHP细胞中P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、肺耐药蛋白(lung resistance protein,LRP)和谷胱甘肽S转移酶(glutathione S-transferase,GST)的表达上调(P<0.01),9条信号通路上调(P<0.05),其中细胞周期信号通路上调最明显,p53信号通路次之。结论:HCT116/L-OHP细胞具有稳定的耐药性,其耐药机制可能与细胞耐药蛋白表达、细胞周期和p53信号通路表达上调有关。     

切除修复交叉互补基因1与铂类药物耐药

铂类药物耐药是多种复杂机制共同作用的结果.其中,肿瘤细胞切除修复交叉互补基因1(ERCC1)表达及其多态性是肿瘤细胞产生铂类药物耐药的重要机制之一.抑制ERCC1的表达可逆转铂类药物耐药性.     

卡培他滨联合奥沙利铂一线治疗老年晚期大肠癌58例

[目的]评价卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX方案)一线治疗老年晚期大肠癌的疗效和毒副反应。[方法]58例老年(≥65岁)晚期大肠癌患者,奥沙利铂130mg/m2,第1d静脉滴注;卡培他滨2000mg/(m2·d),每天2次口服,第1～14d,21d为1个周期。[结果]58例患者中CR3例,PR25例,SD14例,PD16例,有效率为48.28%。中位生存期为15.8个月,中位疾病进展时间为8.1个月。毒副反应主要为手足综合征、神经毒性、骨髓抑制、恶心、呕吐多为Ⅰ～Ⅱ度。[结论]卡培他滨联合奥沙利铂的方案疗效确切,毒副反应小,老年患者能耐受,能提高生活质量。     

ERCC1与顺铂耐药的研究进展

顺铂广泛应用于恶性肿瘤的化疗,但耐药性的产生严重影响其疗效。顺铂耐药的机制尚不十分清楚,目前普遍认为核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)是顺铂耐药的重要机制之一。NER途径是一个复杂的过程,其中DNA损伤的识别/切除为其限速步骤。ERCC1是一种高度保守的DNA核酸内切酶,是NER途径的限速酶。ERCC1基因的表达产物与DNA修复酶缺乏互补基因F(XPF)形成紧密的异二聚体(ERCC1-XPF),该二聚体具有识别损伤和5′端切除的双重作用,在NER中起到限速或调节的重要作用。对卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌及非小细胞肺癌等的研究表明ERCC1的表达与顺铂耐受性相关。抑制ERCC1的表达可克服顺铂耐药性,提高治疗效果。     

铂类化疗药耐药机制的分子基础及新观点

过去对铂类药物耐药机制分子基础的研究主要集中在细胞凋亡抑制、信号转导及相关癌基因的过表达等方面。近几年已有了一些新的阐释,如胞膜蛋白、细胞间缝隙连接及肿瘤微环境的改变等。这不仅为认识铂类化疗药耐药机制开拓了视野,也为肿瘤的临床治疗提供了新的途径。     

铂类化疗药耐药机制的分子基础及新观点

过去对铂类药物耐药机制分子基础的研究主要集中在细胞凋亡抑制、信号转导及相关癌基因的过表达等方面。近几年已有了一些新的阐释,如胞膜蛋白、细胞间缝隙连接及肿瘤微环境的改变等。这不仅为认识铂类化疔药耐药机制开拓了视野,也为肿瘤的临床治疗提供了新的途径。     

口服氟尿嘧啶类药物治疗大肠癌进展

氟尿嘧啶类药物在大肠癌治疗中占有十分重要的地位。口服氟尿嘧啶类药物与传统治疗方案中常用的5-氟尿嘧啶（5-FU）相比具有疗效高、毒性低、使用方便等优点，为治疗大肠癌提供了新的选择。现综述口服氟尿嘧啶类药物在治疗大肠癌中的研究进展。     

改良FOLFIRI方案用于奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物治疗失败的晚期结直肠癌临床研究

目的评价改良的FOLFIRI（mFOLFIRI）方案用于奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物治疗失败的晚期结直肠癌的疗效和安全性。方法对奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物治疗失败的83例晚期结直肠癌患者,采用mFOLFIRI方案治疗。伊立替康180mg／m^2,静脉滴注90min,第1天;甲酰四氢叶酸（LV）200mg／m^2,静脉滴注2h,第1天;5一氟尿嘧啶（5-Fu）400mg／m^2,静脉推注,第1天;5-Fu2．4g／m^2,静脉滴注46h（泵）;每14天重复。观察疗效和不良反应。结果80例可评价疗效患者中,部分缓解（PR）10例（12．5％）,稳定（SD）51例（63．7％）,疾病进展（PD）19例（23．8％）。中位至疾病进展时间96d。83例患者可评价安全性。最常见的Ⅲ、Ⅳ度毒性是中性粒细胞减少（24．1％）、恶心、呕吐（8．4％）和延迟性腹泻（2．4％）。结论mFOLFIRI方案应用于奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物治疗失败的晚期结直肠癌安全有效。     

口服氟尿嘧啶类药物治疗大肠癌进展

氟尿嘧啶类药物在大肠癌治疗中占有十分重要的地位。口服氟尿嘧啶类药物与传统治疗方案中常用的5-氟尿嘧啶(5-FU)相比具有疗效高、毒性低、使用方便等优点,为治疗大肠癌提供了新的选择。现综述口服氟尿嘧啶类药物在治疗大肠癌中的研究进展。     

转移性结直肠癌抗EGFR单抗获得性耐药的研究进展

抗表皮生长因子受体单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗联合化疗是转移性结直肠癌治疗的常用药物,明显延长了患者生存期.然而,几乎所有接受抗表皮生长因子受体单抗治疗的患者都会出现耐药,而获得性耐药后目前没有标准治疗方案,因此探明获得性耐药的机制,并提出合理对策,有利于提高其疗效.     

mTOR信号通路调控结直肠癌LoVo/ADR细胞多药耐药性的可能机制

目的:通过雷帕霉素(rapamycin,RAPA)抑制哺乳动物雷帕霉素靶分子(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路,观察结直肠癌多药耐药LoVo/ADR细胞对多柔比星的敏感性、自噬、凋亡及多药耐药基因1(multidrug resistance gene 1,MDR1)表达的变化,探讨mTOR通路调控结直肠癌多药耐药的可能机制.方法:多柔比星联合RAPA作用后,MTT法检测多柔比星对LoVo/ADR细胞的半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)值;多柔比星和RAPA单独或联合作用后,在透射电子显微镜和荧光显微镜下观察LoVo/ADR细胞自噬体的形成,FCM分析细胞的自噬率和细胞凋亡率;RAPA作用后,RT-PCR和免疫细胞化学法分别检测LoVo/ADR细胞中MDR1 mRNA和P-糖蛋白的表达.结果:25和50 μmol/L RAPA作用下,多柔比星对LoVo/ADR细胞的IC50值均低于不加RAPA的对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).对照组LoVo/ADR细胞中很少或几乎看不到自噬体或点状绿色荧光分布,细胞自噬率为(2.9±0.4)％;多柔比星组和RAPA组LoVo/ADR细胞中可见自噬体形成,散在点状绿色荧光分布于细胞质及细胞核周围,细胞自噬率分别为(35.5±5.4)％和(46.7±6.7)％,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05);多柔比星联合RAPA组LoVo/ADR细胞中可见大量自噬体形成,细胞的自噬率为(73.1±7.4)％,显著高于多柔比星或RAPA单独作用组(P＜0.05).RAPA组和多柔比星组的细胞凋亡率分别为(2.06±0.43)％和(48.39±6.47)％,多柔比星组的细胞凋亡率高于对照组(2.23±0.50)％(P＜0.05);多柔比星联合RAPA组的细胞凋亡率为(79.43±8.28)％,高于多柔比星组(P＜0.05).RAPA作用后,LoVo/ADR细胞中MDR1 mRNA和P-糖蛋白表达下调.结论:抑制mTOR通路具有逆转结直肠癌细胞多药耐药性的作用,其机制可能与RAPA促使耐药细胞自噬、凋亡及下调MDR1 mRNA的表达有关.     

晚期结直肠癌的化疗进展

手术切除是结直肠癌的根治手段,但术后复发率和转移率高。近年来,随着新药、新方法不断研发和改进,给晚期结直肠癌患者带来新的希望。现综述晚期结直肠癌的化疗进展。     

雷替曲塞治疗结直肠癌的临床应用

雷替曲塞是一种新型的特异性胸苷酸合成酶（TS）抑制剂,在临床研究中表现出显著的抗肿瘤活性。国内外研究显示,雷替曲塞治疗结直肠癌疗效确切,耐受性较好,并且使用方便,可广泛应用于结直肠癌的临床治疗。     

奥沙利铂联合热疗抑制人大肠癌细胞LOVO体外增殖作用的研究

目的探讨奥沙利铂联合热疗体外抑制人大肠癌细胞增殖的效果,以确定联合方案是否具有协同效应。方法使用MTT法测定单独或联合应用奥沙利铂与热疗对人大肠癌LOVO细胞体外增殖的抑制作用,使用流式细胞仪检测不同方案对LOVO细胞凋亡率的影响。根据Veleriote法判断热化疗联合的作用效果;透射电镜观察细胞形态。结果与奥沙利铂化疗或单纯热疗相比,奥沙利铂与43℃热疗联合后对LOVO细胞增殖有显著的抑制作用(P＜0．01),24 h时流式细胞仪检测LOVO细胞的凋亡情况发现,热疗组、化疗组和热化疗组细胞凋亡率均较对照组显著升高(P＜0．01)。结论奥沙利铂与热疗联合对LOVO细胞的增殖抑制具有明显的协同作用,这可能与细胞凋亡的增多有关。     

奥沙利铂联合热疗抑制人大肠癌细胞LOVO体外增殖作用的研究

目的探讨奥沙利铂联合热疗体外抑制人大肠癌细胞增殖的效果，以确定联合方案是否具有协同效应。方法使用MTT法测定单独或联合应用奥沙利铂与热疗对人大肠癌LOVO细胞体外增殖的抑制作用，使用流式细胞仪检测不同方案对LOVO细胞凋亡率的影响。根据Veleriote法判断热化疗联合的作用效果；透射电镜观察细胞形态。结果与奥沙利铂化疗或单纯热疗相比，奥沙利铂与43℃热疗联合后对LOVO细胞增殖有显著的抑制作用（P〈0．01），24h时流式细胞仪检测LOVO细胞的凋亡情况发现，热疗组、化疗组和热化疗组细胞凋亡率均较对照组显著升高（P〈0．01）。结论奥沙利铂与热疗联合对LOVO细胞的增殖抑制具有明显的协同作用，这可能与细胞凋亡的增多有关。     

SELDI-TOF-MS在结直肠癌血清蛋白质组学中的应用

蛋白质组学为结直肠癌的许多研究领域开拓了新的视野,表面增强激光解析电离飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)技术推动了其在结直肠癌血清蛋白质组学研究中的应用.在针对结直肠癌早期诊断、判断分期、监测治疗效果等方面进行了积极的探索.随着这一技术的成熟,它对结直肠癌的诊断、治疗具有广阔的应用前景.     

C3435T多态性与肿瘤发病风险及疗效的关系

多药耐药基因1(MDR1)C3435T多态性影响肿瘤发病风险及疗效.由于T等位基因能够使致癌物质更易在组织中积聚,因此TT基因型患者更易发生乳腺癌、胃癌、结直肠癌.并且C3435TTT基因型与KRAS基因野生型同时存在的患者化疗效果最好.但由于种族不同、地区差异、样本量不同等客观因素存在,C3435T多态性与乳腺癌、胃...