两个Alstrom综合征家系 ALMS1基因变异分析及产前诊断

本研究报道了2个Alstrom综合征家系的遗传学病因, 并据此对再次妊娠的胎儿进行产前诊断。这2个家系先证者均存在不同程度视力异常, 现先证者母亲均再次妊娠, 就诊于郑州大学第一附属医院进行产前诊断。全外显子组测序及Sanger测序验证结果显示, 家系1的先证者为ALMS1基因c.6103C>T(p.Gln2035*)和c.6430C>T(p.Arg2144*)复合杂合变异, 父母分别为携带者;家系2的先证者为ALMS1基因c.9148₉149delCT(p.Cys3051Serfs*9)和c.12028delC(p.Leu4010Typfs*19)复合杂合变异, 父母分别为携带者;其中c.6103C>T(p.Gln2035*)、c.9148₉149delCT(p.Cys3051Serfs*9)和c.12028delC(p.Leu4010Typfs*19)均为新发现的变异位点。家系1胎儿携带c.6430C>T(p.Arg2144*)杂合变异, 遗传咨询后选择继续妊娠;家系2胎儿与先证者相同, 携带c.9148_...     

Usher综合征伴合并型甲基丙二酸血症1例

本文报告了1例同时患有Usher综合征及合并型甲基丙二酸血症的患儿。患儿为2月龄男性, 为小于胎龄儿, 新生儿期曾因"喂养困难"住院治疗, 生后肌张力低、小头畸形伴听力损失。基因检测显示该患儿MMACHC基因c.482G>A和c.567dup位点存在复合杂合变异, 均为致病变异, 分别来自患儿父母;同时患儿存在USH2A基因c.2802T>G和c.14017T>C位点复合杂合变异, 前者为疑似致病性, 后者临床意义未明, 变异来自患儿父母, 临床诊断Usher综合征及甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症。随访至2岁余, 患儿智能发育中度落后, 体格发育与同龄儿相当。     

新生儿转醛醇酶缺乏症1例

本文报道一例 TALDO1基因复合杂合变异导致的转醛醇酶缺乏症患儿。孕母有不良孕产史,产前检查发现胎儿超声异常,产前全外显子组测序检出 TALDO1基因存在c.462-2A>G和c.574C>T（p.R192C）可能致病性杂合变异。患儿出生胎龄38周 +1,生后存在特殊体征（皮肤松弛...     

NLRC4基因变异致自身炎症反应伴婴幼儿小肠结肠炎新生儿期发病1例

本文报道1例NLRC4基因变异导致的新生儿期发病的自身炎症反应伴婴幼儿小肠结肠炎(autoinflammation with infantile enterocolitis, AIFEC)患儿。患儿男, 新生儿期发病, 表现为反复发热、皮疹、肝脾大和小肠结肠炎, 实验室检查显示铁蛋白、C-反应蛋白等升高, 并发巨噬细胞活化综合征。抗感染治疗效果差。全外显子组测序提示NLRC4基因c.1021G>C(p.Val341Leu)新发杂合变异, 诊断AIFEC。AIFEC罕见, 在新生儿期即可发病, 可通过全外显子组测序明确诊断, 该病目前尚无有效治疗方法。     

两个肢带型肌营养不良2D型家系SGCA基因遗传分析和产前诊断

目的对中国汉族肢带型肌营养不良2D(limb-girdle muscular dystrophy type 2D,LGMD2D)型的2个家系进行SGCA基因分析,明确病因并在此基础上为该家系中的胎儿进行产前诊断,提供遗传咨询与指导。方法回顾性收集2017年6月至2018年1月在郑州大学第一附属医院就诊的2个LGMD2D型家系,提取先证者和其父母的外周血,通过探针杂交技术对先证者LGMD相关21个基因编码区及其侧翼序列进行高通量测序,进一步采用Sanger测序和/或荧光定量聚合酶链反应对先证者父母目标基因区域进行检测,同时验证变异来源;明确先证者病因后,进一步对家系中胎儿进行产前诊断。结果家系1:先证者存在SGCA基因c.218C>G(p.P73R)和c.101G>A(p.R34H)复合杂合变异;产前诊断结果显示,胎儿与先证者一样同时遗传了父母双方的致病变异,胎儿父母选择终止妊娠。家系2:先证者携带SGCA基因c.218C>T(p.P73L)和该基因第7和第8外显子杂合缺失复合杂合变异,但胎儿不携带上述两变异,家属选择继续妊娠。胎儿足月分娩,随访至2岁,肌酶谱、体格、运动和智力发育均未见异常。结论SGCA基因复合杂合突变是2个LGMD2D型家系的致病原因,其中c.218C>G(p.P73R)、c.218C>T(p.P73L)为尚未报道的新突变。基于高通量测序可快速、准确地对该病进行基因诊断和产前诊断。     

小头畸形-癫痫-发育迟缓综合征1家系遗传学分析并文献复习

目的探讨小头畸形-癫痫-发育迟缓(microcephaly-seizures-development delay, MCSZ)综合征的临床表现和遗传学病因。方法对2018年6月在本院就诊的1个MCSZ家系中患儿及其父母行全基因外显子组测序和生物信息学分析, 将所得的致病性变异用Sanger测序法验证。明确患儿的分子诊断后, 对该家系2020年再妊娠胎儿行产前基因诊断。并通过文献复习, 总结和分析国内外已报道的MCSZ综合征病例的临床特征及遗传学特点。结果 (1)本病例:患儿女性, 8月龄, 因"头围小, 反复抽搐"收入院, 临床表现为小头畸形、多发性癫痫、精神发育迟缓。听觉诱发电位示左侧耳神经通路中度损害, 全外显子组测序发现患儿存在PNKP基因复合杂合变异。其中致病性c.199-10₂03delinsTCTGAGGGGT变异遗传自父亲, 可能致病性c.1505C>T(p.P502>L)变异遗传自母亲, 两变异均为文献未报道的变异。结合临床表现考虑遗传学病因为PNKP基因复合杂合变异。该家系再孕胎儿未遗传来自父母的PNKP基因变异, 夫妇选择继续妊娠。...     

产前诊断胎儿间脑-中脑连接处发育不良1例

本文报道1例产前诊断的胎儿间脑-中脑连接处发育不良病例。孕妇孕24周产前超声提示胎儿大小相当于孕22周、双顶径偏小、丘脑前缘回声增强。胎儿MRI平扫提示左侧脉络丛区短T2信号影, 可疑出血和中脑-丘脑发育不良。全外显子组测序检出胎儿原钙黏蛋白12基因存在c.1558C>T纯合变异, Sanger测序验证发现其父母均为c.1558C>T杂合变异, 该变异为致病性变异。结合临床表现, 胎儿诊断为间脑-中脑连接处发育不良, 遗传咨询后孕妇选择终止妊娠。     

COQ4基因变异致新生儿期起病的原发性辅酶Q10 缺乏症1例

本文报道1例COQ4基因变异导致的新生儿期起病的原发性辅酶Q10缺乏症病例。患儿生后当天出现不明原因的喂养困难、间断发绀、呼吸和循环衰竭。其同胞姐姐有类似病史, 生后9 d死亡, 全外显子组测序未检出致病性变异。本例患儿全外显子组测序检出COQ4基因c.370G>A致病性纯合变异。追查姐姐全外显子组测序结果, 获知COQ4基因c.370G>A纯合变异(当时定义为临床意义未明), Sanger测序验证发现其父母均为c.370G>A杂合变异。结合临床表现, 诊断原发性辅酶Q10缺乏症。给予呼吸循环支持并口服补充辅酶Q10后症状缓解, 近1岁时随访显示患儿存在癫痫和精神运动发育落后。     

Noonan综合征家系的产前诊断分析

目的分析Noonan综合征(NS)家系的胎儿超声表现及相关的遗传学病因, 探讨全外显子测序(WES)在NS产前诊断中的应用价值。方法对2020年12月至2022年5月郑州大学第一附属医院收治的3个NS家系中超声检查分别以颈后皮肤皱褶增厚和水囊瘤、胸腔积液、肾盂分离和羊水过多为主要表现的胎儿行全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq), 并应用WES对胎儿及其父母行基因筛查, 疑似致病基因突变位点经PCR及Sanger测序验证。结果 CNV-seq检测提示3个家系的4例胎儿染色体均未见异常, WES分析提示3个家系胎儿分别存在PTPN11基因c.922A>G(p.Asn308Asp)杂合变异、PTPN11基因c.188A>G(p.Tyr63Cys)杂合变异及RAF1基因c.770C>T(p.Ser257Leu)杂合变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会指南, 变异评级均为致病性变异, 结合胎儿的异常超声表现, 均明确诊断为NS。结论颈后皮肤皱褶增厚、水囊瘤、肾盂分离、胸腔积液及羊水过多等产前超声异常表现在排除染色体疾病后, 应考虑NS的可能性。NS的临床表现异质性及遗传异...     

微绒毛包涵体病1例并文献复习

目的探讨微绒毛包涵体病(microvillus inclusion disease, MVID)的临床表现及基因变异类型。方法回顾性分析2019年8月重庆医科大学附属儿童医院确诊的1例MVID患儿的临床特点及基因测序结果。以"微绒毛包涵体病""先天性微绒毛萎缩""microvillus inclusion disease""MVID""MYO5B""STX3""STXBP2"为检索词分别检索中国知网、万方数据库、维普数据库及PubMed数据库自建库至2021年10月的文献, 分析和总结国内外已报道的MVID的临床特征及诊断思路。结果 (1)病例资料:患儿男性, 2 d, 因"发现皮肤黄染2 d"入院。该患儿表现为顽固性腹泻、间断腹胀、难以纠正的脱水、体重下降, 检查提示顽固代谢性酸中毒、电解质紊乱、胆汁淤积。全外显子组测序发现患儿MYO5B基因杂合变异c.1021C>T(p.Q341*)和c.1125G>A(p.W375*), 分别遗传自患儿的父亲和母亲。患儿确诊为MVID。家属放弃治疗, 患儿死亡。(2)文献复习:共获得20篇文献、共31例患儿的临床资料。结合本例(共32...     

婴儿细胞色素P450氧化还原酶缺陷症1例

本文报道1例细胞色素P450氧化还原酶缺陷症(cytochrome P450 oxidoreductase deficiency, PORD)患儿的诊治过程。患儿, 男, 38日龄, 生后10 d出现鼻塞、吃奶费力、体重增长不满意, 收入山东大学附属儿童医院, 体格检查示:额缝早闭、手足畸形, 外生殖器未见异常;实验室检查:血清促肾上腺皮质激素水平轻度升高、皮质醇水平降低。全外显子组测序结果示, 患儿POR基因存在c.1370G>A(p.R457H)纯合变异, 确诊为PORD。本例提示骨骼畸形合并外生殖器畸形和/或肾上腺皮质激素异常是PORD重要的诊断线索。     

Alstrom综合征1例报告及文献复习

目的 报道1例Alstrom综合征患者的诊断及治疗过程,以提高临床对此病的认识。方法 对本院2023年3月收治的1例Alstrom综合征患者的临床表现、实验室检查、诊断及治疗过程进行分析,并结合国内外文献加以讨论。结果 患者以眼球震颤为首发症状,后逐渐出现视力及听力下降、黑棘皮症、糖尿病、高甘油三酯血症、肝功能异常、尿蛋白、脂肪肝、亚临床甲状腺功能减退症、白念珠菌感染性阴道炎等;基因结果显示：ALMS1基因中存在2处变异,2处变异均位于外显子8,ALMS1基因c.6316C>T(p.Gln2106Ter)杂合变异,为无义变异,导致蛋白编码在第2 106位谷氨酰胺处终止;ALMS1基因c.4642＿4658del(p.Arg1548Trpfs*4)杂合变异,为移码变异,导致蛋白编码在第1 548位精氨酸由色氨酸取代,并在随后第3位过早产生终止密码子,最终诊断为Alstrom综合征。此病目前无法治愈,多数治疗为对症治疗。结论 Alstrom综合征临床罕见,表现复杂多样,易导致误诊、漏诊。对合并视力、听力下降的糖尿病患者,应警惕Alstrom综合征,应尽早进行基因检测明确诊断,早期干预...     

产前诊断 ABCA12基因变异所致丑角样鱼鳞病1例

本文报告了1例产前超声提示胎儿多发结构异常、经家系全外显子组测序诊断为丑角样鱼鳞病的病例。因孕24周+4超声提示胎儿唇角略外翻, 鼻梁低平, 下颌略后缩, 左耳耳廓小, 双足足趾姿势异常进行产前诊断。全基因组拷贝数变异检测提示胎儿及父母样本未检测到染色体非整倍体或100 kb以上已知的、明确致病的基因组拷贝数变异。家系全外显子组测序结果提示胎儿ABCA12基因c.2593-1G>A和c.7444C>T致病性变异, 分别遗传自临床表型正常的父母, 最终确诊为丑角样鱼鳞病。经充分遗传咨询后, 孕28周+4引产后死胎可见全身多发畸形。c.2593-1G>A变异位点未见报道, 该位点的发现拓宽了ABCA12基因突变谱。     

KLHL40基因复合杂合变异导致先天性线状体肌病一例

本文报道了1例KLHL40基因复合杂合突变导致线状体肌病的病例。患儿女,生后即起病,以"气促、肌力、肌张力低"为主要表现,常规治疗后症状加重,体格检查示四肢肌力低、肌张力低,原始反射均未引出;血清肌酸激酶升高。患儿未行肌肉活检。采用全外显子组二代测序证实患儿存在KLHL40基因复合杂合突变,包括c.932G>T(p.R311L)和c.1487T>A(p.M496K),并且分别来源于父母,其中c.932G>T(p.R311L)为已发现的突变位点,c.1487T>A(p.M496K)为新发现的突变位点。线状体肌病是一种罕见的先天性肌肉疾病,肌纤维中发现线状体是特征性肌肉病理改变。病理及基因诊断是诊断线状体肌病的金标准。     

1例 OTUD5基因无义变异导致X连锁多发性先天畸形- 神经发育综合征胎儿的遗传学分析

本文报道了1例胎儿超声心动图诊断为复杂心脏畸形, 引产后全外显子组测序-Sanger测序诊断为X连锁多发性先天畸形-神经发育综合征。孕妇孕17周+4胎儿超声心动图检查提示胎儿肺动脉闭锁伴室间隔缺损。经多学科会诊咨询后, 夫妇决定终止妊娠, 并接受遗传学检测。取引产胎儿脐带及父母外周血行全外显子组测序及Sanger测序验证, 证实胎儿存在OTUD5基因半合子无义变异(NM₀17602.3:c.1651C>T, p.Gln551*), 遗传自母亲, 为可能致病变异, 诊断为X连锁多发性先天畸形-神经发育综合征。     

细丝蛋白A基因相关脑室周围结节状灰质异位新生儿1例

报告1例新生儿期细丝蛋白A(filamin A, FLNA)基因相关脑室周围结节状灰质异位(periventricular nodular heterotopia, PNH)患儿。患儿母亲表现为难治性癫痫发作, 有2次不良孕产史, 患儿系29周+6女婴。生后颅脑超声显示双侧侧脑室壁多发低回声团, 脑室壁呈"锯齿状"。颅脑MRI示灰质移位, 灰白质边缘欠清, 双侧侧脑室壁呈波浪状, 可见多发结节样信号影。全外显子组测序提示患儿存在FLNA基因chrX:153579307(NM₀0111 0556;p.Glu2376fsTer9)可能致病性杂合变异(遗传自母亲), 诊断FLNA基因相关PNH。随访患儿至8月龄无抽搐发作, 生长发育无明显异常。     

EPG5基因变异致Vici综合征一家系分析

目的 探讨EPG5基因变异致Vici综合征临床特征和基因变异特点,为遗传咨询及诊断提供依据。方法 收集临床资料,提取父母、患儿外周血样本DNA,患儿行全外显子测序检测可疑基因变异,对可疑变异再进行Sanger测序验证,进行生物信息学预测和解析。结果 5个月患儿以“生长发育迟缓伴喂养困难4月余”入院,临床表现为皮肤、毛发颜色浅淡,小头畸形,哭声不连续,无注视,双眼球可见水平震颤,四肢肌张力正常,肌力3级。头颅MRI示胼胝体缺如。全外显子测序示18号染色体EPG5,C.1924(exon9)C>T,p.R642X,1938(p.Arg642stop.1938);C.5704(exon33)＿C.5705(exon33)insT,P.Y1 902 L.fs*2(p.Tyr1902Leu.fs*2)复合杂合突变,父亲EPG5,C.1924(exon9)C>T,p.R642X,1938(p.Arg642stop.1938);母亲C.5704(exon33)＿C.5705(exon33)insT,P.Y1 902 L.fs*2(p.Tyr1902Leu.fs*2。结论 患儿C.1924...     

合并食管闭锁的新生儿CHARGE综合征1例

本文报道1例合并先天性食管闭锁的新生儿CHARGE综合征。患儿母亲孕30周发现羊水过多、胎儿胃泡小, 胎儿MRI提示先天性食管闭锁。胎龄37周+5因胎盘早剥剖宫产娩出, 出生体重2 310 g, 重度窒息, 复苏后胃管不能置入。X射线食管造影发现食管闭锁伴气管食管瘘, 电子鼻咽镜和鼻咽部MRI明确双侧后鼻孔闭锁, 同时发现颅骨缺损、可疑脑膜膨出等异常。全外显子组测序提示CHD7基因缺失移码变异c.2155delA(p.Thr719GlnfsTer9), 确诊CHARGE综合征。放弃治疗后患儿死亡。     

两次妊娠胎儿颈项透明层增厚伴孕妇多囊肾家系的产前遗传学诊断

本文报道了1例多囊肾孕妇2次妊娠胎儿均颈项透明层(nuchal translucency, NT)增厚。第一次妊娠胎儿孕12周+5 NT值5.1 mm, 孕32周早产后新生儿因呼吸功能不全及重度窒息夭折。此次妊娠胎儿孕12周NT值5.7 mm, 经全外显子组测序及Sanger测序验证, 证实已夭折患儿及胎儿NEB基因均存在母源性c.4255₄256del及父源性c.18366+2T>C复合杂合变异, 均为致病变异, 诊断胎儿为先天性多发性关节挛缩症6型(arthrogryposis multiplex congenita 6, AMC6), 经遗传咨询, 孕妇选择终止妊娠。全外显子组测序联合多重连接探针扩增技术诊断孕妇为PKD1基因25～43号外显子大片段缺失导致的多囊肾1型患者。     

胎儿反复脑实质出血及囊性脑白质软化灶形成生后确诊为 COL4A1基因突变1例

本文报告了1例胎儿期反复出现多发脑实质出血合并囊性脑白质软化灶形成, 生后脐血基因检测为COL4A1基因新发突变的胎儿。该胎儿胎龄25周时超声发现脑实质内及小脑半球多处新鲜出血灶, 定期复查超声及神经系统MRI, 可见反复多发脑实质出血伴出血后多发脑白质囊性软化灶形成。羊水染色体荧光原位杂交及染色体微阵列分析未见异常。该胎儿于胎龄37周+3剖宫产出生, 生后1和5 min Apgar评分均为10分, 但生后出现反复呼吸暂停。生后6 d神经系统MRI提示新发脑实质出血伴脑白质软化灶形成。生后90 d随访时, 该患儿四肢肌张力仍偏低, 此后失访。全外显子组测序提示患儿COL4A1基因c.4738G>A(NM₀01845.4;p.G1580S)新发杂合突变, 其父母均未携带。由本例认为, 对颅内出血的胎儿进行产前诊断时, 特别是对胎儿期反复出现脑实质出血伴有出血后脑白质软化形成者, 应考虑COL4A1基因突变可能。明确此基因诊断有助于客观分析胎儿预后, 指导分娩方式。