阿帕替尼联合阿霉素对外周T细胞淋巴瘤的抑制作用及机制研究

目的探讨抗血管生成药物阿帕替尼与常用化疗药物阿霉素联合应用对外周T细胞淋巴瘤Hut78细胞株的抑制作用以及相关分子作用机制,为开发外周T细胞淋巴瘤治疗新方法提供实验依据。方法将Hut78细胞分为不同浓度药物处理组:阿帕替尼单药(10、20、40、60μmol·L^-1)、阿霉素单药(1、2、4μmol·L^-1)、阿帕替尼+阿霉素[(40+1)μmol·L^-1、(40+2)μmol·L^-1、(60+1)μmol·L^-1、(60+2)μmol·L^-1],分别作用72 h,采用CCK-8法检测药物对细胞的增殖抑制作用。采用流式细胞术检测不同浓度药物处理组{阿帕替尼单药(40μmol·L^-1)、阿霉素单药(1、2μmol·L^-1)、阿帕替尼+阿霉素[(40+1)μmol·L^-1、(40+2)μmol·L^-1]}作用24 h后对Hut78细胞凋亡的影响。采用流式细胞术检测不同浓度阿帕替尼(10、20、40μmol·L^-1)作用24 h后对Hut78细胞周期的影响。采用蛋白印迹法检测不同浓度药物处理组{阿帕替尼单药(40μmol·L^-1)、阿霉素单药(1、2μmol·L^-1)、阿帕替尼+阿霉素[(40+1)μmol·L^-1、(40+2)μmol·L^-1]}作用24 h后,Hut78细胞中PI3K/Akt信号转导通路相关蛋白PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt及凋亡相关蛋白Bcl-2、Casepase-3、Bax的表达变化。结果不同浓度(10、20、40、60μmol·L^-1)的阿帕替尼作用72 h后,细胞抑制率分别为(13.42±2.19)%、(19.52±4.16)%、(31.49±3.16)%、(52.88±3.37)%,72 h的IC₅₀值为(59.34±0.31)μmol·L^-1,各药物处理组与对照组两两比较,差异具有统计学意义(χ²=10.116,P=0.018);不同浓度(1、2、4μmol·L^-1)的阿霉素分别作用72 h后,细胞抑制率分别为(15.82±3.23)%、(31.70±4.79)%、(42.34±5.23)%,72 h的IC₅₀值为(5.52±0.18)μmol·L^-1,各药物处理组与对照组两两比较,差异具有统计学意义(χ²=10.532,P=0.015);阿帕替尼+阿霉素[(40+1)μmol·L^-1、(40+2)μmol·L^-1、(60+1)μmol·L^-1、(60+2)μmol·L^-1]作用72 h的细胞抑制率分别为(51.70±2.09)%、(56.62±4.83)%、(61.35±1.79)%、(65.13±3.88)%。两药的联合指数(CI)<1,说明二者具有药物协同作用。阿帕替尼单药(40μmol·L^-1)、阿霉素单药(1、2μmol·L^-1)作用24 h的细胞凋亡率分别为(15.65±0.75)%、(13.85±2.15)%、(23.60±1.30)%,阿帕替尼+阿霉素[(40+1)μmol·L^-1、(40+2)μmol·L^-1]作用24h的细胞凋亡率分别为(27.00±1.90)%、(33.20±2.30)%,各药物处理组与对照组[(6.10±0.90)%]比较,差异有统计学意义(χ²=16.251,P=0.006)。不同浓度(10、20、40μmol·L^-1)的阿帕替尼作用24 h后,G₀/G₁期细胞比例随浓度升高而升高[(49.27±0.45)%、(50.34±1.24)%、(59.16±1.23)%],S期细胞比例随浓度升高而降低[(42.81±2.22)%、(39.19±2.71)%、(34.08±1.01)%],各药物处理组与空白对照组[G₀/G₁期(39.26±0.65)%,S期(49.40±2.52)%]比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。阿帕替尼单药(40μmol·L^-1)、阿霉素单药(1、2μmol·L^-1)以及阿帕替尼+阿霉素[(40+1)μmol·L^-1、(40+2)μmol·L^-1]作用24 h后,PI3K/Akt信号通路相关蛋白PI3K、p-PI3K、p-Akt和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平呈下降趋势,促凋亡蛋白Casepase-3和Bax的表达水平呈上升趋势,Akt蛋白的表达水平无明显变化,各药物处理组p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、Bcl-2、Casepase-3及Bax蛋白表达水平与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论阿帕替尼可抑制外周T细胞淋巴瘤细胞的增殖并诱导其凋亡,同时具有细胞周期阻滞作用,其作用可能是通过抑制PI3K/Akt信号通路激活实现的。阿帕替尼联合阿霉素对外周T细胞淋巴瘤细胞具有协同抑制作用。     

恩沙替尼、安罗替尼、培美曲塞、唑来膦酸联用致重度贫血1例

1例42岁男性Ⅳ期右肺腺癌患者，病史9年，既往曾予多种化疗和靶向药物，因疾病进展，靶向治疗调整为盐酸恩沙替尼胶囊，联合安罗替尼、培美曲塞二钠和唑来膦酸抗肿瘤治疗。患者连续服用恩沙替尼胶囊82 d后，无明显诱因突发乏力，血红蛋白从用药前的132 g·L^-1降至59 g·L^-1，确诊为重度贫血，考虑与恩沙替尼、安罗替尼、培美曲塞以及唑来膦酸相关，不良反应关联性评价为“可能”。经停药、对症支持治疗后，入院第6天血红蛋白恢复至97 g·L^-1。恩沙替尼在我国上市时间较短，出现重度贫血的相关报道较少。该病例提示临床治疗中应重点关注使用经验较为有限的药物，及时发现其少见的不良反应。     

1例使用吉非替尼致肝损伤的病例分析

1例68岁左肺恶性肿瘤男性患者盲试吉非替尼片(250 mg,po,qd)29 d后,天门冬氨酸氨基转移酶310 U·L^-1,丙氨酸氨基转移酶493 U·L^-1,碱性磷酸酶100 U·L^-1,总胆红素18μmol·L^-1,谷氨酰转肽酶60 U·L^-1,国际标准化比值1.81,多项肝功能指标异常,符合中度肝损伤的临床表现。医生采纳临床药师的建议对患者进行护肝治疗后,患者肝功能指标好转。临床药师全面动态评估患者的状况,对患者肝损伤与吉非替尼进行关联性分析评价,判断患者肝损伤很可能由吉非替尼引起。临床药师针对1例盲试靶向药患者的用药开展了分析,对后续治疗方案提出建议,对盲试药物作了讨论,为临床安全合理用药提供参考,具有重要借鉴意义。     

1例碘美普尔肾损伤致依诺肝素严重肝损伤病例的药学实践

1例67岁的男性肺腺癌合并心力衰竭患者在使用碘美普尔后出现急性肾损伤(血清肌酐149μmol·L^-1，尿素氮13.23 mmol·L^-1，尿酸439μmol·L^-1)和严重肝损伤(丙氨酸氨基转移酶592 U·L^-1，天冬氨酸氨基转移酶782 U·L^-1,γ-谷氨酰转移酶121 U·L^-1)。通过用药分析，药师判断该患者使用碘美普尔对比剂后引发急性肾损伤，导致依诺肝素钠在体内蓄积，继发严重肝损伤。药师建议观察肾功能变化并停用依诺肝素钠、暂停甲磺酸阿美替尼，此后患者肝肾功能均恢复正常。该病例提示对于具有对比剂肾病高危因素的患者，使用对比剂后可能出现急性肾损伤，引起药物蓄积性不良反应。对这类患者药师应做好药学监护，发生不良反应后及时进行用药分析和充分的临床评估，协助医生调整治疗方案。     

呼吸科肺部真菌感染住院患者伏立康唑血药浓度监测分析

目的：本研究回顾性分析呼吸科肺部真菌感染患者伏立康唑稳态谷浓度,探讨伏立康唑血药浓度的影响因素,并对肺部真菌感染老年患者伏立康唑给药剂量进行初步研究。方法：选择2015年1月-12月呼吸科肺部真菌感染使用伏立康唑治疗并测定浓度的住院患者,从病历系统采集患者基本情况、伏立康唑及合并用药情况和肝、肾功能等临床数据,数据录入SPSS统计分析。结果：214名住院患者425例次伏立康唑稳态谷浓度中,<1 mg·L^-1、1~5 mg·L^-1、>5 mg·L^-1分别占16.0%、71.3%、12.7%。使用伏立康唑400 mg·d^-1和300 mg·d^-1,年龄≥70岁患者平均稳态谷浓度显著高于年龄<70岁患者[（4.05±2.24） mg·L^-1 vs. （3.24±2.10） mg·L^-1,P=0.02][（3.28±2.03） mg·L^-1 vs. （2.60±1.56） mg·L^-1,P=0.04]。同时用质子泵抑制剂患者伏立康唑稳态谷浓度高于未用患者[（3.41±2.15） mg·L^-1 vs. （2.92±1.81） mg·L^-1,P=0.03]。发生不良反应患者伏立康唑稳态谷浓度显著高于未发生者[（3.75±2.28） mg·L^-1 vs. （2.72±1.83） mg·L^-1, P=0.00],年龄≥70岁患者发生不良反应患者谷浓度更高,为（4.44±2.25） mg·L^-1。结论：伏立康唑浓度个体差异性大,年龄和联用质子泵抑制剂影响其血药浓度,需要开展伏立康唑浓度监测;建议年龄≥70岁患者伏立康唑给药剂量为300 mg·d^-1。     

细胞色素P450 3A4酶介导的水飞蓟素对吉非替尼代谢的影响

目的 考察人混合肝微粒体中吉非替尼的酶促反应动力学,探究水飞蓟素对吉非替尼代谢的影响。方法 建立吉非替尼人肝微粒体体外孵育体系,用LC-MS/MS法测定体系中吉非替尼的剩余浓度,计算酶促反应动力学参数,如米氏常数(K_m)、最大反应速率(V_max)以及固有清除率(CL_int)。将系列浓度的水飞蓟素与吉非替尼共同孵育,测定水飞蓟素对吉非替尼代谢的半数抑制浓度(IC₅₀)。结果 在体外人肝微粒体中,测得吉非替尼的K_m为57.12μmol·L^-1,V_max为21.09 nmol·min^-1·mg protein^-1,CL_int为0.37 mL·min^-1·mg^-1。水飞蓟素在0.5～50.0μg·mL^-1内对吉非替尼的代谢具有剂量依赖性的抑制作用,其IC₅₀值为20.74μg·mL^...     

普拉替尼致血小板减少1例分析

本文报道1例58岁转染重排融合阳性的晚期非小细胞肺癌女性患者，规律服用普拉替尼400 mg,qd抗肿瘤治疗后发生4级血小板减少症。治疗前患者血象正常，连续服用普拉替尼27 d后血小板计数(Plt)明显降低，最低降至14×10⁹·L^-1，对症处理后无明显改善。考虑为普拉替尼所致不良反应，立即停药，同时给予对症处理，此后患者情况逐渐好转，10 d后Plt回升至94×10⁹·L^-1。患者血象逐渐平稳后调整普拉替尼剂量重启抗肿瘤治疗。临床药师通过不良反应关联性评价判定很可能是普拉替尼引起的血小板减少症，并监护患者对症治疗，且在患者Plt恢复正常后提出重启普拉替尼的剂量调整建议。该病例提示临床使用普拉替尼时应警惕血小板减少不良反应，做好药学监护，发生不良反应后及时进行用药分析和对症处理。     

用HPLC-MS/MS法同时测定患者血浆中吉非替尼、厄洛替尼、尼洛替尼和伊马替尼的浓度

目的 建立同时测定吉非替尼、厄洛替尼、尼洛替尼和伊马替尼血药浓度的高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS/MS)方法。方法 用乙腈沉淀蛋白法处理血浆样品,用Diamonsil C18色谱柱(150 mm×4.6 mm, 3.5μm)进行色谱分离,流动相为0.1%甲酸水(A)—0.1%甲酸乙腈(B);梯度洗脱,流速为0.7 mL·min^-1,柱温40℃,进样量3μL。以安罗替尼为内标,用电喷雾电离源,采用正电离模式,以多反应监测的方式进行扫描。考察该方法的专属性、标准曲线、定量下限、精密度、准确度、回收率、基质效应和稳定性。测定20例慢性粒细胞白血病(CML)患者伊马替尼和厄洛替尼的谷浓度及3例非小细胞肺癌(NSCLC)患者吉非替尼和厄洛替尼的谷浓度。结果 4种药物的标准曲线分别为吉非替尼：y=2.536×10^-3x+9.372×10^-3(线性范围20～2 000 ng·mL^-1,R²=0.996 6),厄洛替尼：y=3.573×10^-3x+7.406×10<...     

炎症对伏立康唑代谢和外周血谷浓度的影响

目的:基于C反应蛋白(CRP)研究不同炎症程度对伏立康唑代谢及外周血谷浓度的影响。方法:回顾性分析2016年1月至12月血液科住院患者使用伏立康唑治疗并同时测定伏立康唑(VCZ)谷浓度、伏立康唑N-氧化(N-oxide VCZ)浓度和C反应蛋白(CRP)浓度,156名患者纳入分析。结果:在3组患者体质量标准化剂量无差异(P=0.477)情况下,重度炎症组(CRP≥100mg·L^-1,n=27)患者VCZ谷浓度(4.60±2.10mg·d^-1)明显高于中度炎症组(40-1,n=37)患者VCZ谷浓度(3.10±1.43mg·L^-1)和轻度炎症组(CRP≤40mg·L^-1,n=92)患者VCZ谷浓度(2.66±1.72mg·L^-1)(P=0.000)。重度炎症组N-oxide VCZ/VCZ(0.38±0.25)明显低于中度(0.64±0.41)和轻度(1.17±1.66)炎症组(P=0.009)。156名患者伏立康唑不良反应发生率为21.8%,而重度炎症组伏立康唑不良反应发生率为44.4%。结论:重度炎症抑制伏立康唑代谢,升高增加稳态谷浓度,增加不良反应发生率,炎症期间需要密切监测伏立康唑血药浓度。     

阿帕替尼上调miR-324-5p表达抑制结肠癌细胞的研究

目的 探讨阿帕替尼对结肠癌细胞生物学行为的影响和机制。方法 将结肠癌细胞HCT116分为对照(NC)组,低、中、高剂量组(0.5,1.0和2.0μmol·L^-1阿帕替尼),转染1组(2.0μmol·L^-1阿帕替尼+anti-miR-NC),转染2组(2.0μmol·L^-1阿帕替尼+anti-miR-324-5p)。细胞计数试剂盒-8法检测细胞增殖率;Transwell法检测细胞迁移和侵袭;荧光定量聚合酶链反应法检测miR-324-5p表达。结果 NC组,低、中、高剂量组、转染1组、转染2组HCT116细胞增殖率分别为(100.00±2.79)%,(94.29±1.74)%,(76.48±1.65)%,(51.48±1.75)%,(51.58±0.88)%和(93.64±3.90)%;迁移细胞数分别为(206.27±9.30),(163.23±3.84),(133.83±4.26),(104.32±5.72),(107.93±3.14)和(194.51±3.96)个;侵袭细胞数分别为(153.47±4.37),(121.4...     

1991年国内医药市场趋势预测

近几年来,医药生产、销售与价格波动较大,时常大起大落,一方面临床上治疗需要的小品种经常脱销断档,而另一方面一些大宗药品却供过于求,导致供需总量失衡,如何解决这一问题,关键是在于以市场为导向,以需定产,急需调整产业和产品结构,使医药供需趋于良性循环,达到供求基本平衡。     

中国制造到中国创造的远道重任

为加快国家制药行业创新体系的建设,国务院组织实施了“重大新药创制”科技重大专项,“十一五”期间专项建设取得了丰硕的成果：在平台建设方面,受到本次专项中平台建设资助的科研院所,其药物研发的硬件和软件都得到了能力上长足的提高,有些技术平台正在接近世界先进水平;在新药研发方面,国内新药的研发无论是数量还是速度都呈现了强劲的增长态势。但仔细分析专项建设期间研发的新药,可发现其中me-too的品种占据了绝大多数,不少只是“自主知识产权新药”,而非“自主创新新药”。中国制造到中国创造的突破,还需要全社会创新理念的培植,以及国家对“药物创新、技术进步”的持续支持,任重而道远。     

药物相互作用动力学分析方法及其CoDrug软件

在药物治疗学领域，复方新药的组方筛选和优化，临床联合用药方案的设计与评价，以及中药方剂配伍规律的定量研究，均需要药物相互作用的动力学分析。本结合其专用软件CoDrug，简介了多药物联合应用时优选最佳组份，剂量和比例的权重配方法；分析药物相互作用动态规律的参数法和映射法，以及多指标综合分析法，列出了系统研究药物相互作用动力学的完整方案。     

映射法分析药物联合治疗的相互作用(英文)

目的:在联合药物治疗中,建立一种分析药物相互作用的新方法。方法:基于联合用药的量效关系曲线和等效性检验的原理,建立一种新的数学模型:Q=(E_o-E_t》/L(-1相似文献   

齐二药、鱼腥草与欣弗:药品安全事件的法律思考

“齐二药”假药事件、鱼腥草注射液事件、欣弗药品不良事件,2006年3个重大的药品安全事件,暴露出我国药品行政监督管理存在的种种问题：重视认证式管理,忽视日常监督检查;假药、劣药概念尚需推敲;行政失职难以界定;药品审评中行政自由裁量权缺乏制约等。问题的解决,不但需要加强监管、完善立法,更要切断药品监管机构与制药企业之间的利益链条,使其真正履行“把关人”职责。     

新药研发中的me-too, me-better, me-new

文中根据作者对我国新药研发的认识和理解,提出了新药研发过程中me-too,me-better和me-new类新药的概念,并对新药研发过程中的这3类创新活动之间的关系、新药研发的创新程度与经济效益的关系,以及目前我国新药研发的途径选择做了简要的论述。     

我国药品淘汰工作的回顾与思考

目的了解我国既往开展的药品淘汰相关工作,提出开展药品淘汰工作的思路。方法在卫生部与国家食品药品监督管理局网站、北大法意数据库对药品淘汰相关的法律法规、实施方案与工作文件进行检索与分析。结果我国既往开展了药品淘汰工作,但并未形成制度化。结论我国有必要建立药品淘汰制度,明确药品淘汰的内涵。     

论医院内新药的购用与药物情报工作

本文阐述了新药在购入与使用过程中的药物情报工作的基本内容,并对新药的药物情报工作特别是对开展药物治疗作用的再评价、不良反应监测及药物相互作用的情报工作的重要性、必要性作了详尽、全面的论述。     

Experienced Drug Users Assess the Relative Harms and Benefits of Drugs: A Web-Based Survey

Abstract

A web-based survey was used to consult the opinions of experienced drug users on matters related to drug harms. We identified a rare sample of 93 drug users with personal experience with 11 different illicit drugs that are widely used in the UK. Asked to assess the relative harms of these drugs, they ranked alcohol and tobacco as the most harmful, and three “Class A” drugs (MDMA, LSD, and psilocybin) and one class B (cannabis) were ranked as the four least harmful drugs. When asked to assess the relative potential for benefit of the 11 drugs, MDMA, LSD, psilocybin, and cannabis were ranked in the top four; and when asked why these drugs are beneficial, rather than simply report hedonic properties, they referred to potential therapeutic applications (e.g., as tools to assist psychotherapy). These results provide a useful insight into the opinions of experienced drug users on a subject about which they have a rare and intimate knowledge.     

2017年美国FDA批准上市的抗感染新药介绍与述评

2017年美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市新药46个,其中有抗菌药物4个,抗病毒药物3个。本文根据FDA批准的新药说明书以及相关文献和专利情况,简要介绍德拉沙星(delafloxacin)、复方美罗培南(meropenem)、塞克硝唑(secnidazole)、奥泽米星(ozenoxacin)、复方三联抗丙型肝炎制剂(vosevi)、复方抗丙型肝炎制剂(mavyret)和莱特莫韦(letermovir)的药物的概况、合成技术路线、适应症、作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等相关情况。严格来说,塞克硝唑(secnidazole)是一仿制药物,在欧洲已经上市近30年,在中国上市也有10年以上。