靶向DNA损伤应答在肿瘤放射增敏治疗的研究进展

放射治疗是恶性肿瘤治疗的重要手段,但是,肿瘤放射抗拒是限制放疗疗效、肿瘤复发转移的主要因素。在DNA受损的情况下,细胞内DNA损伤应答随之被激活。研究发现DNA损伤应答不仅影响肿瘤发生,还与肿瘤放射治疗敏感性密切相关,这使其成为肿瘤临床治疗极具前景的靶点。一些针对DNA损伤应答的小分子抑制剂的临床一期实验也正在进行中。本文将对DNA损伤应答在肿瘤中的作用以及DNA损伤应答关键基因和重要路径作为生物标志物和治疗靶点在肿瘤放射增敏治疗中的潜在应用作一综述。     

DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的研究现状

细胞修复DNA损伤的能力与肿瘤的发生发展及治疗效果密切相关。肿瘤治疗中广泛使用的DNA损伤药物和放射治疗都会造成DNA双链断裂这种致命性的损伤,肿瘤细胞主要通过 DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）参与的一种非同源末端连接（NHEJ）方式来进行修复。DNA-PK全酶由催化亚单位DNA-PKcs和Ku70/Ku80异二聚体两部分组成,对它们活性的抑制能显著降低肿瘤细胞修复DNA双链断裂的能力,进而增强放化疗的敏感性。目前研究主要关注DNA-PKcs抑制剂,其中一些已进入临床研究阶段。本文对多种DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的相关研究进行概括。     

DNA依赖蛋白激酶的研究新进展

DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)是DNA损伤修复的关键酶。大量研究表明,各种恶性肿瘤中普遍存在DNA-PK表达的变化,提示该酶可作为一种肿瘤标志物,其表达水平不但与肿瘤的发生、发展有关,还与某些肿瘤的病理类型、分期及侵袭性有关,并与肿瘤放射敏感性和预后有重要关系。近年来,关于DNA-PK的研究日益深入,以DNA-PK为靶点的DNA抑制剂作为肿瘤放化疗增敏药有望成为肿瘤诊断和治疗的新靶点。     

游离DNA与临床肿瘤的研究进展

游离DNA是一种存在于血浆或血清、脑脊液及滑膜液等体液中的细胞外DNA。体液中游离DNA水平和(或)基因的改变与疾病的发生发展有密切的关系。作为一种新型的检测对象,游离DNA取材简便,更适合于临床疾病的研究应用。游离DNA在临床肿瘤中的研究应用广泛,研究发现游离DNA的改变与肿瘤的发生发展密切相关。     

DNA双链断裂与同源重组修复的研究进展

DNA双链断裂（DSB）是细胞受到电离辐射后最严重的DNA损伤,导致细胞凋亡、细胞周期阻滞以及DNA损伤修复。DNA损伤发生后,激活细胞内DNA损伤应答,启动DSB修复通路同源重组（HR）和非同源重组末端连接（NHEJ）。HR修复分为联会前期、联会期和联会后期,以姐妹染色单体为模板,进行无错误修复,是保护基因组完整性的主要机制。对IR导致的DSB HR和NHEJ具有互补关系,G2和S期HR是主要修复方式。HR是肿瘤发病风险、预后指标和治疗靶点,合成致死是HR用于肿瘤靶向治疗的重要机制。本文主要对DSB修复过程中所涉及HR修复通路中的分子机制、合成致死概念及其与NHEJ修复的关系作一综述,并探讨其成为转化医学研究和潜在临床应用的可能性。     

循环肿瘤DNA在消化系统肿瘤中的应用

循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)属于血浆游离DNA(circulating free DNA,cfDNA)的一种,是通过凋亡或坏死的肿瘤细胞释放到血液中,或由肿瘤直接分泌。ctDNA携带肿瘤特异性基因特征和表观遗传学特征,包括基因突变、染色体重排、拷贝数变异和甲基化改变。ctDNA属于液体活检技术,具有操作方便、重复性高、创伤性小等优势。ctDNA可应用于消化系统肿瘤早期癌症的筛查和诊断、指导治疗、监测治疗效果、分析术后残余病灶及预防疾病复发。本文对ctDNA的生物学特性、检测方法、在消化系统肿瘤中的应用进行了探讨。     

LIG4mRNA与XRCC4mRNA在宫颈癌中的表达及临床意义

目的探讨宫颈癌组织中DNA连接酶4(LIG4)及X射线修复交叉互补基因4(XRCC4)的mRNA表达水平及临床意义。方法应用实时荧光定量RT-PCR技术检测61例宫颈癌和20例正常宫颈组织中LIG4和XRCC4的mRNA表达水平,分析两种基因的表达与宫颈癌分期、分化程度及盆腔淋巴结转移之间的关系。结果 LIG4 mRNA和XRCC4mRNA在宫颈癌组织及正常宫颈组织中的表达分别为(2.88±1.97)、(5.02±1.87)和(2.16±0.99)、(3.72±1.36),差异有统计学意义,P值分别为0.00和0.00;宫颈癌患者盆腔淋巴结有转移组和无转移组中的表达分别为(0.61±0.17)、(0.41±0.28)和(0.80±0.31)、(0.58±0.26),差异有统计学意义,P值分别为0.00和0.01;宫颈癌低分化组和中高分化组中的表达分别为(1.81±0.99)和(2.03±1.25)、(1.50±0.76)和(1.45±0.57),差异无统计学意义(P>0.05)。LIG4 mRNA在Ⅱ期和Ⅲ期宫颈癌组织中的表达分别为(0.71±0.34)和(0.96±0.36),差异有统计学意义,P=0.01。LIG4 mRNA与XRCC4mRNA在宫颈癌组织中表达呈正相关(r=0.38,P=0.00)。结论 LIG4 mRNA和XRCC4 mRNA在宫颈癌组织中的异常表达与宫颈癌的发展及盆腔淋巴结转移密切相关。     

植物活性成分对表观遗传调节的研究概况

表观遗传学是以不改变基因DNA序列编码的方式来改变遗传基因表达的一种遗传方式,主要涉及DNA甲基化作用的改变、RNA沉默、染色质组蛋白的修饰作用、基因印记。长期以来人们一直认为基因突变参与肿瘤的形成,近年来越来越多的证据表明,肿瘤的形成会受到遗传学修饰和表观遗传修饰的影响,因此表观遗传修饰在肿瘤进展中同样具有非常重要的作用。DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可通过对表观遗传学进行调节达到治疗癌症的目的,然而这些药物因骨髓抑制作用及其他副作用在临床应用受到限制。植物活性成分的遗传毒性不明显,在抗癌、抗突变方面有独特的优势和广阔的应用前景。对有关具有表观遗传调节作用的植物活性成分的研究进行综述,并概述了植物活性成分与肿瘤表观遗传学修饰机制关系的近期研究情况。     

DNA修复基因XPD与肿瘤关系的研究进展

人着色性干皮病D组基因(XPD)是一种重要的DNA修复基因,其基因产物为哺乳动物基本转录因子Ⅱ的核心成分,参与了真核生物转录起始和DNA核苷酸切除修复作用。XPD基因多态性参与了DNA修复过程,与多种肿瘤的发病风险存在相关性,目前涉及的领域主要包括呼吸系统、消化系统、泌尿系统、造血及淋巴系统及皮肤及头颈部肿瘤等。研究XPD基因多态性与肿瘤的相关性,阐明其对肿瘤易感性的影响,将为进一步研究其作用机制提供新的思路。     

DNA依赖性蛋白激酶在妇科肿瘤中的研究进展

DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)是哺乳动物细胞DNA损伤修复的关键酶。研究表明,妇科肿瘤,如宫颈癌、卵巢癌中普遍存在DNA-PK表达的变化,提示该酶在妇科肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要的作用,并与肿瘤的临床分期、放射敏感性和预后有重要关系。近年来,关于DNA-PK的结构与功能、在肿瘤细胞株中的活性、在肿瘤组织中表达的研究日益深入,以DNA-PK为靶点的DNA修复抑制剂作为肿瘤放化疗增敏药已陆续研发并进入临床前试验,有望成为肿瘤诊断和治疗的新靶点。     

一种不寻常的肿瘤抑制基因被发现

科学家们发现并确定一种新的不寻常的肿瘤抑制基因,这对于治疗肺癌和头颈癌非常重要。研究结果提示恢复不活跃的基因作用可减缓肿瘤细胞的生长。此种基因被称作TCF21,它可依靠DNA甲基化的化学变化来使肿瘤细胞生长静止,该过程具有逆转性。研究人员认为该研究结果可为肺癌的早期诊断和治疗提供希望。同时,研究人员对导致肺癌进展时的肿瘤细胞分子学变化机制的认识得以进一步深入。     

DNA甲基化与肿瘤

DNA甲基化是一种重要的基因调控方式，DNA甲基化水平的改变在肿瘤的发生、发展中有重要的作用，DNA甲基化改变引起细胞中C→T突变、癌基因的低甲基化、抑癌基因的高甲基化、错配修复基因异常以及诱导染色体不稳定从而导致肿瘤的发生，利用肿瘤发生中DNA甲基化特征可对其进行有效的治疗。     

与胶质瘤相关的DNA甲基化研究进展

表遗传学修饰的DNA甲基化在基因组的稳定性和肿瘤发生中起重要作用。肿瘤可发生许多基因的异常甲基化,尤其是抑癌基因的高甲基化对肿瘤发生有很重要的作用。由于DNA甲基化的可逆转特性,因此可以作为恶性肿瘤的治疗靶点。     

DNA甲基化及其在宫颈癌中的研究进展

DNA甲基化是肿瘤抑制基因失活的第三种机制,DNA甲基化造成的基因异常对肿瘤的发生及发展有着重要的影响。DNA的甲基化的检测方法有酶切法、限制性酶切聚合酶链反应(PCR)、甲基化特异性PCR、亚硫酸盐测序、亚硫酸盐PCR-SSCP、MethyLight等。DNA甲基化在宫颈癌的早期发现、治疗以及预测肿瘤转移复发等方面均有重要的意义。     

循环肿瘤DNA液态活检检测微小残留病在实体肿瘤诊疗中的研究进展

基于液态活检的微小残留病（minimal residual disease, MRD）检测在各肿瘤疾病的应用中具有巨大的潜力,随着基因测序技术和生物信息学的发展,二代测序(next-generation sequencing, NGS)作为一种新兴的MRD检测技术,可以对循环肿瘤DNA(circulation tumor DNA, ctDNA)进行定量和定性分析,目前在多种实体瘤中的应用均具有高灵敏度和高特异度。多项研究已证实基于ctDNA的MRD检测结果与患者复发预测、预后判断、疗效评估及个体化分层治疗均有临床相关性,且相较于传统临床手段优势明显。但目前ctDNA MRD的检测技术应用于常规临床实践仍需要大量临床数据的支持,检测方法的统一标准仍未建立。     

前列腺癌DNA甲基化研究进展

前列腺癌(Prostate cancer,PCa)是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤,PSA检查目前依然是PCa筛查的“金标准”,但存在一些缺点。研究发现,PCa的发生和发展常伴随着DNA甲基化的改变,有学者认为DNA甲基化标志物可能是PCa新的肿瘤标志物。DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶(DNMTs)作用下,甲基基团(CH3-)共价结合到CpG结构的胞嘧啶第5位碳原子上的过程,常发生在基因启动子CpG岛区域,是最重要的表观遗传学标志[1]。目前PCa的DNA甲基化研究已获得了很多重大突破,现综述如下。     

NHEJ基因保守性缺陷与放射敏感性的关系研究

目的：研究DNA双链断裂非同源性末端连接系统（NHEJ）保守性与敏感性的关系,寻找NHEJ系统基因的关键突变与肿瘤放射敏感性的关系。方法：采用聚合酶链式反应和克隆技术测定CNE、SPC-A1和MCF-7肿瘤细胞株与DNA双链损伤修复有关的NHEJ系统各基因的功能区序列,梯度比较和分析它们的功能区变化,模拟和比较突变产物亲疏水性差异。结果：CNE细胞中,NHEJ系统的终极基因LigaseⅣ存在与放射敏感性相关的突变,其氨基酸替换：313aaHis→Arg、538aaGly→Arg、579aaLys→A唱和585aaAsn→Ser影响产物蛋白结构。结论：在放射敏感性与NHEJ系统基因保守性和功能关系方面,LigaseⅣ的突变影响较大,与肿瘤细胞DNA双链断裂损伤修复能力和肿瘤放疗疗效直接相关。     

肝癌DNA甲基化的研究进展

肝癌的发生同其他人类肿瘤一样,都是由表观遗传学异常和基因改变共同引起,DNA甲基化是表观遗传学上研究最为深入的一种机制。在肝癌的发生发展过程中,抑癌基因等肿瘤相关基因的高甲基化和整个基因组水平的低甲基化起着重要作用,肝癌的甲基化研究对肝癌的早期诊断和病情预后的监测及其防治具有重要意义。在此对肝癌DNA甲基化特征及其临床意义进行阐述。     

DNA甲基化在肺癌诊疗中的应用价值

DNA甲基化是基因遗传信息改变的最重要因素,是表观遗传学的主要内容之一。DNA甲基化被认为是肿瘤形成的重要分子机制,是近年来肿瘤分子病因学的研究热点。研究发现DNA甲基化与肺癌的发生、发展密切相关。深入研究甲基化在肺癌进程中的作用机制,将为肺癌的诊断、治疗及预后提供新依据、新策略。该文就目前DNA甲基化在肺癌中的研究及应用进展予以综述。     

DNA甲基化在乳腺癌早期诊断治疗中的价值

近年来,乳腺癌已经成为女性恶性肿瘤发病率的首位,早发现、早诊断、早治疗具有重要的意义.肿瘤相关基因启动子甲基化状态的改变在人类肿瘤发生的分子机制中占有重要地位,多项研究表明,DNA甲基化对乳腺癌发生和转移相关基因的调控起重要作用.目前,通过检测患者特定基因甲基化状态做到早期诊断乳腺癌以及运用甲基化抑制剂来治疗乳腺癌已成为国内外学者研究的热点.